本發(fā)明涉及一種酮類(lèi)化合物的合成方法，更特別地涉及一種芳基酮香豆素衍生物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中，香豆素類(lèi)化合物及其衍生物結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然活性化合物和藥物化合物之中，其作為一種重要的雜環(huán)化合物而備受矚目。
正是由于香豆素類(lèi)化合物如此重要的作用和藥用潛力，因此，研究新型的香豆素類(lèi)衍生物的合成方法一直是合成化學(xué)領(lǐng)域的重要課題。
傳統(tǒng)的香豆素類(lèi)化合物的合成方法是涉及醛酮類(lèi)化合物的縮合反應(yīng)，然而這些方法導(dǎo)致底物的應(yīng)用受到極大的限制。由于香豆素類(lèi)衍生物種類(lèi)繁多，單純依靠縮合反應(yīng)不能夠滿(mǎn)足工業(yè)應(yīng)用的需求。近年來(lái)，現(xiàn)有技術(shù)中為解決這些問(wèn)題而陸陸續(xù)續(xù)報(bào)道了多種香豆素類(lèi)衍生物的合成方法，例如：
weiwe等（“directandmetal-freearylsulfonylationofalkyneswithsulfonylhydrazidesfortheconstructionof3-sulfonatedcoumarins”,chem.commun.,2015,51,768-771）報(bào)道了一種3-磺酸基香豆素的合成方法鎳，其反應(yīng)式如下：
liyuewen等（“copper-catalyzeddirecttrifluoromethylationofpropiolates:constructionoftrifluoromethylatedcoumarins”,organicletters,2014,16（16）,4240-4243）報(bào)道了一種三氟甲基化香豆素的合成工藝，其反應(yīng)式如下所示：
然而，現(xiàn)有方法往往存在一些問(wèn)題而不利于規(guī)模化的生產(chǎn)，如需要加入合成產(chǎn)率不夠理想、工藝條件較為苛刻等。
此外，羰基也是有機(jī)化學(xué)中一類(lèi)常見(jiàn)的活性基團(tuán)，其具有良好的反應(yīng)活性，從而可以作為起始基團(tuán)而轉(zhuǎn)化成多種其它基團(tuán)，因此如何在香豆素結(jié)構(gòu)上引入羰基尤其是芳羰基（也即芳基酮），也是目前研究的一個(gè)方向。但迄今為止，此類(lèi)報(bào)道很少。
為了克服此類(lèi)問(wèn)題，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究而提出了一種芳基酮香豆素衍生物的合成方法，通過(guò)催化劑等多種因素的綜合選擇和組合，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在工業(yè)上具有良好的應(yīng)用價(jià)值和生產(chǎn)潛力。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（iii）所示芳基酮香豆素衍生物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于雙組分催化劑、氧化劑、反應(yīng)助劑和堿存在下，下式（i）化合物和下式（ii）化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到所述式（iii）化合物，
其中，r1選自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或鹵素；
r2為苯基、萘基、帶有取代基的苯基或帶有取代基的萘基，所述取代基為c1-c6烷基或鹵素；
r3為h或c1-c6烷基；
r4為c1-c6烷基。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷氧基的含義是指上述定義的c1-c6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素即鹵族原子，例如可為f、cl、br或i等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，r4為上述定義的c1-c6烷基，優(yōu)選為叔丁基或叔戊基，最優(yōu)選為叔戊基。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述雙組分催化劑為銅化合物與1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物，其中銅化合物與1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的摩爾比為3-4:1。
其中，所述銅化合物為乙酸銅、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸銅、硝酸銅、酞菁銅或檸檬酸銅中的任意一種，最優(yōu)選為三氟乙酸銅。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為k2s2o8、（nh4）2s2o8或na2s2o8的任意一種，最優(yōu)選為na2s2o8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述反應(yīng)助劑為1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽、1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑鹽酸鹽或1,3-二環(huán)己基咪唑四氟硼酸鹽中的任意一種，最優(yōu)選為1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為碳酸鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、naoh、碳酸氫鈉、二異丙醇胺或三異丙醇胺中的任意一種，最優(yōu)選為三異丙醇胺。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為乙腈與dmf（n,n-二甲基甲酰胺）的混合物。其中，乙腈與dmf的體積比為1:3。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的用量，例如使得反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，或者后處理易于進(jìn)行的量，這屬于本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，在此不再一一贅述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（i）化合物與式（ii）化合物的摩爾比為1:1.5-2，例如可為1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（i）化合物與雙組分催化劑的摩爾比為1:0.04-0.08，即所述式（i）化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述雙組分催化劑的銅化合物和1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵兩者的總摩爾用量的比為1:0.04-0.08，例如可為1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（i）化合物與氧化劑的摩爾比為1:1-1.5，例如可為1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（i）化合物與反應(yīng)助劑的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（i）化合物與堿的摩爾比為1:1-1.4，例如可為1:1、1:1.2或1:1.4。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80℃，例如可為60℃、70℃或80℃。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為5-8小時(shí)，例如可為5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)或8小時(shí)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)ph值至中性，再加入去離子水充分振蕩，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液，從而得到所述式（iii）化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳基酮香豆素衍生物的合成方法，該方法創(chuàng)造性地采用雙組分催化劑、氧化劑、反應(yīng)助劑、堿以及有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)調(diào)，從而取得了良好的產(chǎn)物產(chǎn)率，在有機(jī)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實(shí)施例1
室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑（為體積1:3的乙腈與dmf的混合物）中，加入100mmol上式（i）化合物、150mmol上式（ii）化合物、4mmol催化劑（為3mmol三氟乙酸銅與1mmol1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物）、100mmol氧化劑na2s2o8、10mmol反應(yīng)助劑1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽和100mmol堿三異丙醇胺；然后升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)ph值至中性，再加入去離子水充分振蕩，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式（iii）化合物（其中t-bu為叔丁基），產(chǎn)率為97.1％。
1hnmr（cdcl3,400mhz）:δ1.39（s,9h）,7.22-7.35（m,9h）,7.49-7.74（m,2h）,7.83（d,j＝8.4hz,2h）。
hrms（esi）（（m+h）+）:405.147。
實(shí)施例2
室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑（為體積1:3的乙腈與dmf的混合物）中，加入100mmol上式（i）化合物、200mmol上式（ii）化合物、6mmol催化劑（為4.8mmol三氟乙酸銅與1.2mmol1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物）、120mmol氧化劑na2s2o8、20mmol反應(yīng)助劑1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽和120mmol堿三異丙醇胺；然后升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)ph值至中性，再加入去離子水充分振蕩，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式（iii）化合物，產(chǎn)率為97.4％。
1hnmr（cdcl3,400mhz）:δ6.95-7.04（m,1h）,7.22（d,j＝8.8,1h）,7.18-7.38（m,8h）,7.54（t,j＝7.4hz,1h）,7.82（d,j＝8.4hz,2h）。
hrms（esi）（（m+h）+）:367.074。
實(shí)施例3
室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑（為體積1:3的乙腈與dmf的混合物）中，加入100mmol上式（i）化合物、180mmol上式（ii）化合物、8mmol催化劑（為6mmol三氟乙酸銅與2mmol1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物）、150mmol氧化劑na2s2o8、15mmol反應(yīng)助劑1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽和140mmol堿三異丙醇胺；然后升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)ph值至中性，再加入去離子水充分振蕩，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式（iii）化合物，產(chǎn)率為97.5％。
1hnmr（cdcl3,400mhz）:δ2.32（s,3h）,7.15-7.19（m,4h）,7.26（d,j＝8.1hz,1h）,7.34-7.41（m,3h）,7.47-7.55（m,2h）,7.62-7.66（m,1h）,7.83（d,j＝8.4hz,2h）。
hrms（esi）（（m+h）+）:363.099。
實(shí)施例4-24
實(shí)施例4-6：除將催化劑中的三氟乙酸銅替換為乙酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例4-6。
實(shí)施例7-9：除將催化劑中的三氟乙酸銅替換為三氟甲磺酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例7-9。
實(shí)施例10-12：除將催化劑中的三氟乙酸銅替換為硝酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例10-12。
實(shí)施例13-15：除將催化劑中的三氟乙酸銅替換為酞菁銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例13-15。
實(shí)施例16-18：除將催化劑中的三氟乙酸銅替換為檸檬酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例16-18。
實(shí)施例19-21：除將催化劑替換為用量為原來(lái)兩種組分總用量的單一組分三氟乙酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例19-21。
實(shí)施例22-24：除將催化劑替換為用量為原來(lái)兩種組分總用量的單一組分1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例22-24。
結(jié)果見(jiàn)下表1。
表1
“--”表示不存在。
由表1的數(shù)據(jù)可見(jiàn)，在本發(fā)明的所述雙組分催化劑中，當(dāng)銅化合物為三氟乙酸銅時(shí)具有最好的催化效果，即便是與其非常類(lèi)似的乙酸銅，也導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著降低；也可以看出，當(dāng)僅僅采用效果最好的三氟乙酸銅作為單一組分催化劑時(shí)，產(chǎn)率也有著明顯的降低（見(jiàn)實(shí)施例19-21），而僅僅采用1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵時(shí)，產(chǎn)率大幅度降低為26.6-28.3％，已經(jīng)失去了工業(yè)化的現(xiàn)實(shí)意義。這證明只有同時(shí)采用三氟乙酸銅與1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的雙組分催化劑，兩者之間才能發(fā)揮獨(dú)特的協(xié)同催化效果，才能取得本發(fā)明的優(yōu)異技術(shù)效果。
實(shí)施例25-30
實(shí)施例25-27：除將氧化劑替換為k2s2o8外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例25-27。
實(shí)施例28-30：除將氧化劑替換為（nh4）2s2o8外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例28-30。
結(jié)果見(jiàn)下表2。
表2
由此可見(jiàn)，只有na2s2o8具有最好的氧化效果，其它氧化劑即便是與其非常類(lèi)似的k2s2o8也導(dǎo)致產(chǎn)率有一定降低。
實(shí)施例31-39
實(shí)施例31-33：除將反應(yīng)助劑替換為1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑鹽酸鹽外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例31-33。
實(shí)施例34-36：除將反應(yīng)助劑替換為1,3-二環(huán)己基咪唑四氟硼酸鹽外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例34-36。
實(shí)施例37-39：除省略掉反應(yīng)助劑外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例37-39。
結(jié)果見(jiàn)下表3。
表3
“--”表示不存在。
由表3數(shù)據(jù)可見(jiàn)，在所有的反應(yīng)助劑中，1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽具有最好的促進(jìn)作用，而當(dāng)不使用助劑時(shí)，產(chǎn)率有明顯的顯著降低。
實(shí)施例40-57
實(shí)施例40-42：除將堿替換為碳酸鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例40-42。
實(shí)施例43-45：除將堿替換為乙醇鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例43-45。
實(shí)施例46-48：除將堿替換為叔丁醇鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例46-48。
實(shí)施例49-51：除將堿替換為naoh外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例49-51。
實(shí)施例52-54：除將堿替換為碳酸氫鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例52-54。
實(shí)施例55-57：除將堿替換為二異丙醇胺外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例55-57。
結(jié)果見(jiàn)下表4。
表4
由此可見(jiàn)，在所有的堿中，三異丙醇胺具有最好的效果，而其它堿均導(dǎo)致產(chǎn)率有不同程度的降低，其中即便是與三異丙醇胺非常類(lèi)似的二異丙醇胺，其產(chǎn)率也有明顯的降低，而其它堿的降低程度則更為明顯。
實(shí)施例58-63
實(shí)施例58-60：除將乙腈與dmf的混合有機(jī)溶劑替換為單一溶劑乙腈外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例58-60。
實(shí)施例61-63：除將乙腈與dmf的混合有機(jī)溶劑替換為單一溶劑dmf外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，得到實(shí)施例61-63。
結(jié)果見(jiàn)下表5。
表5
由此可見(jiàn)，有機(jī)溶劑也對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率有一定的影響，當(dāng)使用乙腈與dmf的混合物時(shí)，能夠取得最好的反應(yīng)效果，而當(dāng)使用單一溶劑組分時(shí)，產(chǎn)率有所降低。
實(shí)施例64-66
除分別將實(shí)施例1-3中對(duì)應(yīng)于式（ii）化合物中的叔戊基替換為叔丁基（即式（ii）化合物為苯甲酸過(guò)氧化叔丁酯）外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1-3，順次得到實(shí)施例64-66。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率為：實(shí)施例64為92.1％、實(shí)施例65為90.4％和實(shí)施例66為91.2％。
由此可見(jiàn)，式（ii）化合物的基團(tuán)r4最優(yōu)選為叔戊基，此時(shí)能夠得到非常優(yōu)異的產(chǎn)物產(chǎn)率，證明了反應(yīng)底物的選擇能夠顯著的影響最終的技術(shù)效果。
綜合上述，本發(fā)明人首次提出了一種芳基酮香豆素衍生物的合成方法，該方法通過(guò)雙組分催化劑、氧化劑、反應(yīng)助劑、堿、有機(jī)溶劑和反應(yīng)底物結(jié)構(gòu)的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣泛的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。