本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間領(lǐng)域，涉及一種基于九水硫化鈉合成硫酚類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

硫酚化合物在藥物合成，有機化學及材料化學等領(lǐng)域中均有非常廣泛的應(yīng)用，可用于合成凝血酶阻聚劑、殺菌劑、皮炎藥物、除草劑、緩蝕劑和感光材料等。

傳統(tǒng)的硫酚制備方法有l(wèi)euckart苯硫酚合成[r.leuckart,j.prakt.chem.1890,41,179-224.]，newman-kwart反應(yīng)[a)m.s.newman,h.a.karnes,j.org.chem.1966，31,3981-3984；b)h.kwart,e.r.evans,j.org.chem.1966,31,410-413.]，schoenberg重排反應(yīng)[a.schoenberg,l.vargha,chem.ber.1930,63,178-180.]，芳胺重氮化制備黃原酸酯再堿性水解[campaignee,osbornsw.j.org.chem.1957，22(5)：561-562.]，以及芳基磺酰氯和二芳基多硫醚的還原等[a)h.uchiro,s.kobayashi,tetrahedronlett.1999,40,3179-3182；b)e.v.bellale,m.k.chaudhari,k.g.akamanchi,synthesis.2009,3211-3213.c)s.krishnamurthy,d.aimino,j.org.chem.1989,54,4458-4462；d)g.v.s.reddy,g.v.rao,d.s.iyengar,synth.commun.2000,30,859-862.]。

上述方法普遍存在反應(yīng)條件苛刻、多步反應(yīng)、試劑昂貴、底物范圍狹窄、后處理不便等缺點。因此，尋求簡潔、高效的硫酚合成方法至關(guān)重要。近年來發(fā)展的過渡金屬催化法為制備硫酚提供了新的思路。在早期研究中，takagi利用硫脲和芳基碘代物反應(yīng)，在金屬鎳催化下合成硫酚，為過渡金屬催化合成硫酚奠定了基礎(chǔ)[k.tagaki,chem.lett.1985,14,1307-1308.]。之后，馬大為課題組和馮乙巳課題組以硫作為巰基來源，在銅鹽催化下合成硫酚[(a)y.jiang,y.qin,s.xie,x.zhang,j.dong,d.ma,org.lett.2009,11,5250-5253.(b)h.-j.xu,y.-f.liang,z.-y.cai,h.-x.qi,c.-y.yang,y.-s.feng,j.org.chem.2011,76,2296-2300.]；郭慶祥課題組是以硫代硫酸鈉為巰基來源，在鈀鹽催化下合成硫酚[j.yi,y.fu,b.xiao,w.-c.cui,q.-x.guo,tetrahedronlett.2011,52,205-208.]。此類方法具有反應(yīng)條件溫和，收率高，官能團適應(yīng)性強等優(yōu)點，但大多數(shù)制備方法仍需要進行多步反應(yīng)，尤其在合成復雜結(jié)構(gòu)化合物時易引起副反應(yīng)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種基于九水硫化鈉為巰基來源合成硫酚類化合物的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種基于九水硫化鈉合成硫酚類化合物的制備方法，具體步驟如下：

惰性氣體保護下，在非質(zhì)子極性溶劑中，加入取代碘苯和巰基化試劑，再依次加入銅鹽催化劑及配體化合物，在90-120℃條件下，反應(yīng)12-24小時得到反應(yīng)液，反應(yīng)液冷卻至室溫后，進行酸化處理得到產(chǎn)物。其合成路線如下：

所述的取代碘苯、巰基化試劑、銅鹽催化劑和配體的物質(zhì)的量之比為1:2～3：0.1～0.2:0.1～0.5。所述的非質(zhì)子極性溶劑的加入量是取代碘苯質(zhì)量的10-100倍。

所述的取代碘苯為其中r為烷基、烷氧基、羥基、氨基、羧基、鹵素。所述的巰基化試劑為九水硫化鈉。所述的銅鹽催化劑選自氧化亞銅、氧化銅、溴化亞銅、氫氧化銅、無水硫酸銅、氯化銅、碘化亞銅、銅粉。所述的配體化合物為乙二硫醇。所述的非質(zhì)子極性溶劑為dmso。所述的惰性氣體為氮氣或氬氣。

所述的酸化處理具體為：反應(yīng)液冷卻至室溫后依次用堿溶液洗滌、有機萃取，除去上層有機溶劑；下層水相用酸調(diào)節(jié)ph到1-3，有機溶劑萃取并用水洗滌、有機相加無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸、柱層析后得硫酚類產(chǎn)物。所述的堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉；所述的有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷；所述的酸為稀鹽酸或稀硫酸。

本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明反應(yīng)條件簡單，官能團兼容性好，收率高，對環(huán)境污染小等優(yōu)點；由于硫酚是一種重要的醫(yī)藥化工合成中間體，在化工原料、農(nóng)藥、醫(yī)藥等領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用，本發(fā)明具有較大的使用價值和社會經(jīng)濟效益。

附圖說明

圖1為化合物3a的¹h-nmr。

圖2為化合物3a的¹³c-nmr。

圖3為化合物3b的¹h-nmr。

圖4為化合物3b的¹³c-nmr。

圖5為化合物3c的¹h-nmr。

圖6為化合物3c的¹³c-nmr。

圖7為化合物3d的¹h-nmr。

圖8為化合物3d的¹³c-nmr。

圖9為化合物3e的¹h-nmr。

圖10為化合物3e的¹³c-nmr。

圖11為化合物3f的¹h-nmr。

圖12為化合物3f的¹³c-nmr。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。

實施例1：4-甲基苯硫酚(3a)的制備

將4-碘甲苯218mg(1mmol)和九水硫化鈉720.54mg(3mmol)，銅粉6.35mg(0.1mmol)，乙二硫醇8.4ul(0.1mmol)，3ml溶劑dmso，置于裝有磁子的25ml反應(yīng)管中，充氬密封，加熱攪拌，在100℃的油浴中反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用naoh溶液洗滌轉(zhuǎn)移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上層有機溶劑，將水相調(diào)節(jié)ph到1-3，乙醚萃取并用水洗滌，有機相加無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸并進行柱層析得白色固體產(chǎn)物120mg，收率97％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝8.1hz,2h),7.06(d,j＝8.0hz,2h),3.39(s,1h),2.31(s,3h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ135.61,129.85,129.79,126.54,20.88.

實施例2：3,5-二甲基苯硫酚(3b)的制備

將3,5-二甲基碘苯232mg(1mmol)和九水硫化鈉720.54mg(3mmol)，溴化亞銅14.35mg(0.1mmol)，乙二硫醇8.4ul(0.1mmol)，3ml溶劑dmso，置于裝有磁子的25ml反應(yīng)管中，充氬密封，加熱攪拌，在110℃的油浴中反應(yīng)24小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用naoh溶液洗滌轉(zhuǎn)移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上層有機溶劑，將水相調(diào)節(jié)ph到1-3，乙酸乙酯萃取并用水洗滌，有機相加無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸并進行柱層析得無色液體產(chǎn)物133mg，收率96％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.92(s,2h),6.80(s,1h),3.37(s,1h),2.27(s,6h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ138.72,130.09,127.39,126.99,21.08.

實施例3：4-苯基苯硫酚(3c)的制備

將4-碘聯(lián)苯280mg(1mmol)和九水硫化鈉720.54mg(3mmol)，氧化銅7.95mg(0.1mmol)，乙二硫醇8.4ul(0.1mmol)，3ml溶劑dmso，置于裝有磁子的25ml反應(yīng)管中，充氬密封，加熱攪拌，在120℃的油浴中反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用koh溶液洗滌轉(zhuǎn)移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上層有機溶劑，將水相調(diào)節(jié)ph到1-3，乙醚萃取并用水洗滌，有機相加無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸并進行柱層析得白色固體產(chǎn)物180mg，收率97％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.57-7.54(m,2h),7.48-7.46(m,2h),7.43(t,j＝7.7hz,2h),7.37-7.33(m,3h),3.49(s,1h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ140.34,138.74,129.80,129.77,128.81,127.76,127.34,126.83.

實施例4：2-甲氧基苯硫酚(3d)的制備

將鄰碘苯甲醚234mg(1mmol)和九水硫化鈉720.54mg(3mmol)，銅粉6.35mg(0.1mmol)，乙二硫醇16.8ul(0.2mmol)，3ml溶劑dmso，置于裝有磁子的25ml反應(yīng)管中，充氬密封，加熱攪拌，在100℃的油浴中反應(yīng)18小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用naoh溶液洗滌轉(zhuǎn)移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上層有機溶劑，將水相調(diào)節(jié)ph到1-3，乙醚萃取并用水洗滌，有機相加無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸并進行柱層析得白色固體產(chǎn)物116mg，收率83％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.27-7.25(m,1h),7.13(td,j＝7.9,1.6hz,1h),6.86(dd,j＝11.4,4.5hz,2h),3.89(s,3h),3.81(s,1h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ154.82,129.34,126.35,121.05,120.47,110.60,55.80.

實施例5：4-氯苯硫酚(3e)的制備

將對氯碘苯238.45mg(1mmol)和九水硫化鈉480.36mg(2mmol)，銅粉6.35mg(0.1mmol)，乙二硫醇8.4ul(0.1mmol)，3ml溶劑dmso，置于裝有磁子的25ml反應(yīng)管中，充氮氣密封，加熱攪拌，在90℃的油浴中反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用naoh溶液洗滌轉(zhuǎn)移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上層有機溶劑，將水相調(diào)節(jié)ph到1-3，乙醚萃取并用水洗滌，有機相加無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸并進行柱層析得黃色固體產(chǎn)物138mg，收率95％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.21(s,4h),3.45(s,1h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ131.74,130.77,129.16,129.13.

實施例6：4-巰基苯甲酸(3f)的制備

將4-碘苯甲酸248mg(1mmol)和九水硫化鈉720.54mg(3mmol)，銅粉12.70mg(0.2mmol)，乙二硫醇8.4ul(0.1mmol)，3ml溶劑dmso，置于裝有磁子的25ml反應(yīng)管中，充氬密封，加熱攪拌，在90℃的油浴中反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用naoh溶液洗滌轉(zhuǎn)移至250ml分液漏斗中，乙醚萃取，除去上層有機溶劑，將水相調(diào)節(jié)ph到1-3，二氯甲烷萃取并用水洗滌，有機相加無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸并進行柱層析得白色固體產(chǎn)物152mg，收率99％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝7.5hz,2h),7.32(d,j＝7.6hz,2h),3.65(s,1h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.07,139.77,130.83,128.09,126.07.