本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

加雷沙星，英文名gatifloxacin，是一個(gè)喹諾酮類化合物，其化學(xué)名為1-環(huán)丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1r)-1-甲基-2,3-二氫-1h-異吲哚-5-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

加雷沙星為一種新型廣譜喹諾酮類抗菌藥，它不僅保持了喹諾酮類抗菌藥對(duì)g-菌的抗菌活性，對(duì)g+菌的抗菌活性也明顯增強(qiáng)，臨床主要用于治療呼吸系統(tǒng)感染，泌尿系統(tǒng)感染和皮膚、軟組織感染等疾病。其結(jié)構(gòu)中喹諾酮母核6位去除氟不但可以改善活性，而且可降低藥物不良反應(yīng)。

cn105837555a公開(kāi)了加雷沙星及其中間體制備方法，所述加雷沙星中間體化合物3的制備流程如下：

加雷沙星的制備流程如下：

即在cn105837555a中以化合物5為原料，與聯(lián)硼酸頻那醇酯或者硼酸三異丙酯反應(yīng)，得化合物4，分別加入7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、鈀催化劑和無(wú)機(jī)堿溶液反應(yīng)生成化合物3；并通過(guò)水解、還原反應(yīng)得到化合物2和加雷沙星(化合物1)?？梢钥闯鲇芍虚g體化合物3制備加雷沙星時(shí)需要在最后步驟將酮轉(zhuǎn)化為烷基，該步驟收率較低。

根據(jù)加雷沙星的側(cè)鏈可以逆推得知加雷沙星的側(cè)鏈可由如下結(jié)構(gòu)的boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉轉(zhuǎn)化得到：

在本領(lǐng)域中，還未有人提出由boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉的高轉(zhuǎn)化率制備方法，boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉的制備是目前研究的重點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的在于提供一種(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉及其制備方法和應(yīng)用，該方法簡(jiǎn)單，原料易得，易于操作，收率較高，成本低，具有較高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一方面，本發(fā)明提供一種(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉的制備方法，所述方法包括以下步驟：

(1)(r)-4-溴-α-苯乙胺在路易斯酸作用下與多聚甲醛反應(yīng)，得到(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉，反應(yīng)式如下：

(2)將(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉中的仲氨基利用叔丁氧羰基保護(hù)得到(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉，反應(yīng)式如下：

在本發(fā)明中，通過(guò)步驟(1)所述的成環(huán)反應(yīng)可以得到(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉，其收率高，易于操作。而后經(jīng)過(guò)步驟(2)得到叔丁氧羰基保護(hù)的(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉。

優(yōu)選地，步驟(1)所述路易斯酸為稀硫酸、無(wú)水氯化鋅、三氯化鋁、三氟乙酸、四氯化鈦或三氟化硼乙醚中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選三氟乙酸。

優(yōu)選地，步驟(1)所述(r)-4-溴-α-苯乙胺與多聚甲醛的摩爾比為1:(1.5-3)，例如1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8或1:3。

優(yōu)選地，步驟(1)所述反應(yīng)的溫度為20-60℃，例如20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、43℃、45℃、48℃、50℃、53℃、55℃、58℃或60℃。

優(yōu)選地，步驟(1)所述反應(yīng)的溶劑為冰醋酸、甲苯、苯或乙腈中的任意一種或至少兩種的組合。

優(yōu)選地，步驟(1)所述反應(yīng)的時(shí)間為4-7小時(shí)，例如4小時(shí)、4.5小時(shí)、5小時(shí)、5.5小時(shí)、6小時(shí)、6.5小時(shí)或7小時(shí)。

優(yōu)選地，步驟(1)所述反應(yīng)在保護(hù)性氣體保護(hù)下進(jìn)行，所述保護(hù)性氣體優(yōu)選氮?dú)狻?/p>

優(yōu)選地，步驟(1)所述(r)-4-溴-α-苯乙胺以對(duì)溴苯乙酮為原料制備得到。

優(yōu)選地，步驟(1)所述(r)-4-溴-α-苯乙胺的制備方法包括以下步驟：

a、對(duì)溴苯乙酮與甲酸銨反應(yīng)得到4-溴-苯乙胺，反應(yīng)式如下：

b、利用手性拆分劑將4-溴-苯乙胺進(jìn)行拆分得到4-溴-α-苯乙胺，反應(yīng)式如下：

優(yōu)選地，步驟a所述對(duì)溴苯乙酮與甲酸銨的摩爾比為1:3.5-1:6，例如1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.3、1:4.5、1:4.8、1:5、1:5.2、1:5.5、1:5.8或1:6。

優(yōu)選地，步驟a所述反應(yīng)的條件為：首先在110-130℃(例如110℃、115℃、120℃、125℃或130℃)下反應(yīng)2-4小時(shí)(例如2小時(shí)、2.5小時(shí)、3小時(shí)、3.5小時(shí)或4小時(shí))，而后升溫至170-190℃(例如170℃、175℃、180℃、185℃或190℃)，反應(yīng)4-10小時(shí)(例如4小時(shí)、4.5小時(shí)、5小時(shí)、5.5小時(shí)、6小時(shí)、6.5小時(shí)、7小時(shí)、7.5小時(shí)、8小時(shí)、8.5小時(shí)、9小時(shí)、9.5小時(shí)或10小時(shí))。

優(yōu)選地，步驟b所述手性拆分劑與4-溴-苯乙胺的摩爾比為(0.8-1.4):1，例如0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1或1.4:1，優(yōu)選1:1。

優(yōu)選地，步驟b所述手性拆分劑為d-扁桃酸、d-酒石酸或d-二苯甲?；剖嶂械娜我庖环N或至少兩種的組合。

優(yōu)選地，步驟b所述反應(yīng)的溫度為40-80℃，例如40℃、45℃、48℃、50℃、55℃、58℃、60℃、65℃、68℃、70℃、75℃、78℃或80℃，優(yōu)選60℃。

優(yōu)選地，步驟b所述反應(yīng)的溶劑為異丙醇、乙醇、二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的任意一種或至少兩種的組合。

優(yōu)選地，步驟(2)所述將(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉中的仲氨基利用叔丁氧羰基保護(hù)的方法為：(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉在有機(jī)堿的作用下與boc(叔丁氧羰基)酸酐反應(yīng)得到(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉。

優(yōu)選地，所述(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉與boc酸酐的摩爾比為1:(1-1.5)，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。

優(yōu)選地，所述有機(jī)堿為4-二甲氨基吡啶或1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)。

優(yōu)選地，所述(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉在有機(jī)堿的作用下與boc酸酐反應(yīng)的溫度為室溫。

優(yōu)選地，所述(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉在有機(jī)堿的作用下與boc酸酐反應(yīng)的時(shí)間為4-6小時(shí)，例如4小時(shí)、4.3小時(shí)、4.5小時(shí)、4.8小時(shí)、5小時(shí)、5.3小時(shí)、5.5小時(shí)、5.8小時(shí)或6小時(shí)。

優(yōu)選地，步驟(2)所述反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷和/或三氯甲烷。

在本發(fā)明中，如上所述的結(jié)構(gòu)式中，me表示甲基。

另一方面，本發(fā)明提供了如上所述的制備方法制備得到的(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉。

另一方面，本發(fā)明提供了如上所述的制備方法制備得到的(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉在抗菌藥物制備中的應(yīng)用。

優(yōu)選地，所述抗菌藥物為加雷沙星。

本發(fā)明制備得到的(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉可以作為抗菌藥物加雷沙星的制備原料。

相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

(1)本發(fā)明采用(r)-4-溴-α-苯乙胺在路易斯酸作用下與多聚甲醛反應(yīng)來(lái)閉環(huán)產(chǎn)生(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉的方法，該成環(huán)方法步驟新穎獨(dú)特，易于操作，收率較高，使得整個(gè)生產(chǎn)成本大幅下降，大大提高的工藝效率。

(2)本發(fā)明利用拆分試劑首先拆分得到手性的制備原料(r)-4-溴-α-苯乙胺，進(jìn)而制備得到(r)-5-溴-1-甲基異吲哚啉，使得可以大大縮減了體量(反應(yīng)所需要的容積)，使體量大幅減小，整個(gè)過(guò)程的拆分浪費(fèi)也大幅減小。

(3)本發(fā)明的制備方法的原料易得，工藝操作簡(jiǎn)單、成本低，具有較高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施方式來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的具體限制。

實(shí)施例1

(1)4-溴-苯乙胺的制備

在5l的反應(yīng)瓶中加入對(duì)溴苯乙酮1000g,甲酸銨1445g，緩慢加熱至120度，兩個(gè)原料慢慢溶解呈液狀，開(kāi)啟攪拌，保持120度2個(gè)小時(shí)。然后反應(yīng)溫度升到到180度，并保溫5個(gè)小時(shí)。停止反應(yīng)，冷卻后，加水，二氯甲烷，分層，有機(jī)相濃縮，再加670毫升濃鹽酸和1000毫升水，回流，1-2小時(shí)，反應(yīng)物先有固體，后澄清，再大量析出固體，反應(yīng)結(jié)束，稍冷后，再加入1000毫升甲苯，攪拌下冷至室溫。過(guò)濾，將固體再用甲苯充分洗兩次，固體烘干得到產(chǎn)物的鹽酸鹽，將它用氫氧化鈉中和，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，減壓蒸餾得到純品814克，收率81％。¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.35(d,3h),1.47(bs,2h),4.09(q,1h),7.22(d,2h),7.44(d,2h)。

(2)(r)-4-溴-α-苯乙胺的制備

600克r-扁桃酸加到2900毫升異丙醇，1500毫升乙醇混合溶液中，加熱至60度，完全溶解，再緩慢加入4-溴-苯乙胺790克(放熱)。自然冷卻至室溫，過(guò)夜，攪拌，過(guò)濾烘干得到660克晶體。將它加入到2000毫升異丙醇，1100毫升乙醇混合溶液中，加熱至60度，晶體完全溶解，冷卻至室溫，過(guò)夜，攪拌，過(guò)濾，少量丙酮洗滌，烘干得到510克晶體。將它用4m氫氧化鈉溶液中和至堿性，二氯甲烷萃取三次，干燥濃縮得到無(wú)色液體260.7克，收率33％。比旋光[a]＝+24(c1，cdcl3)；¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.35(d,3h),1.47(bs,2h),4.09(q,1h),7.22(d,2h),7.44(d,2h)。

(3)(r)-6-溴-3-甲基異吲哚啉的制備

200g(r)-4-溴-α-苯乙胺溶于3000毫升冰醋酸中，滴加30ml毫升三氟乙酸，反應(yīng)混合物40度下反應(yīng)12小時(shí)。減壓濃縮，殘?jiān)苡?l乙酸乙酯中，飽和碳酸鈉溶液洗，水洗，干燥，濃縮至500毫升，攪拌下緩慢加入1000毫升石油醚，攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，這一步?jīng)]有純化直接進(jìn)行下一步。

為了對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，將該步驟的產(chǎn)物進(jìn)行純化得到(r)-6-溴-3-甲基異吲哚啉的鹽酸鹽的產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)的核磁表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.57(d,3h),4.47(dd,2h),4.82(m,1h),7.31(d,1h),7.58(d,1h),7.67(s,1h),9.86(s,1h),10.36(s,1h)。

(4)(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉的制備

150g(r)-6-溴-3-甲基異吲哚啉用二氯甲烷(2000毫升)溶解，同時(shí)加入4-二甲氨基吡啶3g，攪拌下滴加168gboc酸酐，室溫反應(yīng)3個(gè)小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液600毫升，加入固體3-氨基丙酸15g，繼續(xù)攪拌5小時(shí)。分層，有機(jī)相干燥濃縮，殘?jiān)靡宜嵋阴ヅc石油醚15比1進(jìn)行重結(jié)晶，得到類白色粉末176g，收率85％。¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.48(dd,3h),1.57(s,9h),4.52-4.62(m,1h),4.62-4.76(m,1h),4.92-5.06(m,1h),7.42(dd,1h),7.35(dd,1h),7.39(s,1h)。

實(shí)施例2

(1)4-溴-苯乙胺的制備

在5l的反應(yīng)瓶中加入對(duì)溴苯乙酮1000g,甲酸銨950g，緩慢加熱至120度，兩個(gè)原料慢慢溶解呈液狀，開(kāi)啟攪拌，保持120度2個(gè)小時(shí)。然后反應(yīng)溫度升到到180度，并保溫5個(gè)小時(shí)。停止反應(yīng)，冷卻后，加水，二氯甲烷，分層，有機(jī)相濃縮，再加670毫升濃鹽酸和1000毫升水，回流，1-2小時(shí)，反應(yīng)物先有固體，后澄清，再大量析出固體，反應(yīng)結(jié)束，稍冷后，再加入1000毫升甲苯，攪拌下冷至室溫。過(guò)濾，將固體再用甲苯充分洗兩次，固體烘干得到產(chǎn)物的鹽酸鹽，將它用氫氧化鈉中和，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，減壓蒸餾得到純品698克，收率69.4％。¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.35(d,3h),1.47(bs,2h),4.09(q,1h),7.22(d,2h),7.44(d,2h)。

(2)(r)-4-溴-α-苯乙胺的制備

600克r-扁桃酸加到2900毫升異丙醇，1500毫升乙醇混合溶液中，加熱至40度，完全溶解，再緩慢加入4-溴-苯乙胺，使r-扁桃酸與4-溴-苯乙胺的摩爾比為0.8:1(放熱)。自然冷卻至室溫，過(guò)夜，攪拌，過(guò)濾烘干得到560克晶體。將它加入到2000毫升異丙醇，1100毫升乙醇混合溶液中，加熱至60度，晶體完全溶解，冷卻至室溫，過(guò)夜，攪拌，過(guò)濾，少量丙酮洗滌，烘干得到390克晶體。將它用4m氫氧化鈉溶液中和至堿性，二氯甲烷萃取三次，干燥濃縮得到無(wú)色液體195.2克，收率24.7％。比旋光[a]＝+24(c1，cdcl3)。

(3)(r)-6-溴-3-甲基異吲哚啉的制備

200g(r)-4-溴-α-苯乙胺和90g多聚甲醛溶于3000毫升冰醋酸中，滴加30ml毫升三氟乙酸，反應(yīng)混合物40度下反應(yīng)12小時(shí)。減壓濃縮，殘?jiān)苡?l乙酸乙酯中，飽和碳酸鈉溶液洗，水洗，干燥，濃縮至500毫升，攪拌下緩慢滴加2n的乙醚氯化氫溶液攪拌，30分鐘后，過(guò)濾，這一步?jīng)]有純化直接進(jìn)行下一步。

為了對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，將該步驟的產(chǎn)物進(jìn)行純化得到(r)-6-溴-3-甲基異吲哚啉的鹽酸鹽的產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)的核磁表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.57(d,3h),4.47(dd,2h),4.82(m,1h),7.31(d,1h),7.58(d,1h),7.67(s,1h),9.86(s,1h),10.36(s,1h)。

(4)(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉的制備

150g(r)-6-溴-3-甲基異吲哚啉用二氯甲烷(2000毫升)溶解，同時(shí)加入4-二甲氨基吡啶3g，攪拌下滴加131gboc酸酐，室溫反應(yīng)3個(gè)小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液600毫升，加入固體3-氨基丙酸5g，繼續(xù)攪拌5小時(shí)。分層，有機(jī)相干燥濃縮，殘?jiān)靡宜嵋阴ヅc石油醚15比1進(jìn)行重結(jié)晶，得到類白色粉末153g，收率74％。¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.48(dd,3h),1.57(s,9h),4.52-4.62(m,1h),4.62-4.76(m,1h),4.92-5.06(m,1h),7.42(dd,1h),7.35(dd,1h),7.39(s,1h)。

實(shí)施例3

(1)4-溴-苯乙胺的制備

在5l的反應(yīng)瓶中加入對(duì)溴苯乙酮1000g,甲酸銨1900g，緩慢加熱至120度，兩個(gè)原料慢慢溶解呈液狀，開(kāi)啟攪拌，保持120度2個(gè)小時(shí)。然后反應(yīng)溫度升到到180度，并保溫5個(gè)小時(shí)。停止反應(yīng)，冷卻后，加水，二氯甲烷，分層，有機(jī)相濃縮，再加670毫升濃鹽酸和1000毫升水，回流，1-2小時(shí)，反應(yīng)物先有固體，后澄清，再大量析出固體，反應(yīng)結(jié)束，稍冷后，再加入1000毫升甲苯，攪拌下冷至室溫。過(guò)濾，將固體再用甲苯充分洗兩次，固體烘干得到產(chǎn)物的鹽酸鹽，將它用氫氧化鈉中和，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，減壓蒸餾得到純品810克，收率80.6％。¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.35(d,3h),1.47(bs,2h),4.09(q,1h),7.22(d,2h),7.44(d,2h)。

(2)(r)-4-溴-α-苯乙胺的制備

600克r-扁桃酸加到2900毫升異丙醇，1500毫升乙醇混合溶液中，加熱至80度，完全溶解，再緩慢加入4-溴-苯乙胺，使r-扁桃酸與4-溴-苯乙胺的摩爾比為1.4:1(放熱)。自然冷卻至室溫，過(guò)夜，攪拌，過(guò)濾烘干得到660克晶體。將它加入到2000毫升異丙醇，1100毫升乙醇混合溶液中，加熱至60度，晶體完全溶解，冷卻至室溫，過(guò)夜，攪拌，過(guò)濾，少量丙酮洗滌，烘干得到510克晶體。將它用4m氫氧化鈉溶液中和至堿性，二氯甲烷萃取三次，干燥濃縮得到無(wú)色液體258.8克，收率32.7％。比旋光[a]＝+24(c1，cdcl3)；¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.35(d,3h),1.47(bs,2h),4.09(q,1h),7.22(d,2h),7.44(d,2h)。

(3)(r)-6-溴-3-甲基異吲哚啉的制備

200g(r)-4-溴-α-苯乙胺和270g多聚甲醛溶于3000毫升冰醋酸中，滴加30ml毫升三氟乙酸，反應(yīng)混合物40度下反應(yīng)12小時(shí)。減壓濃縮，殘?jiān)苡?l乙酸乙酯中，飽和碳酸鈉溶液洗，水洗，干燥，濃縮至500毫升，攪拌下緩慢滴加2n的乙醚氯化氫溶液攪拌，30分鐘后，過(guò)濾，這一步?jīng)]有純化直接進(jìn)行下一步。

為了對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，將該步驟的產(chǎn)物進(jìn)行純化得到(r)-6-溴-3-甲基異吲哚啉的鹽酸鹽的產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)的核磁表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.57(d,3h),4.47(dd,2h),4.82(m,1h),7.31(d,1h),7.58(d,1h),7.67(s,1h),9.86(s,1h),10.36(s,1h)。

(4)(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉的制備

150g(r)-6-溴-3-甲基異吲哚啉用二氯甲烷(2000毫升)溶解，同時(shí)加入4-二甲氨基吡啶3g，攪拌下滴加196gboc酸酐，室溫反應(yīng)3個(gè)小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液600毫升，加入固體3-氨基丙酸30g，繼續(xù)攪拌5小時(shí)。分層，有機(jī)相干燥濃縮，殘?jiān)靡宜嵋阴ヅc石油醚15比1進(jìn)行重結(jié)晶，得到類白色粉末175g，收率84％。¹hnmr(cdcl3,400mhz)1.48(dd,3h),1.57(s,9h),4.52-4.62(m,1h),4.62-4.76(m,1h),4.92-5.06(m,1h),7.42(dd,1h),7.35(dd,1h),7.39(s,1h)。

申請(qǐng)人聲明，本發(fā)明通過(guò)上述實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的(r)-n-boc-5-溴-1-甲基異吲哚啉及其制備方法和應(yīng)用，但本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施例，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述實(shí)施例才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對(duì)本發(fā)明的任何改進(jìn)，對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開(kāi)范圍之內(nèi)。