本發(fā)明屬于農(nóng)藥結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡唑醚菌酯晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)，也被稱為唑菌胺酯，化學(xué)名稱為n-[[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基]-鄰甲苯基]-n-甲氧基氨基甲酸甲酯，分子式為c19h18cln3o4，分子量為387.82，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

吡唑醚菌酯是兼具吡唑結(jié)構(gòu)的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，1993年由德國巴斯夫公司發(fā)現(xiàn)，2001年登記上市，投入使用。2009年其銷售額達到7.35億美元，繼嘧菌酯之后成為全球第二大殺菌劑。吡唑醚菌酯幾乎對四大菌綱病原菌引起的病害均有效，它的作用機理與其他甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑類似，主要作用于細胞色素b和c1的氧化位點q0，阻斷它們之間的電子傳遞，使線粒體不能產(chǎn)生和提供細胞正常代謝所需要的atp，使菌孢子發(fā)芽和菌絲生長受阻，最終致使致病菌細胞死亡。目前吡唑醚菌酯已應(yīng)用于100多種作物，不僅具有廣譜、高效的特點，而且毒性低，對非靶標生物安全，對使用者和環(huán)境友好，已被美國epa列為“減小風(fēng)險的候選藥劑”，具有較好的市場應(yīng)用前景。

專利cn101203136a共報道了吡唑醚菌酯的四種晶型。晶型ⅰ和晶型ⅲ采用非溶劑結(jié)晶方式，即熔融結(jié)晶法制備，通過冷卻吡唑醚菌酯熔體得到，其中晶型ⅰ要求在40-50℃下將該材料回火加速結(jié)晶過程，回火時間不宜超過14天；晶型ⅲ則要求室溫環(huán)境下保持較長時間，直至監(jiān)測到該晶型的形成。由此制備得到的晶型ⅰ和晶型ⅲ晶體晶習(xí)不完整，粒度不均勻，流動性差，不利于實際應(yīng)用。晶型ⅱ和晶型ⅳ優(yōu)選在低碳醇及其混合溶劑或含水量小于30％(體積)的上述溶劑中冷卻結(jié)晶制備，其中晶型ⅱ要求加入該晶型晶種或控制結(jié)晶時間在2-8小時以內(nèi)；而晶型ⅳ則強調(diào)結(jié)晶時間一般應(yīng)大于10小時或向體系中加入晶型ⅳ晶種。晶型ⅳ亦可通過懸浮結(jié)晶的方式獲得，配制非晶型ⅳ晶體的懸浮液，向其中加入晶型ⅳ晶種或長時間懸浮可轉(zhuǎn)化為晶型ⅳ。晶型ⅱ是亞穩(wěn)態(tài)，極易轉(zhuǎn)化為晶型ⅳ；晶型ⅳ是四種晶型中較穩(wěn)定的晶型，熔點最高，應(yīng)用最為廣泛，但是常規(guī)冷卻結(jié)晶制備晶型ⅳ的方法收率不高，且晶型ⅳ為針狀晶體，過程中易聚結(jié)，易二次爆發(fā)成核，產(chǎn)品中常包藏溶劑分子和雜質(zhì)，最終導(dǎo)致晶體產(chǎn)品的堆密度、流動性等使用性能較差，熔點降低，這給制劑過程帶來了一定的困難。

因此，有必要尋找一種晶體性質(zhì)更好的吡唑醚菌酯晶型，以適應(yīng)實際生產(chǎn)和制劑過程的需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明公開了一種吡唑醚菌酯的晶型及其制備方法，制備工藝采用在二氯甲烷或其混合溶劑中蒸發(fā)或冷卻結(jié)晶。所述晶型的晶體產(chǎn)品為片狀晶習(xí)，粒度更大，流動性更好，且制備過程不發(fā)生聚結(jié)現(xiàn)象。

本發(fā)明公開的一種吡唑醚菌酯晶型，其x-射線粉末衍射圖譜以衍射角2θ表示在8.8±0.1、9.0±0.1、9.2±0.1、11.8±0.1、12.7±0.1、14.7±0.1、15.3±0.1、17.8±0.1、18.7±0.1、22.2±0.1、22.6±0.1、25.6±0.1度處有特征峰，見附圖1。xrd圖譜由日本理學(xué)d/max-2500x射線衍射儀于室溫下檢測，2θ角度掃描從2°～40°，cu-kα。

本發(fā)明所述的吡唑醚菌酯晶型的差式掃描量熱dsc圖，特征峰的峰值為69.1±3℃，為晶體的熔化吸熱峰，見附圖2。dsc數(shù)據(jù)由差示掃描量熱儀(dsc1/500，瑞士mettlertoledo公司)分析得到，分析條件為：將5～10mg樣品置于坩堝內(nèi)，在高純氮氣保護下，以5℃/min的速率將樣品溫度由25℃升至85℃。

本發(fā)明所述吡唑醚菌酯晶型為片狀晶體，如圖3顯微鏡照片所示。晶體外形顯微鏡照片由偏光顯微鏡記錄得到。

本發(fā)明的吡唑醚菌酯晶型的制備方法，將吡唑醚菌酯粗品溶于二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合溶劑中，溶液濃度為100ml溶劑中含有20～120g溶質(zhì)，攪拌溶解澄清后，采用蒸發(fā)結(jié)晶或冷卻結(jié)晶的方式產(chǎn)生過飽和度，使晶體成核和生長，晶漿經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到所述的吡唑醚菌酯晶型晶體。

所述方法中含有二氯甲烷的混合溶劑選自二氯甲烷與環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、異丙醚或石油醚中的一種或幾種的混合物，其中二氯甲烷體積分數(shù)≥50％。

所述方法中干燥條件為溫度30～50℃真空干燥，干燥時間為6～8h。

所述蒸發(fā)結(jié)晶方法是：將吡唑醚菌酯粗品溶于二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合溶劑中，溶液濃度0.2～1.2g/(ml溶劑)，攪拌溶解澄清后，采用蒸發(fā)溶劑的方式使溶液達到飽和狀態(tài)，在加晶種或不加晶種的條件下繼續(xù)蒸發(fā)溶劑，晶漿經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到所述的吡唑醚菌酯晶型晶體。

所述方法中蒸發(fā)速率為每小時蒸出初始溶劑體積的5％～30％；當蒸出的溶劑的體積為初始溶劑體積的70％～90％時，蒸發(fā)結(jié)晶過程結(jié)束。

所述方法中可加入所述晶型晶種，晶種質(zhì)量是溶質(zhì)質(zhì)量的0.5％～5％。

所述冷卻結(jié)晶方法是：將吡唑醚菌酯粗品溶于二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合溶劑中，溶液濃度0.2～1.2g/(ml溶劑)，升溫至30～35℃，攪拌溶解澄清后，采用降低溫度的方式使溶液達到飽和狀態(tài)，在加晶種或不加晶種的條件下繼續(xù)降低溫度至5～10℃，晶漿經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到所述的吡唑醚菌酯晶型晶體。

所述降溫速率是0.025～0.2℃/min。

所述方法中可加入所述晶型晶種，晶種質(zhì)量是溶質(zhì)質(zhì)量的0.5％～5％。

本發(fā)明方法操作簡潔，重復(fù)性好，，結(jié)晶過程收率為90～98％。產(chǎn)品為黃色晶體，片狀晶習(xí)，表面光潔且邊緣規(guī)則，無聚結(jié)，粒徑大于100μm，產(chǎn)品hplc檢測純度99.9％，具有較高的實際應(yīng)用價值。

本發(fā)明所述吡唑醚菌酯晶型是在二氯甲烷或其混合溶劑中制備的，通過冷卻或蒸發(fā)的方式產(chǎn)生過飽和度，為成核和生長提供推動力?？刂七^飽和度處于均以穩(wěn)定的水平，創(chuàng)造有利于結(jié)晶成核、生長的物理化學(xué)平穩(wěn)環(huán)境，以保證高過程收率和良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明方法工藝操作簡潔，重復(fù)性好，溶劑使用量少，收率高，結(jié)晶過程收率為90～98％。產(chǎn)品為黃色晶體，片狀晶習(xí)，表面光潔且邊緣規(guī)則，無聚結(jié)，粒徑大于100μm，產(chǎn)品hplc檢測純度99.9％。

水溶性實驗：對本申請制備的吡唑醚菌酯晶型在水中的溶解性質(zhì)進行考察。按照專利cn101203136a中冷卻結(jié)晶方法制備吡唑醚菌酯晶型ⅳ，和本申請晶型晶體分別研磨并篩分200～240目的晶體，測定室溫(25℃)條件下在水中的溶解度。結(jié)果表明本申請晶型晶體的溶解度為0.206mg/100ml水，大于同條件下晶型ⅳ的溶解度(0.198mg/100ml水)，溶解度提高4.1％，表明本申請晶型在水中的溶解性更好，有利于增強制劑的生物利用度。

穩(wěn)定性實驗：由于吡唑醚菌酯較易進行水解和光解，故對本發(fā)明所述吡唑醚菌酯晶型的穩(wěn)定性進行考察，將所述的吡唑醚菌酯晶型產(chǎn)品分別置于25℃、rh75％；35℃、rh75％及45℃、rh75％的條件下進行加速試驗，分別于1，2，3，6個月取樣，考察其外觀色澤、產(chǎn)品純度及晶型轉(zhuǎn)化等方面的變化。下表結(jié)果顯示吡唑醚菌酯的晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)變。以25℃、rh75％條件下為例，不同取樣時間xrd圖譜見圖4所示。

在以上加速實驗條件下，取樣檢測結(jié)果表明，本發(fā)明制備的晶體產(chǎn)品外觀形態(tài)和晶型均未發(fā)生改變。上述實驗均證明所述的吡唑醚菌酯晶型穩(wěn)定性好，不易發(fā)生轉(zhuǎn)化。

附圖說明

圖1本發(fā)明吡唑醚菌酯晶型(實施例1)的x-射線衍射圖。

圖2本發(fā)明吡唑醚菌酯晶型(實施例1)的差示掃描量熱dsc圖。

圖3本發(fā)明吡唑醚菌酯晶型顯微鏡照片。

圖4本發(fā)明吡唑醚菌酯晶型的穩(wěn)定性實驗xrd圖比較(25℃、rh75％條件下)，其中從下到上依此為1月、2月、3月和6月結(jié)晶產(chǎn)品的xrd圖。

具體實施方式

以下為所述吡唑醚菌酯晶型的具體實施方式實例，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實施例1

稱120g吡唑醚菌酯于燒杯中，加入100ml二氯甲烷，攪拌并使其充分溶解，以5ml/h的蒸發(fā)速率蒸發(fā)溶劑，溶液達到飽和狀態(tài)后在不加晶種的條件下繼續(xù)以5ml/h的蒸發(fā)速率蒸發(fā)溶劑共90ml，過濾，洗滌，產(chǎn)品于35℃抽真空干燥7h，得到115g產(chǎn)品，收率為96％，hplc檢測純度99.9％。產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜與圖1一致，dsc圖譜與圖2一致。

實施例2

稱量50g吡唑醚菌酯于燒杯中，加入60ml二氯甲烷和40ml環(huán)己烷，攪拌并使其充分溶解，以30ml/h的蒸發(fā)速率蒸發(fā)，蒸發(fā)30min后溶液達到飽和狀態(tài)，加入1g所述吡唑醚菌酯晶型晶種，繼續(xù)以30ml/h的蒸發(fā)速率蒸發(fā)溶劑70ml，過濾，洗滌，產(chǎn)品于50℃抽真空干燥8h，得到46.3g產(chǎn)品，收率為93％，hplc檢測純度99.9％。產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在8.89、9.05、9.29、11.75、12.73、14.72、15.33、17.80、18.71、22.16、22.62、25.64度處有特征峰，dsc顯示其熔點峰值68.52℃。

實施例3

稱量20g吡唑醚菌酯于燒杯中，加入50ml二氯甲烷和50ml正己烷，攪拌并使其充分溶解，以10ml/h的蒸發(fā)速率蒸發(fā)溶劑，溶液達到飽和狀態(tài)后在不加晶種的條件下繼續(xù)以10ml/h的蒸發(fā)速率蒸發(fā)溶劑共80ml，過濾，洗滌，產(chǎn)品于40℃抽真空干燥8h，得到18.2g產(chǎn)品，收率為91％，hplc檢測純度99.9％。產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在8.87、9.04、9.27、11.75、12.72、14.71、15.32、17.79、18.69、22.15、22.61、25.64度處有特征峰，dsc顯示其熔點峰值69.73℃。

實施例4

稱量70g吡唑醚菌酯于燒杯中，加入80ml二氯甲烷和20ml異丙醚，攪拌并使其充分溶解，以15ml/h的蒸發(fā)速率蒸發(fā)，蒸發(fā)1h后溶液達到飽和狀態(tài)，加入0.25g所述吡唑醚菌酯晶型晶種，繼續(xù)蒸發(fā)以15ml/h的蒸發(fā)速率溶劑55ml，過濾，洗滌，產(chǎn)品于40℃抽真空干燥8h，得到63.4g產(chǎn)品，收率為90％，hplc檢測純度99.9％。產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在8.88、9.03、9.27、11.74、12.72、14.72、15.31、17.79、18.71、22.15、22.61、25.64度處有特征峰，dsc顯示其熔點峰值69.13℃。

實施例5

準確稱量10.0g吡唑醚菌酯于結(jié)晶器中，加入12ml二氯甲烷和10ml環(huán)己烷，在攪拌條件下，升高溫度至30℃使其充分溶解，然后以0.2℃/min的降溫速率至20℃溶液達到飽和狀態(tài)，加入0.5g所述吡唑醚菌酯晶型晶種，繼續(xù)以0.2℃/min的降溫速率降溫至10℃，待晶體完全析出后，過濾，洗滌，產(chǎn)品于30℃抽真空干燥6h，得到9.0g產(chǎn)品，收率為90％，hplc檢測純度99.9％。產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在8.89、9.05、9.28、11.76、12.73、14.72、15.33、17.79、18.71、22.17、22.62、25.65度處有特征峰，dsc顯示其熔點峰值67.75℃。

實施例6

準確稱量10.0g吡唑醚菌酯于結(jié)晶器中，加入15ml二氯甲烷和10ml正辛烷，在攪拌條件下，升高溫度至33℃使其充分溶解，然后以0.025℃/min的降溫速率降溫，溶液達到飽和狀態(tài)后在不加晶種的條件下繼續(xù)以0.025℃/min的降溫速率降溫至8℃，過濾，洗滌，產(chǎn)品于50℃抽真空干燥7h，得到9.2g產(chǎn)品，收率為92％，hplc檢測純度99.9％。產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在8.88、9.05、9.28、11.75、12.72、14.72、15.32、17.79、18.70、22.16、22.62、25.64度處有特征峰，dsc顯示其熔點峰值68.34℃。

實施例7

稱量2.0kg吡唑醚菌酯于敞口結(jié)晶器中，加入2.4l二氯甲烷和1.6l環(huán)己烷，在攪拌條件下，升高溫度至35℃使其充分溶解，然后以0.03℃/min的降溫速率降溫至25℃溶液達到飽和狀態(tài)，加入0.06kg所述吡唑醚菌酯晶型晶種，繼續(xù)以0.03℃/min的降溫速率降溫至5℃，待晶體完全析出后，過濾，洗滌，產(chǎn)品于45℃抽真空干燥8h，得到1.85kg產(chǎn)品，收率為92％，hplc檢測純度99.9％。產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在8.87、9.06、9.29、11.77、12.73、14.72、15.33、17.80、18.72、22.17、22.63、25.65度處有特征峰，dsc顯示其熔點峰值68.62℃。

本發(fā)明公開和提出一種吡唑醚菌酯晶型及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過借鑒本文內(nèi)容，適當改變原料、工藝參數(shù)等環(huán)節(jié)實現(xiàn)。本發(fā)明的方法與產(chǎn)品已通過較佳實施例子進行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和產(chǎn)品進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發(fā)明精神、范圍和內(nèi)容中。