本發(fā)明涉及一種維格列汀的制備方法。
背景技術(shù)：
：維格列汀，英文名vildagliptin，化學(xué)名稱：(s)-1-[[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；鵠-2-氰基四氫吡咯烷。是由瑞士諾華公司(novartis)開發(fā)的一類取代的吡咯烷類化合物，是具有選擇性、競爭性、可逆的二肽基酶ⅳ(dpp-ⅳ)抑制劑。該藥物通過與dpp-ⅳ結(jié)合形成dpp-ⅳ復(fù)合物而抑制該酶的活性，在提高glp-1(胰高血糖素樣肽-1)濃度，促使胰島b細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖，且對體重?zé)o明顯影響?？捎脕碇委?型糖尿病，無論是單獨用藥還是和其他抗糖尿病藥物聯(lián)合使用，均能顯著降低糖基化血紅蛋白水平，具有良好的耐受性且無顯著不良反應(yīng)，是一個具有良好應(yīng)用前景的糖尿病新藥。2007年9月被歐盟批準(zhǔn)低劑量用藥，在巴西和墨西哥也已經(jīng)被批準(zhǔn)。目前列汀類藥物在我國尚處在臨床應(yīng)用的初始階段，但近幾年取得了突飛猛進的進展，市場應(yīng)用前景廣闊。維格列汀的結(jié)構(gòu)如下：現(xiàn)有技術(shù)中針對維格列汀的合成主要如下：wo0034241a1公開了維格列汀的制備方法，以l-脯氨酰胺為原料，以thf為溶劑，k2co3為縛酸劑，進行氯乙酰化反應(yīng)，得(s)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后與tfaa經(jīng)脫水氰化反應(yīng)，將酰胺基轉(zhuǎn)為腈，得中間體(s)-1-(2-氯乙?；?-2-氰基吡咯烷，最后，以dcm為溶劑，k2co3為縛酸劑，與3-氨基-1-金剛烷醇進行縮合反應(yīng)，然后采用柱層析提純，制得維格列汀，該路線方法副產(chǎn)物多收率低，其反應(yīng)路線如下：w02011101861中公開了以l-脯氨酰胺為原料，先經(jīng)boc保護氨基，再通過tfaa脫水，去掉boc得到中間體(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯-2-甲腈，采用以上操作可以有效避免生成(s)-n-三氟乙酸基-2-甲酰胺基吡咯烷副產(chǎn)物，然后采用碳酸鉀作堿，碘化鉀做催化劑，(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯-2-甲腈與3-氨基-1-金剛烷醇在四氫呋喃溶液中60～65℃反應(yīng)5h，通過乙酸乙酯和甲醇重結(jié)晶之后得到產(chǎn)品，最后一步收率約為60％。在這一步最后的對接反應(yīng)中，金剛烷的氮原子上的單取代產(chǎn)物和雙取代雜質(zhì)的選擇性難以控制，所以需要非?？量痰目刂茥l件才能實現(xiàn)，且粗品較難實現(xiàn)純化，純化收率不到30％。cn104326961公開了一種制備方法：以n-芴甲氧羰基-l-脯氨酰胺為起始原料，經(jīng)過酰胺脫水成氰，去fmoc-保護基團，n-氯乙酰化反應(yīng)得到中間體(s)-1-(2-氯乙?；?-2-氰基吡咯烷，所得中間體進一步與3-氨基-1-金剛烷醇縮合得到維格列汀粗品，重結(jié)晶后得到維格列汀精品。該方法路線長步驟多，操作復(fù)雜，具體合成路線如下：cn105884669a公開了制備取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及維格列汀的方法，以l-脯氨酰胺為原料，與包括氯乙酰氯在內(nèi)的化合物iii反應(yīng)，然后通過丙基磷酸酐脫水，再與金剛烷醇對接，得到維格列汀，具體路線如下：cn104945299解決了在維格列汀合成中用碳酸鉀作為縛酸劑存在的縛酸效果差、副產(chǎn)物增多和影響熱過濾的問題，用有機胺代替了碳酸鉀，具體如下：以上各種路線，普遍存在的問題為副產(chǎn)物的生成不容易控制，最后產(chǎn)品的純度無法保障。有鑒于此，需要發(fā)明一種維格列汀的新的制備方法，以解決提高產(chǎn)品純度和收率的問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種維格列汀的制備方法，本發(fā)明所提供的方法原料易得，條件溫和，高效環(huán)保，并可以有效提高產(chǎn)品的純度。為解決上述問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種維格列汀的制備方法，其包括如下步驟：(1)以l-脯氨酰胺為原料，與三聚氯氰在有機溶劑a中發(fā)生脫水反應(yīng)，生成(s)-2-氰基吡咯烷；(2)(s)-2-氰基吡咯烷與鹽酸成鹽得到(s)-2-氰基吡咯烷鹽酸鹽(中間體-1)；(3)(s)-2-氰基吡咯烷鹽酸鹽與氯乙酸在edci為縮合劑，1-羥基苯并三氮唑(hobt)為催化劑，二異丙基乙胺(diea)為縛酸劑的條件下反應(yīng)得到(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈(中間體-2)；(4)(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈與3-氨基-1-金剛烷醇反應(yīng)得到維格列汀粗品，反應(yīng)完全后，經(jīng)第一次過濾，濃縮，析晶，第二次過濾得到維格列汀粗品；(5)維格列汀粗品經(jīng)丙酮精制得到維格列汀成品。優(yōu)選的，所述步驟(1)按具體按如下過程實施：在反應(yīng)瓶中加入l-脯氨酰胺和溶劑a，攪拌下控溫至0～10℃，緩慢加入三聚氯氰，保持溫度在0～10℃之間，保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入純化水中，調(diào)節(jié)ph至9～10，經(jīng)溶劑b萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干得到油狀物。優(yōu)選的，所述步驟(1)中l(wèi)-脯氨酰胺和三聚氯氰的摩爾比為1:0.5～1.0，優(yōu)選的摩爾比為1:0.5。優(yōu)選的，所述步驟(1)中溶劑a選自n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或n,n-二甲基乙酰胺，優(yōu)選的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺。優(yōu)選的，所述溶劑b選自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯，優(yōu)選的溶劑為乙酸乙酯。優(yōu)選的，所述步驟(2)按具體按如下過程實施：向步驟(1)得到的(s)-2-氰基吡咯烷中加入乙酸乙酯，用氯化氫乙醇溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，攪拌析晶，過濾，干燥。優(yōu)選的，所述氯化氫乙醇溶液的質(zhì)量百分比濃度為20～40％，優(yōu)選的，所述氯化氫乙醇溶液的質(zhì)量百分比濃度為30％。優(yōu)選的，所述步驟(2)的析晶溫度為-10～20℃，優(yōu)選溫度為0～10℃。優(yōu)選的，所述步驟(3)具體按如下過程實施：在反應(yīng)瓶中加入(s)-2-氰基吡咯烷鹽酸鹽和溶劑c，降溫至0～10℃，加入diea、edci和hobt，加畢，在0～10℃攪拌0.5-1.5h，緩慢加入氯乙酸，加畢，升溫至20～30℃保溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入純化水中，攪拌，分相，有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，再加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，加入溶劑d，攪拌分散，過濾，干燥，即得。優(yōu)選的，所述步驟(3)中(s)-2-氰基吡咯烷鹽酸鹽：氯乙酸：edci：hobt：diea的摩爾比為1:1.0～2.0:1.0～2.0:0.2～1.5:2.0～3.0，優(yōu)選的摩爾比為1:1.15:1.2:0.2:2.2。優(yōu)選的，所述步驟(3)中溶劑c選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或n,n-二甲基甲酰胺，優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷。優(yōu)選的，所述溶劑d選自異丙醇、乙酸乙酯或異丙醚，優(yōu)選的溶劑為異丙醇。優(yōu)選的，所述步驟(4)具體按如下過程實施：在反應(yīng)瓶中加入3-氨基-1-金剛烷醇、碳酸鉀、碘化鉀和溶劑e，攪拌加熱至50～55℃，緩慢滴加(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈和溶劑e的混合溶液，保溫攪拌，tlc檢測反應(yīng)完全，過濾，用熱的溶劑e淋洗濾餅，合并濾液和洗液減壓濃縮至一定剩余體積v，降溫至0～10℃，保溫攪拌，析晶完全，過濾，濾餅用溶劑e洗滌，過濾干燥。所述步驟(4)中(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈：碳酸鉀：碘化鉀：3-氨基-1-金剛烷醇的摩爾比為1:1.1～3.0:0.02～0.5:1.1～2.2，優(yōu)選的摩爾比為1:1.2:0.05:1.3。所述溶劑e選自丙酮、四氫呋喃或二氯甲烷，優(yōu)選的溶劑為丙酮。所述剩余體積v與(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的體積質(zhì)量比為5～12:1，優(yōu)選7:1。優(yōu)選的，所述步驟(5)具體按如下過程實施：在反應(yīng)瓶中加入步驟(4)得到的粗品和溶劑f，攪拌加熱至50～55℃，攪拌至固體全部溶解，加入活性炭，保溫攪拌0.5h，熱濾，溶劑f洗滌，濾液攪拌下降溫至10～20℃，保溫攪拌析晶，析晶完全后過濾，濾餅用溶劑f洗滌，干燥，即得。所述步驟(5)中溶劑f選自丙酮或異丙醇，優(yōu)選丙酮；溶劑f與粗品的體積質(zhì)量比為10～15:1，優(yōu)選11:1。本發(fā)明的合成路線如下：采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于：本發(fā)明探索并創(chuàng)造了一種新路線，可以降低各步驟副產(chǎn)物的生成，有效提高維格列汀的產(chǎn)率和純度，本發(fā)明原料易得，在關(guān)鍵中間體(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成中，反應(yīng)溫度在0-30℃之間，溫和可控，可以降低能耗。本發(fā)明在(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈(中間體-2)的合成中，不用先對脯氨酰胺進行氨基保護即可進行脫水以制備(s)-2-氰基吡咯烷，脫水劑使用廉價易得的三聚氯氰，通過控制溫度和投料量控制吡咯環(huán)上的n和三聚氯氰發(fā)生的副反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入純水中，反應(yīng)中三聚氯氰水解生成的三聚氰酸溶于堿性水中，生成的中間體經(jīng)乙酸乙酯萃取，徹底避免了剩余的三聚氯氰引入后續(xù)反應(yīng)。本發(fā)明通過對得到的(s)-2-氰基吡咯烷進行了成鹽反應(yīng)，可以有效提高(s)-2-氰基吡咯鹽酸鹽的純度，為后續(xù)反應(yīng)提供高純度質(zhì)量保障。(s)-2-氰基吡咯烷鹽酸鹽在edci為縮合劑條件下與氯乙酸反應(yīng)生成中間體-2，由于edci反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物為水溶性的脲，易溶于水除去，有效減少了副產(chǎn)物進入后續(xù)反應(yīng)，保證最終產(chǎn)品高的收率和純度。在(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈和3-氨基-1-金剛烷醇的烷基化反應(yīng)一步，利用丙酮做溶劑，并采用濃縮析晶的操作得到高收率的粗品維格列汀，且3-氨基-1-金剛烷醇?xì)埩艉碗p取代物能控制在較低的含量范圍內(nèi)。粗品維格列汀利用丙酮重結(jié)晶，通過控制析晶溫度，得到的精品中3-氨基-1-金剛烷醇和雙取代物均能控制在0.1％以下，收率較高。本發(fā)明五步環(huán)環(huán)緊扣，從這個過程中減少了副產(chǎn)物的含量，保證了維格列汀的純度，并且提高了收率，整個過程適合工業(yè)化控制，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。具體實施方式為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面結(jié)合具體實施例對發(fā)明進行清楚、完整的描述。本發(fā)明中所述的雙取代物的化學(xué)名為(2s，2`s)-1,1`-[[(3-羥基-1-金剛烷基)亞氨基]雙(1-氧代-2,1-二乙基)]二(2-氰基四氫吡咯烷)，結(jié)構(gòu)式如下：實施例1維格列汀中間體-1的合成1l反應(yīng)瓶中加入100gl-脯氨酰胺和300mln,n-二甲基甲酰胺，攪拌下控溫至0～10℃，分批慢速加入80.8g三聚氯氰，在0～10℃保溫反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入600ml純化水中，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至9～10，經(jīng)乙酸乙酯萃取3次，每次600ml。合并有機相，用500ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，100ml乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干得到油狀物，加入300ml乙酸乙酯，用30％氯化氫乙醇溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，降溫至0～10℃，攪拌析晶2h。過濾，100ml乙酸乙酯洗滌濾餅，濾餅40～50℃真空干燥4h，得到116.0g中間體-1，收率89.1％。維格列汀中間體-2的合成1l反應(yīng)瓶中加入100g中間體-1和500ml二氯甲烷，降溫至0～10℃，加入214.5gdiea、173.5gedci和20.4ghobt，加畢，在0～10℃攪拌1h。分批加入82.0g氯乙酸，加畢，升溫至20～30℃保溫反應(yīng)5h。將反應(yīng)液倒入500ml純化水中，攪拌10min，靜置分相。水相棄去，有機相用300ml5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，50ml二氯甲烷洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干，加入300ml異丙醇，在0～10℃下攪拌2h。過濾，100ml異丙醇洗滌濾餅，濾餅45℃真空干燥4h，得到115.9g中間體-2，收率89.0％。維格列汀粗品合成2l反應(yīng)瓶中加入138.6g3-氨基-1-金剛烷醇、105.7g碳酸鉀、5.3g碘化鉀和900ml丙酮，攪拌加熱至50～55℃，在1h內(nèi)滴加110g中間體-2和600ml丙酮的混合溶液，保溫攪拌2h，tlc檢測反應(yīng)完全。過濾，300ml熱丙酮淋洗濾餅。合并濾液和洗液在35～45℃下減壓濃縮至剩余約770ml，降溫至0～10℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用100ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得173.5g維格列汀粗品，收率89.8％。維格列汀粗品精制3l反應(yīng)瓶中加入170g粗品和1870ml丙酮，攪拌加熱至50～55℃，攪拌至固體全部溶解，加入活性炭8.5g，保溫攪拌0.5h。熱濾，80ml丙酮洗滌。濾液攪拌下降溫至10～20℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用80ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得139.8g維格列汀精品，收率82.2％，3-氨基-1-金剛烷醇含量0.03％，雙取代物含量0.02％，未檢出異構(gòu)體，純度99.8％。實施例2維格列汀中間體-1的合成1l反應(yīng)瓶中加入100gl-脯氨酰胺和300mln,n-二甲基乙酰胺，攪拌下控溫至0～10℃，分批慢速加入50.9g三聚氯氰，在0～10℃保溫反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入600ml純化水中，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至9～10，經(jīng)二氯甲烷萃取3次，每次600ml。合并有機相，用500ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，100ml二氯甲烷洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干得到油狀物，加入300ml乙酸乙酯，用20％氯化氫乙醇溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，降溫至0～10℃，攪拌析晶2h。過濾，100ml乙酸乙酯洗滌濾餅，濾餅40～50℃真空干燥4h，得到105.2g中間體-1，收率80.8％。維格列汀中間體-2的合成1l反應(yīng)瓶中加入100g中間體-1和500ml乙酸乙酯，降溫至0～10℃，加入195gdiea、144.6gedci和101.9ghobt，加畢，在0～10℃攪拌1h。分批加入71.3g氯乙酸，加畢，升溫至20～30℃保溫反應(yīng)5h。將反應(yīng)液倒入500ml純化水中，攪拌10min，靜置分相。水相棄去，有機相用300ml5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，50ml乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干，加入300ml異丙醚，在0～10℃下攪拌2h。過濾，100ml異丙醚洗滌濾餅，濾餅45℃真空干燥4h，得到111.2g中間體-2，收率85.4％維格列汀粗品合成2l反應(yīng)瓶中加入117.3g3-氨基-1-金剛烷醇、96.89g碳酸鉀、2.12g碘化鉀和900ml四氫呋喃，攪拌加熱至50～55℃，在1h內(nèi)滴加110g中間體-2和600ml四氫呋喃的混合溶液，保溫攪拌2h，tlc檢測反應(yīng)完全。過濾，300ml熱四氫呋喃淋洗濾餅。合并濾液和洗液在35～45℃下減壓濃縮至近干，加入550ml丙酮，降溫至0～10℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用100ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得159.8g維格列汀粗品，收率82.7％。維格列汀粗品精制3l反應(yīng)瓶中加入150g維格列汀粗品和1500ml異丙醇，攪拌加熱至50～55℃，攪拌至固體全部溶解，加入活性炭8.5g，保溫攪拌0.5h。熱濾，80ml異丙醇洗滌。濾液攪拌下降溫至10～20℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用80ml異丙醇洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得119.7g維格列汀精品，收率79.8％，3-氨基-1-金剛烷醇含量0.04％，雙取代物含量0.04％，純度99.7％。實施例3維格列汀中間體-1的合成1l反應(yīng)瓶中加入100gl-脯氨酰胺和300ml二甲基亞砜，攪拌下控溫至0～10℃，分批慢速加入80.8g三聚氯氰，在0～10℃保溫反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入600ml純化水中，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至9～10，經(jīng)甲苯萃取3次，每次600ml。合并有機相，用500ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，100ml甲苯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干得到油狀物，加入300ml甲苯，用40％氯化氫乙醇溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，降溫至0～10℃，攪拌析晶2h。過濾，100ml甲苯洗滌濾餅，濾餅40～50℃真空干燥4h，得到108.9g中間體-1，收率83.7％。維格列汀中間體-2的合成1l反應(yīng)瓶中加入100g中間體-1和500ml乙酸乙酯，降溫至0～10℃，加入292.5gdiea、216.9gedci和152.9ghobt，加畢，在0～10℃攪拌1h。分批加入142.6g氯乙酸，加畢，升溫至20～30℃保溫反應(yīng)5h。將反應(yīng)液倒入500ml純化水中，攪拌10min，靜置分相。水相棄去，有機相用300ml5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，50ml乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干，加入300ml異丙醇，在0～10℃下攪拌2h。過濾，100ml異丙醇洗滌濾餅，濾餅45℃真空干燥4h，得到113.8g中間體-2，收率87.4％維格列汀粗品合成2l反應(yīng)瓶中加入234.6g3-氨基-1-金剛烷醇、264.2g碳酸鉀、52.9g碘化鉀和900ml丙酮，攪拌加熱至50～55℃，在1h內(nèi)滴加110g中間體-2和600ml丙酮的混合溶液，保溫攪拌2h，tlc檢測反應(yīng)完全。過濾，300ml熱丙酮淋洗濾餅。合并濾液和洗液在35～45℃下減壓濃縮至剩余約770ml，降溫至0～10℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用100ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得170.8g維格列汀粗品，收率88.4％。維格列汀粗品精制3l反應(yīng)瓶中加入170g粗品和2550ml丙酮，攪拌加熱至50～55℃，攪拌至固體全部溶解，加入活性炭8.5g，保溫攪拌0.5h。熱濾，80ml丙酮洗滌。濾液攪拌下降溫至10～20℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用80ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得125.1g維格列汀精品，收率73.6％，3-氨基-1-金剛烷醇含量0.02％，雙取代物含量0.02％，純度99.9％。對比例1維格列汀中間體(s)-2-氰基吡咯烷的合成1l反應(yīng)瓶中加入100gl-脯氨酰胺和300mln,n-二甲基甲酰胺，攪拌下控溫至0～10℃，分批慢速加入80.8g三聚氯氰，在0～10℃保溫反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入600ml純化水中，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至9～10，經(jīng)乙酸乙酯萃取3次，每次600ml。合并有機相，用500ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，100ml乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干得到油狀物，67.8g，收率80.5％。維格列汀中間體-2的合成1l反應(yīng)瓶中加入100g(s)-2-氰基吡咯烷和500ml二氯甲烷，降溫至0～10℃，加入214.5gdiea、173.5gedci和20.4ghobt，加畢，在0～10℃攪拌1h。分批加入82.0g氯乙酸，加畢，升溫至20～30℃保溫反應(yīng)5h。將反應(yīng)液倒入500ml純化水中，攪拌10min，靜置分相。水相棄去，有機相用300ml5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，50ml二氯甲烷洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干，加入300ml異丙醇，在0～10℃下攪拌2h。過濾，100ml異丙醇洗滌濾餅，濾餅45℃真空干燥4h，得到91.6g中間體-2，收率51.0％維格列汀粗品合成2l反應(yīng)瓶中加入113.4g3-氨基-1-金剛烷醇、86.5g碳酸鉀、4.3g碘化鉀和730ml丙酮，攪拌加熱至50～55℃，在1h內(nèi)滴加90g中間體-2和500ml丙酮的混合溶液，保溫攪拌2h，tlc檢測反應(yīng)完全。過濾，250ml熱丙酮淋洗濾餅。合并濾液和洗液在35～45℃下減壓濃縮至剩余約630ml，降溫至0～10℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用80ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得114.1g維格列汀粗品，收率72.1％。維格列汀粗品精制2l反應(yīng)瓶中加入110g粗品和1210ml丙酮，攪拌加熱至50～55℃，攪拌至固體全部溶解，加入活性炭5.5g，保溫攪拌0.5h。熱濾，50ml丙酮洗滌。濾液攪拌下降溫至10～20℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用50ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得80.3g維格列汀精品，收率73.，3-氨基-1-金剛烷醇含量0.06％，雙取代物含量0.05％，未檢出異構(gòu)體，純度99.8％。對比例2維格列汀中間體-1的合成1l反應(yīng)瓶中加入100gl-脯氨酰胺和300mln,n-二甲基甲酰胺，攪拌下控溫至0～10℃，分批慢速加入80.8g三聚氯氰，在0～10℃保溫反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入600ml純化水中，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至9～10，經(jīng)乙酸乙酯萃取3次，每次600ml。合并有機相，用500ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，100ml乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干得到油狀物，加入300ml乙酸乙酯，用30％氯化氫乙醇溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，降溫至0～10℃，攪拌析晶2h。過濾，100ml乙酸乙酯洗滌濾餅，濾餅40～50℃真空干燥4h，得到116.0g中間體-1，收率89.1％。維格列汀中間體-2的合成1l反應(yīng)瓶中加入100g中間體-1和500ml二氯甲烷，降溫至0～10℃，加入214.5gdiea、186.7gdcc和20.4ghobt，加畢，在0～10℃攪拌1h。分批加入82.0g氯乙酸，加畢，升溫至20～30℃保溫反應(yīng)5h。將反應(yīng)液倒入500ml純化水中，攪拌20min，抽濾，濾液靜置分相。水相棄去，有機相用300ml5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，50ml二氯甲烷洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干，加入300ml異丙醇，在0～10℃下攪拌2h。過濾，100ml異丙醇洗滌濾餅，濾餅45℃真空干燥4h，得到85.6g中間體-2，收率65.8％。維格列汀粗品合成2l反應(yīng)瓶中加入100.8g3-氨基-1-金剛烷醇、76.9g碳酸鉀、3.9g碘化鉀和660ml丙酮，攪拌加熱至50～55℃，在1h內(nèi)滴加80g中間體-2和440ml丙酮的混合溶液，保溫攪拌2h，tlc檢測反應(yīng)完全。過濾，200ml熱丙酮淋洗濾餅。合并濾液和洗液在35～45℃下減壓濃縮至剩余約550ml，降溫至0～10℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用70ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得56.8g維格列汀粗品，收率71.0％。維格列汀粗品精制2l反應(yīng)瓶中加入55g粗品和600ml丙酮，攪拌加熱至50～55℃，攪拌至固體全部溶解，加入活性炭2.8g，保溫攪拌0.5h。熱濾，25ml丙酮洗滌。濾液攪拌下降溫至10～20℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用25ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得37.7g維格列汀精品，收率68.5％，3-氨基-1-金剛烷醇含量0.03，雙取代物含量0.03，未檢出異構(gòu)體，純度99.8％。對比例3維格列汀中間體-1的合成1l反應(yīng)瓶中加入100gl-脯氨酰胺和300mln,n-二甲基甲酰胺，攪拌下控溫至0～10℃，分批慢速加入80.8g三聚氯氰，在0～10℃保溫反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入600ml純化水中，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至9～10，經(jīng)乙酸乙酯萃取3次，每次600ml。合并有機相，用500ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，100ml乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干得到油狀物，加入300ml乙酸乙酯，用30％氯化氫乙醇溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，降溫至0～10℃，攪拌析晶2h。過濾，100ml乙酸乙酯洗滌濾餅，濾餅40～50℃真空干燥4h，得到116.0g中間體-1，收率89.1％。維格列汀中間體-2的合成1l反應(yīng)瓶中加入100g中間體-1和500ml二氯甲烷，降溫至0～10℃，加入214.5gdiea、173.5gedci和20.4ghobt，加畢，在0～10℃攪拌1h。分批加入82.0g氯乙酸，加畢，升溫至20～30℃保溫反應(yīng)5h。將反應(yīng)液倒入500ml純化水中，攪拌10min，靜置分相。水相棄去，有機相用300ml5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相加入50g無水硫酸鈉，在20～30℃攪拌1h。過濾，50ml二氯甲烷洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干，加入300ml異丙醇，在0～10℃下攪拌2h。過濾，100ml異丙醇洗滌濾餅，濾餅45℃真空干燥4h，得到115.9g中間體-2，收率89.0％維格列汀粗品合成2l反應(yīng)瓶中加入138.6g3-氨基-1-金剛烷醇、105.7g碳酸鉀、5.3g碘化鉀和900ml丙酮，攪拌加熱至50～55℃，在1h內(nèi)滴加110g中間體-2和600ml丙酮的混合溶液，保溫攪拌2h，tlc檢測反應(yīng)完全。過濾，300ml熱丙酮淋洗濾餅。合并濾液和洗液在35～45℃下減壓濃縮剩余約300ml，降溫至0～10℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用70ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得183.7g維格列汀粗品，收率95.0％。維格列汀粗品精制3l反應(yīng)瓶中加入170g粗品和1870ml丙酮，攪拌加熱至50～55℃，攪拌至固體全部溶解，加入活性炭8.5g，保溫攪拌0.5h。熱濾，80ml丙酮洗滌。濾液攪拌下降溫至10～20℃，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用80ml丙酮洗滌，濾餅40～50℃真空干燥4h，得150.6g維格列汀精品，收率88.6％，3-氨基-1-金剛烷醇含量0.85％，雙取代物含量0.69％，純度97.9％。對比例4-1維格列汀中間體-1的合成、維格列汀中間體-2的合成和維格列汀粗品合成的合成步驟同實施例1，區(qū)別在于精制步驟如下：反應(yīng)瓶中加入170g粗品和679ml二氯甲烷溶解，加入630.7g硅膠，于30-40℃攪拌30分鐘，過濾，二氯甲烷(135ml*2)洗滌濾渣，濾液合并后減壓濃縮至體系約270ml，加入540ml二甲苯共析晶，體系緩慢冷卻至0-5℃，過濾，冷二甲苯(58ml*2)洗滌，真空干燥，產(chǎn)品收率、純度、雙取代物含量、3-氨基-1-金剛烷醇含量見表1。對比例4-2維格列汀中間體-1的合成、維格列汀中間體-2的合成和維格列汀粗品合成的合成步驟同實施例1，區(qū)別在于精制步驟如下：反應(yīng)瓶中加入170g粗品，并加入2.17l2-丁酮、0.87l異丙醇，加熱至60-70℃使固體溶解過濾，冷卻0-10℃析晶6小時，抽濾，50℃減壓干燥得到白色結(jié)晶，產(chǎn)品收率、純度、雙取代物含量、3-氨基-1-金剛烷醇含量見表1。對比例4-3維格列汀中間體-1的合成、維格列汀中間體-2的合成和維格列汀粗品合成的合成步驟同實施例1，區(qū)別在于精制步驟如下：反應(yīng)瓶中加入170g粗品，并加入1000g乙酸乙酯，升溫至完全溶解，冷卻析晶2小時，過濾，干燥，得維格列汀精品，產(chǎn)品收率、純度、雙取代物含量、3-氨基-1-金剛烷醇含量見表1。對比例4-4維格列汀中間體-1的合成、維格列汀中間體-2的合成和維格列汀粗品合成的合成步驟同實施例1，區(qū)別在于精制步驟如下：反應(yīng)瓶中加入170g粗品，并加入體積比為2:1的丁酮/異丙醇1100ml混合溶劑，升溫至70-75℃溶解，加入硅藻土41g，熱過濾，濾液攪拌降溫至5-10℃析晶3-4小時，過濾，45-50℃真空干燥3-4h，產(chǎn)品收率、純度、雙取代物含量、3-氨基-1-金剛烷醇含量見表1。對比例4-5維格列汀中間體-1的合成、維格列汀中間體-2的合成和維格列汀粗品合成的合成步驟同實施例1，區(qū)別在于精制步驟如下：反應(yīng)瓶中加入170g粗品，并加入體積比為2:1的丁酮/異丙醇1100ml混合溶劑，升溫至70-75℃溶解，加入硅藻土41g，熱過濾，濾液攪拌降溫至5-10℃析晶3-4小時，過濾，45-50℃真空干燥3-4h，產(chǎn)品收率、純度、雙取代物含量、3-氨基-1-金剛烷醇含量見表1。對比例4-6維格列汀中間體-1的合成、維格列汀中間體-2的合成和維格列汀粗品合成的合成步驟同實施例1，區(qū)別在于精制步驟如下：反應(yīng)瓶中加入170g粗品，加入無水乙醇340ml，升溫至內(nèi)溫55±5℃減半至固體全部溶解再攪拌20min，緩慢降溫，40℃降溫和養(yǎng)晶20分鐘，繼續(xù)攪拌和降溫當(dāng)內(nèi)溫降至-3-2℃時，攪拌析晶1小時，抽濾，所得白色固體，干燥，即得，產(chǎn)品收率、純度、雙取代物含量、3-氨基-1-金剛烷醇含量見表1。對比例4-7維格列汀中間體-1的合成、維格列汀中間體-2的合成和維格列汀粗品合成的合成步驟同實施例1，區(qū)別在于精制步驟如下：反應(yīng)瓶中加入170g粗品，加入240g乙醇與丁酮質(zhì)量比1:1的混合溶劑，加熱至回流溶解，降溫至20-30℃，攪拌析晶，繼續(xù)降溫至-5-5℃，攪拌析晶1h，過濾50g0℃的丁酮淋洗，減壓干燥，即得，產(chǎn)品收率、純度、雙取代物含量、3-氨基-1-金剛烷醇含量見表1。序號產(chǎn)品收率產(chǎn)品純度雙取代物含量3-氨基-1-金剛烷醇含量實施例182.2％99.8％0.02％0.03％對比例4-177.6％99.2％0.12％0.25％對比例4-279.2％99.5％0.08％0.09％對比例4-388.9％97.5％0.92％1.35％對比例4-480.5％99.4％0.06％0.12％對比例4-581.6％99.3％0.09％0.25％對比例4-651.8％99.8％0.05％0.05％對比例4-769.7％99.5％0.12％0.15％最后應(yīng)說明的是：以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制；盡管參照前述實施例對本發(fā)明進行了詳細(xì)的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對前述實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明實施例技術(shù)方案的精神和范圍。當(dāng)前第1頁12