本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種有用的醫(yī)藥中間體7-羥基-1-四氫萘酮的制備方法。

背景技術(shù)：

7-羥基-1-四氫萘酮是合成多種活性稠環(huán)化合物，如前列腺素、維帕他韋等的有用中間體，其結(jié)構(gòu)式如i所示，cas號(hào)為：22009-38-7。

現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的7-羥基-1-四氫萘酮的合成思路，大致可以分為兩種：一種是7-甲氧基-1-四氫萘酮去甲基得到7-羥基-1-四氫萘酮；另一種則是在1-四氫萘酮的苯基上羥基取代得到7-羥基-1-四氫萘酮。但是兩類方法都存在不足。

第一種方法的反應(yīng)路線如下所示：

文獻(xiàn)woo,l.w.lawrence；howarth,nicolam.；etal；journalofmedicinalchemistry；vol.41；nb.7；(1998)；p.1068–1083中報(bào)道了7-甲氧基-1-四氫萘酮在三氧化鋁、甲苯體系中加熱回流反應(yīng)得到7-羥基-1-四氫萘酮。文獻(xiàn)nayak,mrinalk.；chakraborti,asitk.；tetrahedronletters；vol.38；nb.50；(1997)；p.8749–8752中報(bào)道了7-甲氧基-1-四氫萘酮在nmp、碳酸鉀、190℃下反應(yīng)得到7-羥基-1-四氫萘酮。美國(guó)專利us5607928中報(bào)道了7-甲氧基-1-四氫萘酮在醋酸、氫溴酸的體系中反應(yīng)得到7-羥基-1-四氫萘酮。這些反應(yīng)中均需要使用7-甲氧基-1-四氫萘酮作反應(yīng)原料。而現(xiàn)有技術(shù)中，如文獻(xiàn)chemistryofnaturalcompounds；vol39；2003；p.404-406所報(bào)道，7-甲氧基-1-四氫萘酮的制備過(guò)程通常使用多聚磷酸或五氧化二磷，反應(yīng)式如下所示：

因?yàn)槭褂枚嗑哿姿峄蛭逖趸?，?huì)產(chǎn)生大量含磷廢水。該廢水難以處理，不利于環(huán)境保護(hù)，也間接促使7-甲氧基-1-四氫萘酮市場(chǎng)價(jià)格較高，使得7-羥基-1-四氫萘酮的生產(chǎn)成本居高不下。

文獻(xiàn)tetrahedornletters1983.vol.24.#30.p3095-3098報(bào)道的制備方法屬于第二種，其反應(yīng)路線如下：

該方法由1-四氫萘酮在雙氧水、氟銻酸下反應(yīng)得到7-羥基-1-四氫萘酮，但僅有30％的原料轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物，同時(shí)產(chǎn)生大量異構(gòu)體及二羥基物產(chǎn)生。因此，該方法選擇性差，收率低。另外，氟銻酸為超強(qiáng)酸，具有強(qiáng)腐蝕性，對(duì)設(shè)備和操作安全性要求極高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種新的制備7-羥基-1-四氫萘酮的方法。該方法步驟簡(jiǎn)潔、成本低、污染少、安全可靠，完全適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)效果，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：

一種結(jié)構(gòu)式i的7-羥基-1-四氫萘酮的制備方法，以結(jié)構(gòu)式ii的4-(4-甲氧基苯基)丁酸為起始原料，在路易斯酸的存在下，一鍋法進(jìn)行關(guān)環(huán)和脫甲基反應(yīng)，得到所述7-羥基-1-四氫萘酮；

上述制備方法的反應(yīng)路線如下所示：

優(yōu)選的，所述路易斯酸選自三氯化鋁、三溴化鋁、三溴化硼、三氟化硼、氯化鋅、氯化鐵和氯化亞鐵中的一種或幾種；更優(yōu)選為三氯化鋁和三溴化鋁中的一種。

優(yōu)選的，4-(4-甲氧基苯基)丁酸與所述路易斯酸的摩爾比為1:1～10，更優(yōu)選為1:2～5。

優(yōu)選的，反應(yīng)溶劑選自甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚和乙腈中的一種或幾種；更優(yōu)選為甲苯和二甲苯中的一種。

優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為0℃～150℃，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度為60℃～120℃。

優(yōu)選的，反應(yīng)時(shí)間為1-100小時(shí)，更優(yōu)選為8-20小時(shí)。

結(jié)構(gòu)式ii的4-(4-甲氧基苯基)丁酸可以按照現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)報(bào)道的方法制備，比如文獻(xiàn)chemicalcommunications；vol52；2016；p8757-8760中的方法：結(jié)構(gòu)式iii的4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸在鈀炭、乙酸中還原得到4-(4-甲氧基苯基)丁酸。反應(yīng)路線如下式：

本發(fā)明提供的制備方法，以4-(4-甲氧基苯基)丁酸為原料，在路易斯酸作用下，令人意想不到地一步完成了分子內(nèi)酰化和脫甲基；不僅簡(jiǎn)化了操作，而且避免使用含磷試劑，提高了反應(yīng)的環(huán)境友好性。此外，本發(fā)明的一鍋法，7-羥基-1-四氫萘酮的收率高(＞85％)，純度好(＞99.9％)。因此，本發(fā)明的方法完全適于工業(yè)化生產(chǎn)，滿足醫(yī)藥工業(yè)對(duì)中間體的質(zhì)量要求。

附圖說(shuō)明

下面結(jié)合附圖，對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)的說(shuō)明。

圖1為實(shí)施例3制備的7-羥基-1-四氫萘酮的hplc圖譜。

圖2為實(shí)施例3制備的7-羥基-1-四氫萘酮的核磁共振氫譜圖。

圖3為對(duì)比方法制備方法得到的7-羥基-1-四氫萘酮的hplc圖譜，圖中標(biāo)號(hào)為1的峰為7-羥基-1-四氫萘酮的吸收峰。

具體實(shí)施方式

以下參照具體的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的原料、試劑材料等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為市售購(gòu)買產(chǎn)品。

實(shí)施例14-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制備

500ml反應(yīng)瓶中，投入250ml硝基甲烷、30g苯甲醚，控制溫度0-15℃下加入80g無(wú)水三氯化鋁，保溫?cái)嚢?h后加入25g丁二酸酐，控制溫度10-20℃反應(yīng)12h。將反應(yīng)液加入到600ml水-100ml30％鹽酸的體系中，控溫0-25℃，保溫?cái)嚢?h。抽濾烘干得4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸49.1g，收率92％，hplc檢測(cè)純度99.5％。

實(shí)施例24-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制備

500ml反應(yīng)瓶中，投入250ml二氯甲烷、50g苯甲醚，控溫0-15℃加入120g三溴化鋁，攪拌保溫2h，加入43g丁二酸酐，控溫-5-20℃保溫反應(yīng)12h。將反應(yīng)液加入到600ml水-100ml30％鹽酸的體系中，控溫0-25℃，保溫?cái)嚢?h。抽濾，濾餅60℃減壓烘干得4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸76.5g，收率86％，hplc檢測(cè)純度98.7％。

實(shí)施例37-羥基-1-四氫萘酮的制備

500ml反應(yīng)瓶中投入甲苯200ml，三氯化鋁44g，硝基甲烷10ml、升溫60-70℃溶解，加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照實(shí)施例1所述方法制備)20g。升溫回流10小時(shí)，反應(yīng)液加入300ml冰水中。靜置分層，水層棄去，有機(jī)層加入水100ml，用液堿調(diào)ph至13，靜置分層，有機(jī)層棄去，水層用鹽酸調(diào)ph至2，過(guò)濾，濾出物加入甲醇20ml和水30ml升溫回流溶清，冷卻至0℃結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅烘干，得白色固體7-羥基-1-四氫萘酮14.7g，收率88％，hplc檢測(cè)純度99.99％，hplc圖譜見(jiàn)圖1。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ2.083-2.147(m，2h),2.625-2.658(t，2h)，2.877-2.908(t,3h),5.954(s,1h),7.022-7.050(q,1h),7.141-7.260(d,1h),7.571-7.577(d，1h)。氫譜見(jiàn)圖2。

ms+h⁺＝161。

實(shí)施例47-羥基-1-四氫萘酮的制備

500ml反應(yīng)瓶中投入二甲苯300ml，三溴化鋁67g，升溫80-100℃溶解，加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照實(shí)施例2所述方法制備)20g。升溫回流15小時(shí)，反應(yīng)液加入300ml冰水中。靜置分層，水層棄去，有機(jī)層加入水100ml，用液堿調(diào)ph至13，靜置分層，有機(jī)層棄去，水層用鹽酸調(diào)ph≤2，過(guò)濾，濾餅加入甲醇20ml和水30ml升溫回流溶清，冷卻至0℃結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅烘干，得白色固體7-羥基-1-四氫萘酮14.5g，收率87％，hplc檢測(cè)純度99.99％。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ2.083-2.147(m，2h),2.625-2.658(t，2h)，2.877-2.908(t,3h),5.954(s,1h),7.022-7.050(q,1h),7.141-7.260(d,1h),7571-7.577(d，1h)。

ms+h⁺＝161

實(shí)施例57-羥基-1-四氫萘酮的制備

500ml反應(yīng)瓶中投入硝基甲烷200ml，三溴化硼100g，加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照實(shí)施例1所述方法制備)20g。升溫70-90℃反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液加入300ml冰水中。靜置分層，水層棄去，有機(jī)層加入水100ml,用液堿調(diào)ph至13，靜置分層，有機(jī)層棄去，水層用鹽酸調(diào)ph≤2，過(guò)濾，濾餅加入甲醇20ml和水30ml升溫回流溶清，冷卻至0℃結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅烘干，得白色固體7-羥基-1-四氫萘酮14.2g，收率85％，hplc純度檢測(cè)99.94％。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ2.083-2.147(m，2h),2.625-2.658(t，2h)，2.877-2.908(t,3h),5.954(s,1h),7.022-7.050(q,1h),7.141-7.260(d,1h),7571-7.577(d，1h)。

ms+h⁺＝161。

對(duì)比例17-羥基-1-四氫萘酮的制備

500ml反應(yīng)瓶中加入多聚磷酸660g，升溫至60℃，分批加入44g4-(4-甲氧基苯基)丁酸，控溫90℃反應(yīng)2小時(shí)，冷卻，反應(yīng)液倒入800ml冰水中，析出黃色固體，過(guò)濾，水洗，濾餅用無(wú)水乙醇100ml升溫回流溶清，冷卻到0℃保溫2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅烘干，得7-甲氧基-1-四氫萘酮30g，收率75％。

1000ml反應(yīng)瓶中投入300ml甲苯，100g三氯化鋁，上步制備得到的7-甲氧基-1-萘滿酮30g，升溫至80-100℃保溫反應(yīng)24h。反應(yīng)液加入500ml冰水中，0-5℃保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾。濾餅加入甲醇50ml和水75ml，升溫回流溶清，冷卻至0℃結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅烘干，得白色固體7-羥基-1-四氫萘酮20.7g，收率75％，hplc純度96％，hplc圖譜見(jiàn)圖3。

比較對(duì)比例1(現(xiàn)有技術(shù)“chemistryofnaturalcompounds；vol39；2003；p.404-406”報(bào)道)，本發(fā)明的實(shí)施例3、4和5制備得到的7-羥基-1-四氫萘酮純度和總收率更高；而且本發(fā)明的制備方法沒(méi)有使用多聚磷酸，不會(huì)產(chǎn)生含磷廢水，因此比現(xiàn)有技術(shù)更環(huán)保。

總之，本發(fā)明提供了一種更環(huán)保、產(chǎn)品純度更高、更適于工業(yè)化生產(chǎn)的7-羥基-1-四氫萘酮的制備方法。