本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種制備1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮的方法。

背景技術(shù)：

咔唑是一種重要的雜環(huán)化合物，首先，它本身所含有的共軛體系較大且分子內(nèi)強的電子轉(zhuǎn)移，具有的給電子能力和空穴傳輸能力較強，及熱穩(wěn)定性和光化學(xué)穩(wěn)定性較高；其次，咔唑化合物的衍生物在光電材料、染料、醫(yī)藥、超分子識別、化學(xué)傳感等領(lǐng)域具有潛在的廣泛應(yīng)用。其生物活性和藥用意義引起了廣大化學(xué)工作者的研究興趣。氮唑類化合物因在醫(yī)藥(抗菌、抗癌、抗阻胺劑、抗氧化、抗炎、神經(jīng)抑制等)、染料、材料等多領(lǐng)域廣闊的應(yīng)用前景一直備受研究學(xué)者的青睞。由此可見，咔唑類化合物的研究成為最有吸引力的研究目標。

1,3-二苯基丙烯酮是由芳香醛酮經(jīng)過縮合形成的，又被稱作查爾酮。它在醫(yī)藥領(lǐng)域的主要作用是抗炎、抗菌，在農(nóng)藥領(lǐng)域的主要作用是有良好的除草功效，同時也是合成黃酮類化合物的重要中間體，因此在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。查爾酮的結(jié)構(gòu)是又兩端接有芳環(huán)的不飽和羰基化合物構(gòu)成的，兩端不同種類的芳香基給了查爾酮化合物多樣性的特點。其中，查爾酮的烯酮片段中有1位和3位兩個親核位置為其發(fā)生1,4加成奠定了基礎(chǔ)。有些查爾酮在適當催化條件下可打開其中的碳碳雙鍵從而發(fā)生一系列的加成反應(yīng)，比如micheal加成反應(yīng)，因此，查爾酮在有機合成中的應(yīng)用前景十分廣泛。

在有機合成化學(xué)中，碳負離子與α,β-不飽和共軛體系(醛、酮、酯、腈和硝基化合物等)進行的共軛加成反應(yīng)叫做michael(麥克爾)加成反應(yīng)。它的反應(yīng)機理是把碳負離子或氮負離子作為親核試劑，用來進攻c＝c鍵的共軛體系導(dǎo)致其發(fā)生1,4共軛加成反應(yīng)，通常把能夠形成親核性碳負離子的化合物叫做給予體，而把親電的α,β-不飽和共軛體系稱為接受體。在有機合成化學(xué)中是一種重要的構(gòu)成碳碳雙鍵的方法之一，在化學(xué)有機合成的領(lǐng)域十分受到青睞。

傳統(tǒng)的michael加成反應(yīng)都是以經(jīng)典的液相回流法為合成方法，在強堿的催化作用下，在高溫有機溶劑中進行。但在強堿的作用下總有很多副反應(yīng)生成，比如底物本身的縮合、重排、雙加成等副反應(yīng)，產(chǎn)率一般都不是非常理想，需要繁雜的純化步驟，浪費人力物力。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種制備1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮的方法，該方法采用固相研磨法一步制得目標產(chǎn)物，無需溶劑，具有操作簡單、反應(yīng)條件溫和，后處理簡單且產(chǎn)率高等優(yōu)點。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種制備1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮的方法，包括以下步驟：

步驟1)將amol1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-丙烯酮、bmol堿性催化劑和cmol環(huán)己酮加入干燥的研缽中，進行固相研磨反應(yīng)，其中a:b:c＝1:(1.1～1.2):(1～1.2)；

步驟2)反應(yīng)完畢后，對得到的粗產(chǎn)物依次進行水洗、過濾、干燥，即得到1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮。

所述的1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-丙烯酮的結(jié)構(gòu)式為：

其中，ar為苯基、鹵代苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、羥基苯基、氨基苯基、乙烯基苯基或五元雜環(huán)基；

r為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯氧亞甲基、對氯苯氧亞甲基、鄰氯苯氧亞甲基、2,4-二氯苯氧亞甲基、間氯苯氧亞甲基、對氟苯氧亞甲基、對溴苯氧亞甲基、對碘苯氧亞甲基、對甲氧基苯氧亞甲基、2-硝基苯氧亞甲基、苯氧乙基、α-萘氧亞甲基、β-萘氧亞甲基或β-萘氧乙基。

所述的鹵代苯基為鄰氟苯基、對氟苯基、鄰氯苯基、對氯苯基、2,4-二氯苯基、鄰溴苯基、間溴苯基或?qū)︿灞交?/p>

所述的甲基苯基為鄰甲基苯基、間甲基苯基或?qū)谆交?/p>

所述的甲氧基苯基為間甲氧基苯基或?qū)籽趸交?/p>

所述的硝基苯基為間硝基苯基、3,5-二硝基苯基或?qū)ο趸交?/p>

所述的羥基苯基為鄰羥基苯基或?qū)αu基苯基；

所述的氨基苯基為鄰氨基苯基、間氨基苯基或?qū)Π被交?/p>

所述的五元雜環(huán)基為呋喃基或噻吩基。

所述1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-丙烯酮的制備方法為：以乙酰基咔唑、芳香醛為原料，以naoh/k2co3為催化劑進行研磨反應(yīng)，反應(yīng)完畢后反復(fù)水洗、干燥得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析法進行分離提純，即得到1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-丙烯酮。

所述堿性催化劑為顆粒狀固體naoh和顆粒狀固體k2co3的混合物，且naoh和k2co3的摩爾比為1:(1～1.2)。

所述研磨反應(yīng)過程中用tlc監(jiān)測反應(yīng)進程，當1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-丙烯酮的原料點消失時表示原料反應(yīng)完全；其中tlc的展開劑是體積比為1:3的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑。

所述研磨反應(yīng)在室溫下進行，研磨時間為15～20min。

所述步驟2)中對粗產(chǎn)物反復(fù)進行水洗、過濾，直到濾液的ph值呈中性，再將濾餅自然風干。

相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

本發(fā)明提供的制備1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮的方法，采用固相研磨法，在堿性催化劑的催化作用下，通過固相研磨一步即可反應(yīng)得到目標產(chǎn)物，無需溶劑。與傳統(tǒng)合成方法相比，本發(fā)明的反應(yīng)過程簡單，操作簡單，反應(yīng)時間短，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)條件低，設(shè)備要求低，且該方法的后處理簡單，只要用水洗掉過量的催化劑，然后干燥便能得到目標產(chǎn)物，并且使用當量的催化劑就可以使原料轉(zhuǎn)化完全，不需要像傳統(tǒng)液相反應(yīng)條件下使環(huán)己酮大量過量，并且副反應(yīng)極少，產(chǎn)物的產(chǎn)率很高，克服了傳統(tǒng)合成方法設(shè)備要求高、反應(yīng)時間長、反應(yīng)溫度高、副反應(yīng)多等缺點，具有經(jīng)濟、方便、高效、綠色的優(yōu)點。

進一步的，本發(fā)明所用的堿性催化劑為弱堿碳酸鉀和強堿氫氧化鈉的混合物，使得反應(yīng)體系相比于傳統(tǒng)液相反應(yīng)使用大量純氫氧化鈉作為催化劑時的堿性低，不僅催化效果良好，能夠使反應(yīng)更加迅速和完全，而且無需溶劑，能夠減少副反應(yīng)，同時后處理簡單，反應(yīng)結(jié)束后洗去未反應(yīng)的催化劑即可。另外本發(fā)明的反應(yīng)在室溫下即可進行，同時本發(fā)明的反應(yīng)時間比傳統(tǒng)液相反應(yīng)更短，效率更高。本發(fā)明在反應(yīng)過程中用tlc監(jiān)測反應(yīng)過程，所用的展開劑為體積比為1:3的乙酸乙酯和石油醚，監(jiān)測準確，利于控制反應(yīng)進度和結(jié)束。

附圖說明

圖1為實施例4制得的產(chǎn)物的紅外圖譜；

圖2為實施例5制得的產(chǎn)物的¹hnmr圖譜；

圖3為實施例6制得的產(chǎn)物的紅外圖譜；

圖4為實施例4制得的產(chǎn)物的¹hnmr圖譜。

具體實施方式

本發(fā)明提供的制備1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮的反應(yīng)方程式如下：

其中ar為芳基，具體為苯基、對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、間硝基苯基、對羥基苯基、鄰羥基苯基、乙烯基苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、間甲氧基苯基、2-氟苯基、對氨基苯基、間氨基苯基、鄰氨基苯基、鄰氯苯基、2,4-二氯苯基、對硝基苯基、3,5-二硝基苯基、鄰溴苯基、間溴苯基、呋喃基或噻吩基。

r為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯氧亞甲基、對氯苯氧亞甲基、鄰氯苯氧亞甲基、2,4-二氯苯氧亞甲基、間氯苯氧亞甲基、對氟苯氧亞甲基、對溴苯氧亞甲基、對碘苯氧亞甲基、對甲氧基苯氧亞甲基、2-硝基苯氧亞甲基、苯氧乙基、α-萘氧亞甲基、β-萘氧亞甲基或β-萘氧乙基。

本發(fā)明制得的1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮，是一系列全新的酮類化合物，具有殺菌、抑菌、除草等功效，可用于醫(yī)藥領(lǐng)域和農(nóng)藥領(lǐng)域等領(lǐng)域。

下面將結(jié)合本發(fā)明較佳的實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明。

實施例1

稱取0.001mol環(huán)己酮和0.0012mol堿性催化劑(0.0006mol顆粒狀固體naoh和0.0006mol顆粒狀固體k2co3)，加入到干燥的研缽中，適當研磨使其混合均勻。再向研缽中加入0.001mol的1-(3-n-乙基-咔唑基)-3-苯基-丙烯酮，進行固相研磨反應(yīng)17min，tlc檢測反應(yīng)進程(展開劑是體積比為1:3的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑)，原料完全反應(yīng)后，用水洗去催化劑，抽濾，多次水洗至濾液呈中性，然后將濾餅干燥，即得到產(chǎn)物1-(3-n-乙基-咔唑基)-3-苯基-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮。

ir(kbr,v/cm^-1):2932,1375(-ch3),2854,1484(-ch2),1601,1504,1452(ar-h),1693,1637(c＝o),1321(-nr2).

¹hnmr:1.21-1.28(t,3h,-ch3),1.51-1.66(m,4h,-ch2),2.14-2.20(d,2h,-coch2),2.28-2.30(m,4h,-ch2),2.32-2.39(m,1h,-ch),3.32-3.48(m,1h,-ch),4.04-4.13(q,2h,n-ch2-),6.53(s,1h,ph-h),7.01-7.16(d,4h,ph-h)7.25-7.40(m,5h,ph-h),7.87-8.01(m,2h,ph-h).

實施例2

稱取0.001mol環(huán)己酮和0.0012mol堿性催化劑(0.0006mol顆粒狀固體naoh和0.0006mol顆粒狀固體k2co3)，加入到干燥的研缽中，適當研磨使其混合均勻。再向研缽中加入0.001mol的1-(3-n-甲基-咔唑基)-3-(2-噻吩基)-丙烯酮，進行研磨反應(yīng)20min，tlc檢測反應(yīng)進程(展開劑是體積比為1:3的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑)，原料完全反應(yīng)后，用水洗去催化劑，抽濾，多次水洗至濾液呈中性，然后將濾餅干燥，即得到產(chǎn)物1-(3-n-甲基-咔唑基)-3-(2-噻吩基)-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮。

ir(kbr，ν/cm^-1):2934,1355(-ch3),1693,1659(c＝o),1503,1421(ar),1335(-nr2).

¹hnmr:1.53-1.62(t,3h,-ch3),1.85-2.32(m,8h,-ch2),2.58-2.60(m,1h,-ch),2.83-2.89(d,2h,-coch2-),3.48-3.51(m,1h,-ch),3.99-4.13(q,2h,n-ch2-),6.63-6.71(d,2h,thy-h),6.85-6.89(m,1h,thy-h),7.02(s,1h,ph-h),7.07-7.19(d,4h,ph-h),7.45-7.67(m,2h,ph-h).

實施例3

稱取0.001mol環(huán)己酮和0.0012mol堿性催化劑(0.0006mol顆粒狀固體naoh和0.0006mol顆粒狀固體k2co3)，加入到干燥的研缽中，適當研磨使其混合均勻。再向研缽中加入0.001mol的1-(3-n-甲基-咔唑基)-3-(對硝基苯基)-丙烯酮，進行研磨反應(yīng)20min，tlc檢測反應(yīng)進程(展開劑是體積比為1:3的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑)，原料完全反應(yīng)后，用水洗去催化劑，抽濾，多次水洗至濾液呈中性，然后將濾餅干燥，即得到產(chǎn)物1-(3-n-甲基-咔唑基)-3-(對硝基苯基)-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮。

ir:2916,1375(-ch3),1707,1673(c＝o),1532(-no2)1583,1467(ar-h),1336(nr2).

¹hnmr:1.91-2.25(m,8h,-ch2),2.48-2.52(m,1h,-ch),2.93-2.94(d,2h,-coch2-),3.65-3.67(m,1h,-ch),3.77(s,3h,-ch3),7.13(s,1h,ph-h),7.15-7.23(d,4h,ph-h),7.36-7.44(m,2h,ph-h),7.45-7.62(d,2h,ph-h),8.12-8.14(d,2h,ph-h).

實施例4

稱取0.001mol環(huán)己酮和0.0012mol堿性催化劑(0.0006mol顆粒狀固體naoh和0.0006mol顆粒狀固體k2co3)，加入到干燥的研缽中，適當研磨使其混合均勻。再向研缽中加入0.001mol的1-(3-n-乙基-咔唑基)-3-(對氯苯基)-丙烯酮，進行研磨反應(yīng)20min，tlc檢測反應(yīng)進程(展開劑是體積比為1:3的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑)，原料完全反應(yīng)后，用水洗去催化劑，抽濾，多次水洗至濾液呈中性，然后將濾餅干燥，即得到產(chǎn)物1-(3-n-乙基-咔唑基)-3-(對氯苯基)-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮。

ir:2935,1369(-ch3),2859,1479(-ch2)1722,1667(c＝o),1597,1432(ar-h),1321(nr2).如圖1所示。

¹hnmr:1.97-2.19(m,8h,-ch2),2.25-2.31(m,1h,-ch),2.85-2.87(d,2h,-coch2-),3.58-3.62(m,1h,-ch),3.89(s,3h,-ch3),7.23(s,1h,ph-h),7.36-7.37(d,4h,ph-h),7.49-7.56(m,2h,ph-h),7.63-7.65(d,2h,ph-h),8.03-8.10(d,2h,ph-h).如圖4所示。

實施例5

稱取0.001mol環(huán)己酮和0.0012mol堿性催化劑(0.0006mol顆粒狀固體naoh和0.0006mol顆粒狀固體k2co3)，加入到干燥的研缽中，適當研磨使其混合均勻。再向研缽中加入0.001mol的1-(3-n-甲基-咔唑基)-3-(對甲基苯基)-丙烯酮，進行研磨反應(yīng)20min，tlc檢測反應(yīng)進程(展開劑是體積比為1:3的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑)，原料完全反應(yīng)后，用水洗去催化劑，抽濾，多次水洗至濾液呈中性，然后將濾餅干燥，即得到產(chǎn)物1-(3-n-甲基-咔唑基)-3-(對甲基苯基)-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮。

ir:2923,1355(-ch3),1699,1652(c＝o),1596,1471(ar-h),1327(nr2).

¹hnmr:1.81-1.94(m,8h,-ch2),2.43-2.49(m,1h,-ch),2.53(s,3h,-ch3),2.84-2.87(d,2h,-coch2-),3.50-3.59(m,1h,-ch),3.67(s,3h,-ch3),7.04(s,1h,ph-h),7.28-7.31(d,4h,ph-h),7.43-7.58(m,2h,ph-h),7.62-7.64(d,2h,ph-h),8.01-8.11(d,2h,ph-h).如圖2所示。

實施例6

稱取0.001mol環(huán)己酮和0.0012mol堿性催化劑(0.0006mol顆粒狀固體naoh和0.0006mol顆粒狀固體k2co3)，加入到干燥的研缽中，適當研磨使其混合均勻。再向研缽中加入0.001mol的1-(3-n-乙基-咔唑基)-3-(對氟苯基)-丙烯酮，進行研磨反應(yīng)20min，tlc檢測反應(yīng)進程(展開劑是體積比為1:3的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑)，原料完全反應(yīng)后，用水洗去催化劑，抽濾，多次水洗至濾液呈中性，然后將濾餅干燥，即得到產(chǎn)物1-(3-n-乙基-咔唑基)-3-(對氟苯基)-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮。

ir:2935,13779(-ch3),2852,1445(-ch2),1702,1667(c＝o),1501,1480(ar-h),1321(nr2).如圖3所示。

¹hnmr:1.88-2.02(m,8h,-ch2),2.43-2.49(m,1h,-ch),2.67-2.77(d,2h,-coch2-),3.53-3.56(m,1h,-ch),3.87(s,3h,-ch3),7.33(s,1h,ph-h),7.40-7.43(d,4h,ph-h),7.71-7.78(m,2h,ph-h),7.85-7.87(d,2h,ph-h),8.01-8.07(d,2h,ph-h).

實施例7

稱取0.0011mol環(huán)己酮和0.0011mol堿性催化劑(0.0005mol顆粒狀固體naoh和0.0006mol顆粒狀固體k2co3)，加入到干燥的研缽中，適當研磨使其混合均勻。再向研缽中加入0.001mol的1-(3-n-丙基-咔唑基)-3-(對羥基苯基)-丙烯酮，進行研磨反應(yīng)15min，tlc檢測反應(yīng)進程(展開劑是體積比為1:3的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑)，原料完全反應(yīng)后，用水洗去催化劑，抽濾，多次水洗至濾液呈中性，然后將濾餅干燥，即得到產(chǎn)物1-(3-n-丙基-咔唑基)-3-(對羥基苯基)-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮。

實施例8

稱取0.0012mol環(huán)己酮和0.00115mol堿性催化劑(0.00055mol顆粒狀固體naoh和0.0006mol顆粒狀固體k2co3)，加入到干燥的研缽中，適當研磨使其混合均勻。再向研缽中加入0.001mol的1-(3-n-丁基-咔唑基)-3-(對氨基苯基)-丙烯酮，進行研磨反應(yīng)18min，tlc檢測反應(yīng)進程(展開劑是體積比為1:3的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑)，原料完全反應(yīng)后，用水洗去催化劑，抽濾，多次水洗至濾液呈中性，然后將濾餅干燥，即得到產(chǎn)物1-(3-n-丁基-咔唑基)-3-(對氨基苯基)-3-(2-環(huán)己酮基)-丙酮。

除上述實施例外，原料1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-丙烯酮還可采用以下物質(zhì)，其中取代基為戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯氧亞甲基、對氯苯氧亞甲基、鄰氯苯氧亞甲基、2,4-二氯苯氧亞甲基、間氯苯氧亞甲基、對氟苯氧亞甲基、對溴苯氧亞甲基、對碘苯氧亞甲基、對甲氧基苯氧亞甲基、2-硝基苯氧亞甲基、苯氧乙基、α-萘氧亞甲基、β-萘氧亞甲基或β-萘氧乙基；芳基為對溴苯基、對甲氧基苯基、間硝基苯基、鄰羥基苯基、乙烯基苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、間甲氧基苯基、2-氟苯基、間氨基苯基、鄰氨基苯基、鄰氯苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二硝基苯基、鄰溴苯基、間溴苯基或呋喃基；在此不一一列舉。

另外，本發(fā)明中的1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-丙烯酮可采用以下方法制備：

1)以乙?；沁驗樵现苽鋘-取代-咔唑；

2)以n-取代-咔唑為原料制備3-乙酰基-n-取代-咔唑；

3)以3-乙?；?n-取代-咔唑和芳香醛為原料，以naoh/k2co3為催化劑進行研磨反應(yīng)，反應(yīng)完畢后反復(fù)水洗、干燥得到粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析法進行分離提純，即得到1-(3-n-取代-咔唑基)-3-芳基-丙烯酮。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例，并非對本發(fā)明作任何限制，凡是根據(jù)本發(fā)明技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、變更以及等效結(jié)構(gòu)變換，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護范圍內(nèi)。