本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備，特別涉及一種間二氯苯的制備方法。

背景技術(shù)：

間二氯苯可用作廣譜抗真菌藥物咪康唑的中間體，其傳統(tǒng)合成方法有：1)間苯二胺與硫酸、亞硝酸鈉經(jīng)重氮化反應(yīng)，制成重氮鹽，再經(jīng)氯化而成；2)間氯苯胺經(jīng)重氮化，氯化而成，間氯苯胺重氮化法合成率較低、產(chǎn)能不高；3)間二硝基苯直接催化氯化法；4)苯氯化法，苯氯化法其工藝控制條件較難，且分離效率不高。其中間苯二胺重氮化法合成工藝復(fù)雜，已經(jīng)被淘汰。間二硝基苯氯化法中存在易爆炸物間二硝基苯，合成過程存在很大的安全隱患。此外，間二氯苯的合成方法還有：氯苯副產(chǎn)回收法。

上述間二氯苯的合成方法存在產(chǎn)能低和原料消耗多的缺陷。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：提供一種產(chǎn)能高且原料利用率高的間二氯苯的制備方法。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種間二氯苯的制備方法，于苯中加入金屬卟啉配合物并通入氯氣，于70-120℃條件下進行氯化反應(yīng)，所述氯化反應(yīng)的反應(yīng)壓力為1-4大氣壓，反應(yīng)時間為2-7h，然后于氯化反應(yīng)后的混合物中加入固體超強酸，于120-140℃條件下反應(yīng)1-4h，獲得所述間二氯苯，所述苯、氯氣和金屬卟啉配合物的物質(zhì)的量的比例為1:2.3:0.0001-0.1。

本發(fā)明的有益效果在于：

(1)以苯為原料，金屬卟啉配合物作為催化劑，通入氯氣后在催化劑的作用下進行氯化反應(yīng)，可通過蒸餾等簡單操作得到產(chǎn)率較傳統(tǒng)方法高的鄰二氯苯；得到鄰二氯苯后不需經(jīng)過分離，直接進行轉(zhuǎn)位反應(yīng)，采用固體超強酸作為催化劑，具有轉(zhuǎn)化率高、選擇性好和收率高的優(yōu)點；經(jīng)試驗檢測，其收率可達90-97％；

(2)制備過程中的兩個反應(yīng)的產(chǎn)物蒸餾分離出后，剩下的殘渣(主要成分是催化劑)可以直接用于下一次的反應(yīng)，例如，可以連續(xù)使用20次，同時保證產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率無明顯降低，大大提高經(jīng)濟效益，具有非常好的應(yīng)用前景。

具體實施方式

為詳細說明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容、所實現(xiàn)目的及效果，以下結(jié)合實施方式予以說明。

本發(fā)明最關(guān)鍵的構(gòu)思在于：設(shè)計上述氯化反應(yīng)，提高中間產(chǎn)物鄰二氯苯的產(chǎn)率，并于氯化反應(yīng)后的混合物中加入固體超強酸，以提高原料轉(zhuǎn)化率。

本發(fā)明提供一種一種間二氯苯的制備方法，于苯中加入金屬卟啉配合物并通入氯氣，于70-120℃條件下進行氯化反應(yīng)，所述氯化反應(yīng)的反應(yīng)壓力為1-4大氣壓，反應(yīng)時間為2-7h，然后于氯化反應(yīng)后的混合物中加入固體超強酸，于120-140℃條件下反應(yīng)1-4h，獲得所述間二氯苯，所述苯、氯氣和金屬卟啉配合物的物質(zhì)的量的比例為1:2.3:0.0001-0.1。

從上述描述可知，本發(fā)明的有益效果在于：

(1)以苯為原料，金屬卟啉配合物作為催化劑，通入氯氣后在催化劑的作用下進行氯化反應(yīng)，可通過蒸餾等簡單操作得到產(chǎn)率較傳統(tǒng)方法高的鄰二氯苯；得到鄰二氯苯后不需經(jīng)過分離，直接進行轉(zhuǎn)位反應(yīng)，采用固體超強酸作為催化劑，具有轉(zhuǎn)化率高、選擇性好和收率高的優(yōu)點；經(jīng)試驗檢測，其收率可達90-97％；

(2)制備過程中的兩個反應(yīng)的產(chǎn)物蒸餾分離出后，剩下的殘渣(主要成分是催化劑)可以直接用于下一次的反應(yīng)，例如，可以連續(xù)使用20次，同時保證產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率無明顯降低，大大提高經(jīng)濟效益，具有非常好的應(yīng)用前景。

進一步的，所述金屬卟啉配合物為不同取代基的5,10,15,20-四苯基金屬卟啉。

由上述描述可知，作為一具體的選擇實例，金屬卟啉配合物為不同取代基的5,10,15,20-四苯基金屬卟啉，其中，金屬離子可以為鐵、錳、鈷、銠或銥，或者其他金屬離子。

例如，所述金屬卟啉配合物的結(jié)構(gòu)式可為下述結(jié)構(gòu)式1-3：

結(jié)構(gòu)式1：

結(jié)構(gòu)式2：

結(jié)構(gòu)式3：

進一步的，所述固體超強酸為S₂O₈^2--ZrO₂-AlCl₃-Al₂O₃。

由上述描述可知，固體超強酸即為SO₄^2-/M_xO_y型固體酸。作為一具體的選擇實例，固體超強酸為S₂O₈^2--ZrO₂-AlCl₃-Al₂O₃。具有優(yōu)異的催化效果，且價格低廉，在反應(yīng)體系中易于分離。

進一步的，所述固體超強酸的物質(zhì)的量為苯的1-15mol％。

由上述描述可知，作為一具體的工藝實例，固體超強酸的物質(zhì)的量為1-15mol％?？刂粕鲜龉腆w超強酸的含量有利于減小副產(chǎn)物的生成，提高反應(yīng)效率，節(jié)約成本。

進一步的，所述金屬卟啉配合物負載在活性炭上。

由上述描述可知，作為一具體的工藝實例，金屬卟啉配合物可以負載在活性炭上，進而更好的催化上述氯化反應(yīng)的進行。

進一步的，將氯化反應(yīng)后的混合物先進行蒸餾，再于蒸餾后的餾出物中加入所述固體超強酸。

進一步的，氯化反應(yīng)后的混合物蒸餾去除餾出物后，將剩余的混合物加入至通入有氯氣的苯中。

由上述描述可知，作為一具體的工藝實例，氯化反應(yīng)后，可從產(chǎn)物中蒸餾出氯化反應(yīng)的氯化液，剩余的殘渣不需經(jīng)過處理便可直接用于下一次反應(yīng)，可實現(xiàn)連續(xù)反應(yīng)。

進一步的，將所述餾出物先進行氯化反應(yīng)，然后再加入所述固體超強酸。

進一步的，將所述餾出物先依次進行洗滌、干燥和精餾，再進行氯化反應(yīng)。

由上述描述可知，作為一具體的工藝實例，蒸餾后的混合物(主要是鄰二氯苯和少量氯苯)，可進行洗滌和干燥；然后進行再次蒸餾或精餾，可得到氯苯和鄰二氯苯的成品。氯苯作為分離液投料，繼續(xù)氯化得到鄰二氯苯，然后再進行分離。可以進一步提高原料的利用率。

進一步的，用水吸收所述氯氣。

由上述描述可知，作為一具體的工藝實例，可用水來吸收氯氣，產(chǎn)生的氯化氫可制備31％鹽酸溶液，用于外售，具有充分利用原料、避免浪費的優(yōu)點；進一步的，所用水的量為苯質(zhì)量的2.08倍，制備的鹽酸溶液質(zhì)量為苯質(zhì)量的3.01倍?？刂粕鲜鏊牧考饶鼙ＷC反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫的完全吸收，又能控制所生成鹽酸溶液的濃度。

實施例一：

本實施例的間二氯苯的制備方法，于苯中加入金屬卟啉配合物并通入氯氣，于70℃條件下進行氯化反應(yīng)，所述氯化反應(yīng)的反應(yīng)壓力為1個大氣壓，反應(yīng)時間為2h，然后于氯化反應(yīng)后的混合物中加入固體超強酸，于120℃條件下反應(yīng)1h，獲得所述間二氯苯，所述苯、氯氣和金屬卟啉配合物的物質(zhì)的量的比例為1:2.3:0.0001。其間，可用水吸收氯氣，產(chǎn)生的氯化氫可制備31％鹽酸溶液，用于外售，所用水的量為苯質(zhì)量的2.08倍，制備的鹽酸溶液質(zhì)量為苯質(zhì)量的3.01倍。

氯化反應(yīng)中，金屬卟啉配合物為不同取代基的5,10,15,20-四苯基金屬卟啉，金屬離子是鐵、錳、鈷、銠或銥，反應(yīng)的氯化液從產(chǎn)物中蒸餾出后，剩余殘渣不經(jīng)過處理便可直接用于下一次反應(yīng)，可實現(xiàn)連續(xù)反應(yīng)。蒸餾后獲得的混合物(主要是鄰二氯苯，少量氯苯)，經(jīng)過洗滌、干燥，然后再次蒸餾，可得到包括氯苯和鄰二氯苯的成品。氯苯作為分離液投料，通過繼續(xù)氯化得到鄰二氯苯后，再進行分離。

蒸餾后獲得的混合物直接進入轉(zhuǎn)位反應(yīng)釜，在催化劑固體超強酸S₂O₈^2--ZrO₂-AlCl₃-Al₂O₃的催化下，在120℃下密閉反應(yīng)1小時，可以以90％的收率得到間二氯苯。所用固體超強酸的量為1mol。

實施例二：

本實施例的間二氯苯的制備方法，于苯中加入金屬卟啉配合物并通入氯氣，于120℃條件下進行氯化反應(yīng)，所述氯化反應(yīng)的反應(yīng)壓力為4個大氣壓，反應(yīng)時間為7h，然后于氯化反應(yīng)后的混合物中加入固體超強酸，于140℃條件下反應(yīng)4h，獲得所述間二氯苯，所述苯、氯氣和金屬卟啉配合物的物質(zhì)的量的比例為1:2.3:0.1。其間，可用水吸收氯氣，產(chǎn)生的氯化氫可制備31％鹽酸溶液，用于外售，所用水的量為苯質(zhì)量的2.08倍，制備的鹽酸溶液質(zhì)量為苯質(zhì)量的3.01倍。

氯化反應(yīng)中，金屬卟啉配合物為不同取代基的5,10,15,20-四苯基金屬卟啉，金屬離子是鐵、錳、鈷、銠或銥，反應(yīng)的氯化液從產(chǎn)物中蒸餾出后，剩余殘渣不經(jīng)過處理便可直接用于下一次反應(yīng)，可實現(xiàn)連續(xù)反應(yīng)。蒸餾后獲得的混合物(主要是鄰二氯苯，少量氯苯)，經(jīng)過洗滌、干燥，然后再次蒸餾，可得到包括氯苯和鄰二氯苯的成品。氯苯作為分離液投料，通過繼續(xù)氯化得到鄰二氯苯后，再進行分離。

蒸餾后獲得的混合物直接進入轉(zhuǎn)位反應(yīng)釜，在催化劑固體超強酸S₂O₈^2--ZrO₂-AlCl₃-Al₂O₃的催化下，在140℃下密閉反應(yīng)4小時，可以以97％的收率得到間二氯苯。所用催化劑固體超強酸的量為15mol。

實施例三：

本實施例的間二氯苯的制備方法，于苯中加入金屬卟啉配合物并通入氯氣，于100℃條件下進行氯化反應(yīng)，所述氯化反應(yīng)的反應(yīng)壓力為3個大氣壓，反應(yīng)時間為5h，然后于氯化反應(yīng)后的混合物中加入固體超強酸，于130℃條件下反應(yīng)3h，獲得所述間二氯苯，所述苯、氯氣和金屬卟啉配合物的物質(zhì)的量的比例為1:2.3:0.01。其間，可用水吸收氯氣，產(chǎn)生的氯化氫可制備31％鹽酸溶液，用于外售，所用水的量為苯質(zhì)量的2.08倍，制備的鹽酸溶液質(zhì)量為苯質(zhì)量的3.01倍。

氯化反應(yīng)中，金屬卟啉配合物為不同取代基的5,10,15,20-四苯基金屬卟啉，金屬離子是鐵、錳、鈷、銠或銥，反應(yīng)的氯化液從產(chǎn)物中蒸餾出后，剩余殘渣不經(jīng)過處理便可直接用于下一次反應(yīng)，可實現(xiàn)連續(xù)反應(yīng)。蒸餾后獲得的混合物(主要是鄰二氯苯，少量氯苯)，經(jīng)過洗滌、干燥，然后再次蒸餾，可得到包括氯苯和鄰二氯苯的成品。氯苯作為分離液投料，通過繼續(xù)氯化得到鄰二氯苯后，再進行分離。

蒸餾后獲得的混合物直接進入轉(zhuǎn)位反應(yīng)釜，在催化劑固體超強酸S₂O₈^2--ZrO₂-AlCl₃-Al₂O₃的催化下，在130℃下密閉反應(yīng)2小時，可以以95％的收率得到間二氯苯。所用催化劑固體超強酸的量為1-15mol。

實施例四

將78公斤苯和0.1公斤催化劑(5,10,15,20-四苯基鐵卟啉)加入反應(yīng)裝置中，通入145公斤氯氣進行反應(yīng)。用適量水吸收氯化氫。氯化液經(jīng)過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，干燥后，進行精餾，分離得鄰二氯苯135公斤以及少量氯苯。反應(yīng)釜中的殘渣直接用于后續(xù)反應(yīng)。

實施例五

將78公斤苯和實施例1中的蒸餾后的殘渣【主要是催化劑(5,10,15,20-四苯基鐵卟啉)】加入反應(yīng)裝置中，通入145公斤氯氣進行反應(yīng)。用適量水吸收氯化氫。氯化液經(jīng)過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，干燥后，進行精餾，分離得鄰二氯苯132公斤以及少量氯苯。反應(yīng)釜中的殘渣直接用于后續(xù)反應(yīng)。

實施例六

將78公斤苯和實施例2中的蒸餾后的殘渣【主要是催化劑(5,10,15,20-四苯基鐵卟啉)】加入反應(yīng)裝置中，通入145公斤氯氣進行反應(yīng)。用適量水吸收氯化氫。氯化液經(jīng)過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，干燥后，進行精餾，分離得鄰二氯苯133公斤以及少量氯苯。反應(yīng)釜中的殘渣直接用于后續(xù)反應(yīng)。

實施例七

將78公斤苯和0.09公斤催化劑(5,10,15,20-四苯基錳卟啉)加入反應(yīng)裝置中，通入148公斤氯氣進行反應(yīng)。用適量水吸收氯化氫。氯化液經(jīng)過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，干燥后，進行精餾，分離得鄰二氯苯130公斤以及少量氯苯。反應(yīng)釜中的殘渣直接用于后續(xù)反應(yīng)。

實施例八

將78公斤苯和實施例4中的蒸餾后的殘渣【主要是催化劑(5,10,15,20-四苯基錳卟啉)】加入反應(yīng)裝置中，通入148公斤氯氣進行反應(yīng)。用適量水吸收氯化氫。氯化液經(jīng)過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，干燥后，進行精餾，分離得鄰二氯苯130公斤以及少量氯苯。反應(yīng)釜中的殘渣直接用于后續(xù)反應(yīng)。

實施例九

將78公斤苯和實施例5中的蒸餾后的殘渣【主要是催化劑(5,10,15,20-四苯基錳卟啉)】加入反應(yīng)裝置中，通入148公斤氯氣進行反應(yīng)。用適量水吸收氯化氫。氯化液經(jīng)過蒸餾得到氯苯和鄰二氯苯混合物，混合物用5％氫氧化鈉容易洗滌，干燥后，進行精餾，分離得鄰二氯苯128公斤以及少量氯苯。反應(yīng)釜中的殘渣直接用于后續(xù)反應(yīng)。

實施例十

將100公斤鄰二氯苯和1公斤催化劑S₂O₈^2--ZrO₂-AlCl₃-Al₂O₃加入反應(yīng)裝置中，氮氣保護以及密閉條件下，100℃下攪拌2小時，反應(yīng)完后，直接進行精餾，分離得間二氯苯95公斤。反應(yīng)釜中的殘渣直接用于后續(xù)反應(yīng)。

實施例十一

將100公斤鄰二氯苯和實施例7中的蒸餾殘渣(大約1公斤催化劑S₂O₈^2--ZrO₂-AlCl₃-Al₂O₃)加入反應(yīng)裝置中，氮氣保護以及密閉條件下，120℃下攪拌2小時，反應(yīng)完后，直接進行精餾，分離得間二氯苯93公斤。反應(yīng)釜中的殘渣直接用于后續(xù)反應(yīng)。

實施例十二

將100公斤鄰二氯苯和實施例8中的蒸餾殘渣(大約1公斤催化劑S₂O₈^2--ZrO₂-AlCl₃-Al₂O₃)加入反應(yīng)裝置中，氮氣保護以及密閉條件下，120℃下攪拌2.5小時，反應(yīng)完后，直接進行精餾，分離得間二氯苯94公斤。反應(yīng)釜中的殘渣直接用于后續(xù)反應(yīng)。

綜上所述，本發(fā)明提供的間二氯苯的制備方法具有轉(zhuǎn)化率高、選擇性好和收率高的優(yōu)點。

以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書內(nèi)容所作的等同變換，或直接或間接運用在相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護范圍內(nèi)。