本發(fā)明屬于生物農(nóng)藥領(lǐng)域，涉及東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物，還涉及東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

農(nóng)業(yè)類害螨在農(nóng)林業(yè)生產(chǎn)中發(fā)生危害十分嚴重，遍及世界上任何作物和地區(qū)，以其細長的口針刺破植物表皮細胞，吸食汁液，引起植物的正常生理機能受損，輕則葉片變色，落葉，落蕾和落果，造成產(chǎn)量和品質(zhì)大幅下降，重則整株死亡。這些農(nóng)業(yè)類害螨具有個體小，繁殖快，適應(yīng)性強及易產(chǎn)生抗藥性等特點，是公認的最難防治的有害生物類群之一。

東莨菪內(nèi)酯(scopoletin)，又名東莨菪素、東莨菪亭、6-甲氧基-7-羥基香豆素，6-甲氧基-7-羥基-2h-1-苯并吡喃-2-酮，廣泛存在于多種藥用植物、雜草和作物中，目前發(fā)現(xiàn)含有東莨菪內(nèi)酯的植物超過110000種。東莨菪內(nèi)酯已證實具有多種生物活性，臨床上具有抗癌、抗炎、保肝、解痙攣的作用，同時也有研究表明東莨菪內(nèi)酯可以通過降血壓、調(diào)節(jié)血脂抑制主動脈收縮從而抗心血管疾病，對老年癡呆癥也具有很好的治療作用，還具有抗血小板凝聚、抗hiv和抗氧化等活性。

東莨菪內(nèi)酯已被證實對螨具有驅(qū)避和觸殺活性。tunón等在2006年發(fā)現(xiàn)南木蒿地上部分的乙醇提取物對篦子硬蜱具有顯著的驅(qū)避活性，經(jīng)鑒定其主要活性成分為東莨菪內(nèi)酯；尚德斌等、張永強等發(fā)現(xiàn)黃花蒿的丙酮提取物對朱砂葉螨具有很好的觸殺活性，經(jīng)分離提取后發(fā)現(xiàn)，起主要殺螨作用的活性成分為東莨菪內(nèi)酯；潘為高等、王偉等、李捷等分別發(fā)現(xiàn)瑞香狼毒提取物對柑橘全爪螨、朱砂葉螨、山楂葉螨具有很好的觸殺活性，梁為等用活性追蹤法，從瑞香狼毒中分離鑒定出主要殺螨活性成分也是東莨菪內(nèi)酯。但是東莨菪內(nèi)酯由于其殺螨活性仍不及商品化學藥劑，并且其在水中溶解性也不高，限制了其在殺螨劑上的用途，所以需要對其結(jié)構(gòu)進行修飾或改造，以期獲得更為理想的殺螨活性化合物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物；本發(fā)明的目的之二在于提供東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物的制備方法；本發(fā)明的目的之三在于提供東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物的應(yīng)用。

為達到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物，通式如ⅰ和ⅱ所示：

式中：r1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、芐基、4-甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-硝基芐基、3,4-二氯芐基、4-氯芐基、4-三氟甲基芐基或4-三氟甲氧基芐基；r2為甲基、乙基、丙基、3,4-二氯芐基、4-氯芐基、4-甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-甲氧基芐基。

2、所述東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物的制備方法，通式ⅰ所示化合物制備方法如下：東莨菪內(nèi)酯、鹵代烴和無水碳酸鉀溶于丙酮、甲醇或乙酸乙酯中，在50-60℃下攪拌回流6-12小時，得到通式ⅰ所示東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物。

優(yōu)選的，東莨菪內(nèi)酯、鹵代烴和無水碳酸鉀的摩爾比為2:3:3。

本發(fā)明中，通式ⅱ所示化合物制備方法如下：將取代的氯乙酰胺化合物與碘化鉀進行置換反應(yīng)制得取代的碘乙酰胺類化合物，然后加入東莨菪內(nèi)酯和無水碳酸鉀在丙酮、甲醇或乙酸乙酯溶劑中，溫度為50-60℃下攪拌回流4-8小時獲得通式ⅱ所示東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物；所述取代的氯乙酰胺化合物的取代基為甲基、乙基、丙基、3,4-二氯芐基、4-氯芐基、4-甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-甲氧基芐基。

優(yōu)選的，所述取代的氯乙酰胺化合物由以下方法制備：將胺類化合物和三乙胺在二氯甲烷中攪拌混勻5分鐘，0-10℃條件下滴加氯乙酰氯，18～25℃反應(yīng)15分鐘后減壓除去溶劑獲得取代的氯乙酰胺化合物；所述胺類化合物為甲胺、乙胺、丙胺、芐胺、4-氯芐胺、3,4-二氯芐胺、4-甲基芐胺、4-甲氧基芐胺、4-叔丁基芐胺。所述溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。

更優(yōu)選的，所述胺類化合物、三乙胺、氯乙酰氯的摩爾比為3:3.6:3.6。

3、所述東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物在制備殺螨生物農(nóng)藥中的應(yīng)用。

優(yōu)選的，所述螨為葉螨類害螨。

更優(yōu)選的，所述螨為朱砂葉螨、二斑葉螨、柑橘全爪螨、蘋果全爪螨、茶黃螨或山楂葉螨。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明公開了東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物，通過對東莨菪內(nèi)酯的7位羥基進行修飾，克服東莨菪內(nèi)酯殺螨活性較低，水中溶解性不高的缺陷，修飾后的化合物殺螨活性高，可以作為殺螨生物農(nóng)藥，具有很好的應(yīng)用前景。

具體實施方式

下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。

以下通過實施例對本發(fā)明作進一步描述。實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件。

實施例1

東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物6,7-二甲氧基-2h-苯并吡喃-2-酮(ⅰ1)的制備：

稱取0.3843g(2mmol)東莨菪內(nèi)酯，0.2073g(3mmol)碳酸鉀置于100ml三口瓶中，30ml丙酮，于57℃下攪拌加熱回流30min，隨后加入0.1871ml(3mmol)碘甲烷繼續(xù)加熱回流12h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸出溶劑，得白色固體。用20ml乙酸乙酯溶解，依次用7ml，5ml，4ml清水萃取，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，拌硅膠上柱層析分離，石油醚-乙酸乙酯10：1v/v，9：1v/v，8：1v/v，7：1v/v作梯度洗脫，再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體。

化合物ⅰ2-14的制備方法同上，區(qū)別為碘甲烷分別替換為碘乙烷、碘丙烷、碘代異丙烷、溴代正丁烷、溴代異丁烷、4-氯溴芐、4-甲基溴芐、4-叔丁基溴芐、溴芐、3，4-二氯溴芐、4-硝基溴芐、4-三氟溴芐、4-三氟甲氧基溴芐。

制得東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物的理化性質(zhì)及產(chǎn)率如表1所示。

表1.東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物的理化性質(zhì)及產(chǎn)率

其制備得到的東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物(ⅰ1-14)的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和核磁數(shù)據(jù)如下：

化合物ⅰ1：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.81(s,6h,2×och3),6.30(d,1h,j＝8hz,c3-h),7.05(s,1h,c8-h),7.25(s,1h,c5-h),7.96(d,1h,j＝12hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺206。

化合物ⅰ2：1hnmr(400hz,dmso,δppm):1.37(t,3h,j＝8hz,ch3),3.81(s,3h,och3),4.12(q,2h,j＝8hz,ch2),6.30(d,1h,j＝12hz,c3-h),7.04(s,1h,c8-h),7.24(s,1h,c5-h),7.95(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺220。

化合物ⅰ3：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：0.99(t,3h,j＝8hz,ch3),1.73-1.82(m,2h,c′2-ch2),3.82(s,3h,och3),4.02(t,2h,j＝8hz,c′1-ch2),6.30(d,1h,j＝12hz,c3-h),7.04(s,1h,c8-h),7.24(s,1h,c5-h),7.95(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺234。

化合物ⅰ4：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：1.31(d,6h,j＝8hz,ch3),3.80(s,3h,och3),4.71–4.80(m,1h,ch),6.29(d,1h,j＝8hz,c3-h),7.08(s,1h,c8-h),7.25(s,1h,c5-h),7.95(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺234。

化合物ⅰ5：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：0.95(t,3h,j＝6hz,ch3),1.40–1.49(m,2h,c′3-ch2),1.70–1.79(m,2h,c′2-ch2),3.81(s,3h,och3),4.06(t,2h,j＝6hz,c′1-ch2),6.29(d,1h,j＝8hz,c3-h),7.05(s,1h,c8-h),7.24(s,1h,c5-h),7.95(d,1h,j＝12hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺248。

化合物ⅰ6：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：1.00(t,3h,c′2-ch3),1.44(d,3h,j＝8hz,c′1-ch3),2.00–2.13(m,2h,ch2),3.82(s,3h,och3),3.83–3.94(m,1h,ch),6.29(d,1h,j＝8hz,c3-h),7.04(s,1h,c8-h),7.25(s,1h,c5-h),7.95(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺248。

化合物ⅰ7：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.93(s,3h,och3),5.23(s,2h,ch2o),6.27(d,1h,j＝8hz,c3-h),6.87(s,1h,c8-h),7.26(s,1h,c5-h),7.33–7.45(m,5h,ar-h),7.61(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺282。

化合物ⅰ8：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：2.31(s,3h,ch3),3.81(s,3h,och3),5.15(s,2h,ch2o),6.31(d,1h,j＝12hz,c3-h),7.15(s,1h,c8-h),7.21(s,1h,c5-h),7.24,7.36(dd,4h,j＝8hz,ar-h),7.95(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺296。

化合物ⅰ9：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：1.28(s,9h,3×ch3),3.81(s,3h,och3),5.16(s,2h,ch2o),6.30(d,1h,j＝12hz,c3-h),7.17(s,1h,c8-h),7.27(s,1h,c5-h),7.40,7.43(dd,4h,j＝8hz,ar-h),7.95(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺338。

化合物ⅰ10：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.95(s,3h,och3),5.30(s,2h,ch2o),6.31(d,1h,j＝12hz,c3-h),6.92(s,1h,c8-h),7.27(s,1h,c5-h),7.63(d,1h,j＝4hz,c4-h),7.65(d,2h,j＝4hz,ar-h),8.27(d,2h,j＝8hz,ar-h)；ms(m/z):[m]⁺327。

化合物ⅰ11：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.95(s,3h,och3),5.14(s,2h,ch2o),6.27(d,1h,j＝8hz,c3-h),6.85(s,1h,c8-h),7.27(s,1h,c5-h),7.47(d,1h,j＝8hz,c4-h),7.56–7.64(m,3h,ar-h)；ms(m/z):[m]⁺351。

化合物ⅰ12：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.81(s,3h,och3),5.21(s,2h,ch2o),6.32(d,1h,j＝8hz,c3-h),7.18(s,1h,c8-h),7.30(s,1h,c5-h),7.48,7.51(dd,4h,j＝8hz,ar-h),7.97(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺316。

化合物ⅰ13：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.94(s,3h,och3),5.26(s,2h,ch2o),6.29(d,1h,j＝8hz,c3-h),6.90(s,1h,c8-h),7.27(s,1h,c5-h),7.56–7.67(m,5h,ar-h,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺350。

化合物ⅰ14：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.92(s,3h,och3),5.18(s,2h,ch2o),6.27(d,1h,j＝8hz,c3-h),6.89(s,1h,c8-h),7.24(d,2h,j＝8hz,ar-h),7.28(s,1h,c5-h),7.49(d,2h,j＝8hz,ar-h),7.62(d,1h,j＝12hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺366。

化合物ⅰ1-14制備過程中丙酮替換為甲醇或乙酸乙酯同樣能夠獲得相同結(jié)構(gòu)的化合物。

實施例2

東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物2-(6-羥基-2-氧代-2h-色烯-7-基)氧基)-n-甲基乙酰胺(ⅱ1)的制備：

0.141ml(3mmol)甲胺和0.495ml(3.6mmol)三乙胺溶于7.5ml二氯甲烷中室溫(18～25℃)下攪拌混勻5min，在0～10℃條件下滴入0.287ml(3.6mmol)氯乙酰氯，冰浴條件下反應(yīng)15min，旋去溶劑，獲得墨綠色固體，干燥，將所得墨綠色固體和0.996g(6mmol)碘化鉀溶于30ml丙酮中，55℃下加熱回流2h后，加入0.3843g(2mmol)東莨菪內(nèi)酯，0.2073g(3mmol)碳酸鉀，57℃加熱回流12h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸出溶劑，得白色固體。用20ml乙酸乙酯溶解，依次用7ml，5ml，4ml清水萃取，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，拌硅膠上柱層析分離，石油醚-乙酸乙酯10:1v/v，9:1v/v，8:1v/v，7:1v/v作梯度洗脫，再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體。

化合物ⅱ2-9的制備方法同上，區(qū)別在于反應(yīng)中甲胺分別替換為乙胺、丙胺、芐胺、4-氯芐胺、3,4-二氯芐胺、4-甲基芐胺、4-甲氧基芐胺、4-叔丁基芐胺。

制得東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物的理化性質(zhì)及產(chǎn)率如表2所示。

表2.東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物的理化性質(zhì)及產(chǎn)率

其制備得到的東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物(ⅱ1-9)的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和核磁數(shù)據(jù)如下：

化合物ⅱ1：¹hnmr(400hz，cdcl3，δppm):3.83(s,3h,ch3),3.94(s,3h,och3),4.78(s,2h,ch2o),6.32(d,1h,j＝12hz,c3-h),6.91(s,1h,c8-h),7.29(s,1h,c5-h),7.64(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺264。

化合物ⅱ2：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：1.19(t,3h,j＝8hz,ch3),3.37–3.41(m,2h,ch2),3.92(s,3h,och3),4.53(s,2h,ch2o),6.30(d,1h,j＝12hz,c3-h),6.90(s,1h,c8-h),7.29(s,1h,c5-h),7.63(d,1h,j＝12hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺277。

化合物ⅱ3：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：0.96(t,3h,j＝8hz,ch3),1.55–1.64(m,2h,ch2),3.31–3.36(m,2h,ch2),3.95(s,3h,och3),4.57(s,2h,ch2o),6.33(d,1h,j＝12hz,c3-h),6.94(s,1h,c8-h),7.31(s,1h,c5-h),7.66(d,1h,j＝12hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺291。

化合物ⅱ4：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.93(s,3h,och3),4.09(d,2h,j＝8hz,ch2),4.53(s,2h,ch2o),6.29(d,1h,j＝12hz,c3-h),6.91(s,1h,c8-h),7.28(s,1h,c5-h),7.49–7.66(m,5h,ar-h),8.20(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺339。

化合物ⅱ5：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.83(s,3h,och3),4.53(d,2h,j＝4hz,ch2),4.63(s,2h,ch2o),6.35(d,1h,j＝12hz,c3-h),6.88(s,1h,c8-h),7.16(s,1h,c5-h),7.23–7.32(m,4h,ar-h),7.63(d,1h,j＝12hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺373。

化合物ⅱ6：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.87(s,3h,och3),4.36(d,2h,j＝8hz,ch2),4.51(s,2h,ch2o),6.35(d,1h,j＝12hz,c3-h),6.93(s,1h,c8-h),7.30(s,1h,c5-h),7.36–7.41(m,3h,ar-h),7.68(d,1h,j＝12hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺407。

化合物ⅱ7：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：2.34(s,3h,ch3),3.80(s,3h,och3),5.52(d,2h,j＝4hz,ch2),4.62(s,2h,ch2o),6.33(d,1h,j＝8hz,c3-h),6.87(s,1h,c8-h),7.15,7.20(dd,4h,j＝8hz,ar-h),7.27(s,1h,c5-h),7.63(d,1h,j＝12hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺353。

化合物ⅱ8：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：3.80(s,6h,och3),4.48(d,2h,j＝4hz,ch2),4.61(s,2h,ch2o),6.32(d,1h,j＝12hz,c3-h),6.84–6.88(m,2h,ar-h),7.11(s,1h,c8-h),7.22(d,2h,j＝8hz,ar-h),7.28(s,1h,c5-h),7.61(d,1h,j＝8hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺369。

化合物ⅱ9：¹hnmr(400hz，dmso，δppm)：1.28(s,9h,3×ch3),3.79(s,3h,och3),4.39(d,2h,j＝8hz,ch2),4.61(s,2h,ch2o),6.32(d,1h,j＝8hz,c3-h),6.90(s,1h,c8-h),7.24(d,2h,j＝8hz,ar-h),7.31(s,1h,c5-h),7.37(d,2h,j＝8hz,ar-h),7.66(d,1h,j＝12hz,c4-h)；ms(m/z):[m]⁺395。

將實施例1和實施例2制得的化合物檢測其對朱砂葉螨的室內(nèi)觸殺活性數(shù)據(jù)，結(jié)果如表3所示。

表3.東莨菪內(nèi)酯酚醚衍生物對朱砂葉螨室內(nèi)觸殺活性

a特定時間內(nèi)，致朱砂葉螨半數(shù)致死的藥劑濃度。

bcl代表置信限(confidencelimit)

化合物ⅱ1-9制備過程中丙酮替換為甲醇或乙酸乙酯同樣能夠獲得相同結(jié)構(gòu)的化合物。

由表3可知，通式(ⅰ)和(ⅱ)化合物對朱砂葉螨具有觸殺活性。其中化合物ⅰ3、ⅰ2和ⅰ8的觸殺活性最為突出，均為東莨菪內(nèi)酯的觸殺活性的5倍以上。

最后說明的是，以上優(yōu)選實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過上述優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進行了詳細的描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，可以在形式上和細節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。