本發(fā)明屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種硝酸奧昔康唑的快速合成方法。
背景技術(shù)：
：硝酸奧昔康唑?yàn)檫溥蝾?lèi)抗真菌藥，已于1983年由FDA批準(zhǔn)上市，具有廣譜的抗真菌作用，對(duì)多種皮膚癬菌、白念珠菌、毛霉、曲霉和根霉均有作用，特別是對(duì)紅色毛癬菌顯示出很強(qiáng)的抗菌活性。硝酸奧昔康唑的抗真菌活性是通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜的重要組成部分麥角甾醇的生成而發(fā)揮作用的。硝酸奧昔康唑用于以下皮膚感染的局部治療：紅發(fā)癬菌、須發(fā)癬菌或絮狀表皮癬菌所致的腳癬、股癬、體癬以及糠秕馬拉色霉菌所致的花斑癬(糠疹)的局部治療；還可用于兒童病人治療體癬、股癬、腳癬和花斑癬(糠疹)。硝酸奧昔康唑的合成已有較為成熟的合成工藝，但目前的合成工藝存在反應(yīng)路線長(zhǎng)、收率低等缺陷。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供了一種硝酸奧昔康唑的快速合成方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取的具體技術(shù)方案為：一種硝酸奧昔康唑的快速合成方法，該方法包括以下步驟：(1)2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的合成：向間二氯苯和三氯化鋁混合物在室溫?cái)嚢柘戮徛渭勇纫阴Ｂ龋磻?yīng)一段時(shí)間后，將反應(yīng)液倒入含濃鹽酸的碎冰水中，并進(jìn)行超聲波處理，并劇烈攪拌至產(chǎn)物沉淀生成，抽濾、水洗濾餅、干燥，即得；(2)咪唑與無(wú)水甲醇充分?jǐn)嚢枞芙?，再滴?-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮與無(wú)水甲醇的混合液，回流反應(yīng)冷卻并加入氫氧化鈉，加熱攪拌并滴加鹽酸羥胺和無(wú)水甲醇的混合液，再進(jìn)行回流反應(yīng)，然后以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為弱酸性，充分?jǐn)嚢琛⒉⒎胖?-4℃至產(chǎn)物沉淀完全析出，抽濾、水洗濾餅、干燥，得到中間體；(3)將步驟(2)得到的中間體與乙腈充分?jǐn)嚢柚瞥蓱腋∫?，再緩慢攪拌并加入碳酸氫鈉，攪拌至完全溶解，再滴加2，4-二氯氯芐與乙腈的混合溶液，滴加完畢，攪拌反應(yīng)，加水，以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為強(qiáng)酸性，劇烈攪拌并進(jìn)行微波處理，析出固體，抽濾，少量水洗濾餅，干燥，得粗品，再經(jīng)無(wú)水乙醇重結(jié)晶，最終得到硝酸奧昔康唑精品。所述步驟(1)具體為：向質(zhì)量比為1：1-1.5的間二氯苯和三氯化鋁混合物在室溫?cái)嚢柘戮徛渭咏?jīng)過(guò)冷藏的氯乙酰氯溶液，并控制滴加速度，使得反應(yīng)液的溫度控制在20-25℃，反應(yīng)6-8h，將反應(yīng)液倒入含濃鹽酸的碎冰水中，并進(jìn)行超聲波處理5-8min，并劇烈攪拌至產(chǎn)物沉淀生成，抽濾、水洗濾餅、干燥，即得2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。所述步驟(2)具體為：咪唑與無(wú)水甲醇充分?jǐn)嚢枞芙猓瞥蓾舛葹?.14-0.16mol，再滴加體積為1/2-1/3的濃度為0.04-0.05mol的2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮與無(wú)水甲醇的混合液，回流反應(yīng)4-5h后冷卻并加入0.8-1.0mol的氫氧化鈉溶液，使得pH1.2-2.6，加熱攪拌并滴加體積為1/4-1/5的鹽酸羥胺和無(wú)水甲醇的混合液，鹽酸羥胺濃度為0.07-0.08mol，再進(jìn)行回流反應(yīng)2-3h，然后以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為4.5-5.6，充分?jǐn)嚢?、并放?-4℃至產(chǎn)物沉淀完全析出，抽濾、水洗濾餅、干燥，得到中間體.所述步驟(3)具體為：將步驟(2)得到的中間體與乙腈充分?jǐn)嚢柚瞥蓾舛葹?.006-0.007mol的懸浮液，再緩慢攪拌并加入碳酸氫鈉使其濃度為0.02-0.05mol，攪拌并超聲波處理至固體完全溶解，再滴加體積為反應(yīng)總體積1/4-1/3的濃度為0.005-0.006mol的2，4-二氯氯芐和乙腈溶液，滴加完畢，于30-40℃攪拌反應(yīng)2-4h，加2-3倍體積的水，以濃硫酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為1.5-2.5，劇烈攪拌并進(jìn)行微波處理3-5min，析出固體，抽濾，少量水洗濾餅，干燥，得粗品，再經(jīng)無(wú)水乙醇重結(jié)晶，最終得到硝酸奧昔康唑精品。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供了一種硝酸奧昔康唑的快速合成方法，相較于之前的繁瑣工藝，更為方便，節(jié)省時(shí)間，工藝步驟也更為簡(jiǎn)潔，能夠快速高效的生產(chǎn)出硝酸奧昔康唑精品。另外，本發(fā)明在制備過(guò)程中革除了?；磻?yīng)的溶劑，降低了成本，在N-烴基化和肟化時(shí)采用‘一釜法’操作，同時(shí)對(duì)反應(yīng)的物料摩爾比、投料順序、堿的種類(lèi)進(jìn)行了優(yōu)化設(shè)計(jì)，并且在整個(gè)制備過(guò)程中多次采用超聲波和微波處理，使得反應(yīng)更為充分，得率提高。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，根據(jù)實(shí)施例精神實(shí)質(zhì)所作的修改均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。實(shí)施例1：(1)取間二氯苯30g，向質(zhì)量比為1：1的間二氯苯和三氯化鋁混合物在室溫?cái)嚢柘戮徛渭咏?jīng)過(guò)冷藏的氯乙酰氯溶液，并控制滴加速度，使得反應(yīng)液的溫度控制在20-25℃，反應(yīng)6h，將反應(yīng)液倒入含6ml濃鹽酸的100ml的碎冰水中，并進(jìn)行超聲波處理5min，并劇烈攪拌至產(chǎn)物沉淀生成，抽濾、水洗濾餅、干燥，即得2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，收率為97.8％。(2)咪唑與20ml無(wú)水甲醇充分?jǐn)嚢枞芙猓瞥蓾舛葹?.14mol，再滴加體積為12ml的濃度為0.04mol的2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮與無(wú)水甲醇的混合液，回流反應(yīng)4h后冷卻并加入0.8mol的氫氧化鈉溶液，使得為pH1.2-2.6，加熱攪拌并滴加體積為10ml的鹽酸羥胺和無(wú)水甲醇的混合液，鹽酸羥胺濃度為0.07mol，再進(jìn)行回流反應(yīng)2h，然后以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為4.5-5.6，充分?jǐn)嚢?、并放?-4℃至產(chǎn)物沉淀完全析出，抽濾、水洗濾餅、干燥，得到中間體，收率為90.8％.(3)將步驟(2)得到的中間體與乙腈充分?jǐn)嚢柚瞥蓾舛葹?.006mol的18ml懸浮液，再緩慢攪拌并加入碳酸氫鈉使其濃度為0.02mol，攪拌并超聲波處理至固體完全溶解，再滴加體積為反應(yīng)總體積10ml的濃度為0.005mol的2，4-二氯氯芐和乙腈溶液，滴加完畢，于30℃攪拌反應(yīng)2h，加2倍體積的水，以濃硫酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為1.5，劇烈攪拌并進(jìn)行微波處理3min，析出固體，抽濾，少量水洗濾餅，干燥，得粗品，再經(jīng)無(wú)水乙醇重結(jié)晶，最終得到硝酸奧昔康唑精品，收率為88.7％。實(shí)施例2：(1)取間二氯苯30g，向質(zhì)量比為1：1.5的間二氯苯和三氯化鋁混合物在室溫?cái)嚢柘戮徛渭咏?jīng)過(guò)冷藏的氯乙酰氯溶液，并控制滴加速度，使得反應(yīng)液的溫度控制在20-25℃，反應(yīng)8h，將反應(yīng)液倒入含8ml濃鹽酸的120ml碎冰水中，并進(jìn)行超聲波處理8min，并劇烈攪拌至產(chǎn)物沉淀生成，抽濾、水洗濾餅、干燥，即得2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，收率為97.6％。(2)咪唑與25無(wú)水甲醇充分?jǐn)嚢枞芙?，濃度?.16mol，再滴加體積為12的濃度為0.05mol的2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮與無(wú)水甲醇的混合液，回流反應(yīng)5h后冷卻并加入1.0mol的氫氧化鈉溶液，使得pH為1.2-2.6，加熱攪拌并滴加體積為12的鹽酸羥胺和無(wú)水甲醇的混合液，鹽酸羥胺濃度為0.08mol，再進(jìn)行回流反應(yīng)3h，然后以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為4.5-5.6，充分?jǐn)嚢?、并放?-4℃至產(chǎn)物沉淀完全析出，抽濾、水洗濾餅、干燥，得到中間體，收率為91.4％。(3)將步驟(2)得到的中間體與乙腈充分?jǐn)嚢柚瞥蓾舛葹?.007mol的15ml懸浮液，再緩慢攪拌并加入碳酸氫鈉使其濃度為0.05mol，攪拌并超聲波處理至固體完全溶解，再滴加體積為反應(yīng)總體積10ml的濃度為0.006mol的2，4-二氯氯芐和乙腈溶液，滴加完畢，于30-40℃攪拌反應(yīng)4h，加3倍體積的水，以濃硫酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為1.5-2.5，劇烈攪拌并進(jìn)行微波處理5min，析出固體，抽濾，少量水洗濾餅，干燥，得粗品，再經(jīng)無(wú)水乙醇重結(jié)晶，最終得到硝酸奧昔康唑精品，收率為86.4％。對(duì)比例1：(1)取間二氯苯30g，向質(zhì)量比為1：1的間二氯苯和三氯化鋁混合物在室溫?cái)嚢柘戮徛渭咏?jīng)過(guò)冷藏的氯乙酰氯溶液，并控制滴加速度，使得反應(yīng)液的溫度控制在20-25℃，反應(yīng)5h，將反應(yīng)液倒入含6ml濃鹽酸的110ml的碎冰水中，并劇烈攪拌至產(chǎn)物沉淀生成，抽濾、水洗濾餅、干燥，即得2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，收率為93.7％。(2)咪唑與22ml無(wú)水甲醇充分?jǐn)嚢枞芙猓瞥蓾舛葹?.14mol，再滴加體積為12ml的濃度為0.04mol的2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮與無(wú)水甲醇的混合液，回流反應(yīng)4h后冷卻并加入0.8mol的氫氧化鈉溶液，使得為pH1.2-2.6，加熱攪拌并滴加體積為12ml的鹽酸羥胺和無(wú)水甲醇的混合液，鹽酸羥胺濃度為0.07mol，再進(jìn)行回流反應(yīng)2h，然后以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為4.5-5.6，充分?jǐn)嚢?、并放?-4℃至產(chǎn)物沉淀完全析出，抽濾、水洗濾餅、干燥，得到中間體，收率為88.5％.(3)將步驟(2)得到的中間體與乙腈充分?jǐn)嚢柚瞥蓾舛葹?.006mol的15ml懸浮液，再緩慢攪拌并加入碳酸氫鈉使其濃度為0.02mol，攪拌至固體完全溶解，再滴加體積為反應(yīng)總體積8ml的濃度為0.005mol的2，4-二氯氯芐和乙腈溶液，滴加完畢，于30℃攪拌反應(yīng)2h，加2倍體積的水，以濃硫酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為1.5，劇烈攪拌，析出固體，抽濾，少量水洗濾餅，干燥，得粗品，再經(jīng)無(wú)水乙醇重結(jié)晶，最終得到硝酸奧昔康唑精品，收率為80.6％。從上述的得率也可以看出，本發(fā)明在各個(gè)制備步驟中進(jìn)行了超聲波和微波處理，能夠明顯增加產(chǎn)物收率。實(shí)施例1-2和對(duì)比例1所得硝酸奧昔康唑精品的進(jìn)行高效液相純度測(cè)試：樣品純度實(shí)施例199.01％實(shí)施例299.13％對(duì)比例199.02％以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3