本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種布地奈德中間體布地奈德-17-醋酸酯的合成方法。

背景技術(shù)：

布地奈德分子式為c25h34o6，化學(xué)名稱：16a，17a-22r，s-丙基亞甲基二氧一孕甾-1，4-二烯-11b，21-二羥基-3，20-二酮。

布地奈德(bun)是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。它能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成，從而使組胺等過敏活性介質(zhì)的釋放減少和活性降低，并能減輕抗原抗體結(jié)合時(shí)激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放而減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。急性、亞急性和長期毒性研究發(fā)現(xiàn)，該品的全身作用，如體重下降、淋巴組織及腎上腺皮質(zhì)萎縮，比其他糖皮質(zhì)激

素弱或相當(dāng)。

現(xiàn)有技術(shù)中，布地奈德的合成路線如下

上述合成路線的缺點(diǎn)是其合成成本較高，合成過程中反應(yīng)控制要求高，副反應(yīng)較多。導(dǎo)致回收率較低，產(chǎn)品純度低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種布地奈德中間體布地奈德-17-醋酸酯的合成方法。本發(fā)明方法合成成本低，工藝可控性好，副反應(yīng)較少，且制得的產(chǎn)品收率、純度較高，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案為：一種布地奈德中間體布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步驟：

(1)d1的合成：

(2)d2的合成：

本發(fā)明以較為易得、價(jià)格較為低廉的d0為原料，經(jīng)過兩步合成，得到布地奈德中間體，該合成路線的合成成本較低；并且該工藝的可控性好，副反應(yīng)少，易于實(shí)際大規(guī)模工業(yè)化量產(chǎn)，制得的產(chǎn)品收率高，純度高。將本發(fā)明的產(chǎn)物用于合成布地奈德，也能夠間接地縮短布地奈德的合成路線和合成成本。

上述合成路線的有益效果如下：環(huán)酯反應(yīng)其17位上的α羥基酯化反應(yīng)有一定的困難。在酯化反應(yīng)時(shí)，還有11β羥基和21羥基都會(huì)成酯化反應(yīng)，在酯化反應(yīng)時(shí)，互相干擾，所以在酯化反應(yīng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)極其復(fù)雜的情況。因?yàn)楸痉磻?yīng)，酯化劑是關(guān)鍵，如果酯化劑反應(yīng)性能增強(qiáng)會(huì)使三個(gè)羥基都被酯化，若酯化劑反應(yīng)性能弱，17α羥基不會(huì)被酯化，所以要選擇只會(huì)使17α羥基被酯化，而其他位置上的羥基不會(huì)被酯化。本發(fā)明選擇了比較緩和的大環(huán)反應(yīng)法，再經(jīng)破環(huán)水解使21位恢復(fù)到原來的羥基，得到相應(yīng)的17酯。大環(huán)反應(yīng)利用了藥物結(jié)構(gòu)中17位、21位上兩個(gè)羥基，選用相應(yīng)的原酸酯，生成一個(gè)大環(huán)化合物，其收率可接近理論水平。但是在破環(huán)水解時(shí)會(huì)產(chǎn)生17酯與21酯兩種混合物。他們藥物結(jié)構(gòu)相近似，很難分離提純，給工業(yè)生產(chǎn)帶來很大困難。在水解時(shí)我們希望得到單一的17酯，這個(gè)條件是很苛刻的。

原工藝是先經(jīng)過酯化反應(yīng)后出料再用石油醚打漿，加入甲醇、稀硫酸進(jìn)行水解反應(yīng)，水解后濃縮、水洗、烘干。酯化反應(yīng)原先的工藝反應(yīng)溫度高(75-78℃)、反應(yīng)不完全、時(shí)間長，11位和21位物上的基團(tuán)容易受到影響，同時(shí)導(dǎo)致產(chǎn)生的副反應(yīng)較多，雜質(zhì)大，酯化物出料后需打漿，而且環(huán)酯物不穩(wěn)定。另外水解的時(shí)候生成產(chǎn)物雜質(zhì)多，收率低。本發(fā)明人通過艱苦的工作，選擇出了理想的酯化反應(yīng)方式，新工藝采用四氫呋喃做溶劑、原乙酸三乙酯、對(duì)甲苯磺酸在25-30℃下反應(yīng)，使環(huán)酯反應(yīng)完全后，中和、水析、過濾、再加入甲醇、少量鹽酸及鄰苯二甲酸氫鉀代替原稀硫酸進(jìn)行水解，使水解副產(chǎn)物21酯從2.5％減少到1％以下，得到產(chǎn)品含量從96％提高到98％以上。

作為優(yōu)選，步驟(1)中，以d0按1g計(jì)，各原料投料比如下：

d0，1.0g；

thf，3-5ml；

原乙酸三乙酯，0.9-1.1ml；

對(duì)甲苯磺酸(pts)，0.007-0.009g；

吡啶(py)，0.035-0.045ml；

水，35-45ml；

碳酸氫鈉，0.12-0.13g。

步驟(1)的具體過程為：

取三口瓶，安裝攪拌，溫度計(jì)；向反應(yīng)瓶中加入thf，然后加入d0，室溫?cái)嚢?-12min，接著加入原乙酸三乙酯，加入對(duì)甲苯磺酸；然后在25-30℃下攪拌3-3.5h，取樣點(diǎn)板；反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入吡啶進(jìn)行中和，使ph＝6-7，然后在室溫下攪拌15-20min；另取一燒杯，加入水和碳酸氫鈉，攪拌溶解后預(yù)冷至0-5℃；把上述反應(yīng)液緩慢倒入快速攪拌的碳酸氫鈉水溶液中，保持溫度8-15℃，析出固體呈油狀，然后在10-15℃快速攪拌8-10h，固體分散成白色結(jié)晶，然后過濾，固體用少量水洗至中性，得到白色固體d1。

作為優(yōu)選，步驟(2)中，以d1按1g計(jì)，各原料投料比如下：

d1，1.0g；

甲醇，7-9ml；

0.1n鹽酸，0.60-0.64ml；

0.1n鄰苯二甲酸氫鉀，1.50-1.58g；

水(a)，3.3-3.7g；

水(b)，15-19g；

水(c)，7-9g。

步驟(2)的具體過程為：

取三口瓶，安裝攪拌，溫度計(jì)，回流冷凝管；向反應(yīng)瓶中加入甲醇，0.1n鹽酸，0.1n鄰苯二甲酸氫鉀，室溫下攪拌5-10min，使ph＝2.5-3.5，然后升溫至40-45℃，然后加入d1，升溫至45-50℃反應(yīng)3.5-4h，取樣點(diǎn)板；反應(yīng)完成后，反應(yīng)液冷至20-30℃，向反應(yīng)液中加入水(a)，然后減壓濃縮回收甲醇，溫度不超過40℃；蒸至無流出為止，直至甲醇基本被蒸出，然后降溫15-20℃，快速攪拌下加入水(b)，然后在室溫輕微攪拌3-4h，充分析晶，然后過濾，固體用水(c)洗至ph＝6，固體在50-60℃下烘干20-28h，得到白色固體d2，即為成品。

作為優(yōu)選，步驟(1)和步驟(2)中所述展開劑為體積比為1∶3.5-4.5的石油醚和乙酸乙酯。

作為優(yōu)選，所述0.1n鹽酸由體積比為1∶119的36-38wt％的濃鹽酸和水配制而成。

作為優(yōu)選，所述0.1n鄰苯二甲酸氫鉀由質(zhì)量比為0.031∶1.53的鄰苯二甲酸氫鉀和水配制而成。

需要注意的是，本步反應(yīng)為縮醛形勢在酸性條件下水解成半縮醛形式，所以用緩沖溶液，ph值不能太低，也就是酸性不能太強(qiáng)，否則選擇性降低或者會(huì)全部水解得到d0。

與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明方法合成成本低，工藝可控性好，副反應(yīng)較少，且制得的產(chǎn)品收率、純度較高，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。將本發(fā)明的產(chǎn)物用于合成布地奈德，也能夠間接地縮短布地奈德的合成路線和合成成本。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。

實(shí)施例1

一種布地奈德中間體布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步驟：

(1)d1的合成：

步驟(1)中，以d0按1g計(jì)，各原料投料比如下：

d0，1.0g；

thf，4ml；

原乙酸三乙酯，1.0ml；

對(duì)甲苯磺酸，0.008g；

吡啶，0.04me；

水，40ml；

碳酸氫鈉，0.125g。

步驟(1)的具體過程為：取三口瓶，安裝攪拌，溫度計(jì)；向反應(yīng)瓶中加入thf，然后加入d0，室溫?cái)嚢?0min，接著加入原乙酸三乙酯，加入對(duì)甲苯磺酸；然后在28℃下攪拌3.5h，取樣點(diǎn)板(展開劑為體積比為1∶4的石油醚和乙酸乙酯，產(chǎn)物點(diǎn)在原料點(diǎn)上方)；反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入吡啶進(jìn)行中和，使ph＝6-7，然后在室溫下攪拌18min；另取一燒杯，加入水和碳酸氫鈉，攪拌溶解后預(yù)冷至3℃；把上述反應(yīng)液緩慢倒入快速攪拌的碳酸氫鈉水溶液中，保持溫度12℃，析出固體呈油狀，然后在12℃快速攪拌9h，固體分散成白色結(jié)晶，然后過濾，固體用少量水洗至中性，得到白色固體d1。

本步驟中，濕重重量收率175％，hplc含量97％；反應(yīng)產(chǎn)物烘干的重量收率為125％。

(2)d2的合成：

步驟(2)中，以d1按1g計(jì)，各原料投料比如下：

d1，1.0g；

甲醇，8ml；

0.1n鹽酸，0.62ml；

0.1n鄰苯二甲酸氫鉀，1.54g；

水(a)，3.5g；

水(b)，17g；

水(c)，8g。

步驟(2)的具體過程為：取三口瓶，安裝攪拌，溫度計(jì)，回流冷凝管；向反應(yīng)瓶中加入甲醇，0.1n鹽酸，0.1n鄰苯二甲酸氫鉀，室溫下攪拌8min，使ph＝2.5-3.5，然后升溫至42℃，然后加入d1，升溫至48℃反應(yīng)3.5h，取樣點(diǎn)板(展開劑為體積比為1∶4的石油醚和乙酸乙酯，產(chǎn)物點(diǎn)在原料點(diǎn)上方)；反應(yīng)完成后，反應(yīng)液冷至25℃，向反應(yīng)液中加入水(a)，然后減壓濃縮回收甲醇，溫度不超過40℃；蒸至無流出為止，直至甲醇基本被蒸出，然后降溫18℃，快速攪拌下加入水(b)，然后在室溫輕微攪拌3.5h，充分析晶，然后過濾，固體用水(c)洗至ph＝6，固體在55℃下烘干24h，得到白色固體d2，即為成品。

其中，所述0.1n鹽酸由體積比為1∶119的37wt％的濃鹽酸和水配制而成。所述0.1n鄰苯二甲酸氫鉀由質(zhì)量比為0.031∶1.53的鄰苯二甲酸氫鉀和水配制而成。

上述兩步驟總重量收率105％，hplc含量99％。

實(shí)施例2

一種布地奈德中間體布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步驟：

(1)d1的合成：

步驟(1)中，以d0按1g計(jì)，各原料投料比如下：

d0，1.0g；

thf，3ml；

原乙酸三乙酯，0.9ml；

對(duì)甲苯磺酸，0.007g；

吡啶，0.035ml；

水，35ml；

碳酸氫鈉，0.12g。

步驟(1)的具體過程為：取三口瓶，安裝攪拌，溫度計(jì)；向反應(yīng)瓶中加入thf，然后加入d0，室溫?cái)嚢?min，接著加入原乙酸三乙酯，加入對(duì)甲苯磺酸；然后在25℃下攪拌3h，取樣點(diǎn)板(展開劑為體積比為1∶3.5的石油醚和乙酸乙酯，產(chǎn)物點(diǎn)在原料點(diǎn)上方)；反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入吡啶進(jìn)行中和，使ph＝6-7，然后在室溫下攪拌15min；另取一燒杯，加入水和碳酸氫鈉，攪拌溶解后預(yù)冷至0℃；把上述反應(yīng)液緩慢倒入快速攪拌的碳酸氫鈉水溶液中，保持溫度8℃，析出固體呈油狀，然后在10℃快速攪拌8h，固體分散成白色結(jié)晶，然后過濾，固體用少量水洗至中性，得到白色固體d1。

本步驟中，濕重重量收率160％，hplc含量97.8％；反應(yīng)產(chǎn)物烘干的重量收率為118％。

(2)d2的合成：

步驟(2)中，以d1按1g計(jì)，各原料投料比如下：

d1，1.0g；

甲醇，7ml；

0.1n鹽酸，0.60ml；

0.1n鄰苯二甲酸氫鉀，1.50g；

水(a)，3.3g；

水(b)，15g；

水(c)，7g。

步驟(2)的具體過程為：取三口瓶，安裝攪拌，溫度計(jì)，回流冷凝管；向反應(yīng)瓶中加入甲醇，0.1n鹽酸，0.1n鄰苯二甲酸氫鉀，室溫下攪拌5min，使ph＝2.5-3.5，然后升溫至40℃，然后加入d1，升溫至45℃反應(yīng)4h，取樣點(diǎn)板(展開劑為體積比為1∶3.5的石油醚和乙酸乙酯，產(chǎn)物點(diǎn)在原料點(diǎn)上方)；反應(yīng)完成后，反應(yīng)液冷至20℃，向反應(yīng)液中加入水(a)，然后減壓濃縮回收甲醇，溫度不超過40℃；蒸至無流出為止，直至甲醇基本被蒸出，然后降溫15℃，快速攪拌下加入水(b)，然后在室溫輕微攪拌3h，充分析晶，然后過濾，固體用水(c)洗至ph＝6，固體在50℃下烘干28h，得到白色固體d2，即為成品。

其中，所述0.1n鹽酸由體積比為1∶119的36wt％的濃鹽酸和水配制而成。所述0.1n鄰苯二甲酸氫鉀由質(zhì)量比為0.031∶1.53的鄰苯二甲酸氫鉀和水配制而成。

上述兩步驟總重量收率104％，hplc含量98.4％。

實(shí)施例3

一種布地奈德中間體布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步驟：

(1)d1的合成：

步驟(1)中，以d0按1g計(jì)，各原料投料比如下：

d0，1.0g；

thf，5ml；

原乙酸三乙酯，1.1ml；

對(duì)甲苯磺酸，0.009g；

吡啶，0.045ml；

水，45ml；

碳酸氫鈉，0.13g。

步驟(1)的具體過程為：取三口瓶，安裝攪拌，溫度計(jì)；向反應(yīng)瓶中加入thf，然后加入d0，室溫?cái)嚢?2min，接著加入原乙酸三乙酯，加入對(duì)甲苯磺酸；然后在30℃下攪拌3.5h，取樣點(diǎn)板(展開劑為體積比為1∶4.5的石油醚和乙酸乙酯，產(chǎn)物點(diǎn)在原料點(diǎn)上方)；反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入吡啶進(jìn)行中和，使ph＝6-7，然后在室溫下攪拌20min；另取一燒杯，加入水和碳酸氫鈉，攪拌溶解后預(yù)冷至5℃；把上述反應(yīng)液緩慢倒入快速攪拌的碳酸氫鈉水溶液中，保持溫度15℃，析出固體呈油狀，然后在15℃快速攪拌8h，固體分散成白色結(jié)晶，然后過濾，固體用少量水洗至中性，得到白色固體d1。

本步驟中，濕重重量收率170％，hplc含量97.5％；反應(yīng)產(chǎn)物烘干的重量收率為121％。

(2)d2的合成：

步驟(2)中，以d1按1g計(jì)，各原料投料比如下：

d1，1.0g；

甲醇，9ml；

0.1n鹽酸，0.64ml；

0.1n鄰苯二甲酸氫鉀，1.58g；

水(a)，3.7g；

水(b)，19g；

水(c)，9g。

步驟(2)的具體過程為：取三口瓶，安裝攪拌，溫度計(jì)，回流冷凝管；向反應(yīng)瓶中加入甲醇，0.1n鹽酸，0.1n鄰苯二甲酸氫鉀，室溫下攪拌10min，使ph＝2.5-3.5，然后升溫至45℃，然后加入d1，升溫至50℃反應(yīng)3.5h，取樣點(diǎn)板(展開劑為體積比為1∶4.5的石油醚和乙酸乙酯，產(chǎn)物點(diǎn)在原料點(diǎn)上方)；反應(yīng)完成后，反應(yīng)液冷至30℃，向反應(yīng)液中加入水(a)，然后減壓濃縮回收甲醇，溫度不超過40℃；蒸至無流出為止，直至甲醇基本被蒸出，然后降溫20℃，快速攪拌下加入水(b)，然后在室溫輕微攪拌4h，充分析晶，然后過濾，固體用水(c)洗至ph＝6，固體在60℃下烘干20h，得到白色固體d2，即為成品。

其中，所述0.1n鹽酸由體積比為1∶119的38wt％的濃鹽酸和水配制而成。所述0.1n鄰苯二甲酸氫鉀由質(zhì)量比為0.031∶1.53的鄰苯二甲酸氫鉀和水配制而成。

上述兩步驟總重量收率105％，hplc含量98％。

實(shí)施例4

一種布地奈德中間體布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步驟：

(1)d1的合成：

步驟(1)中，以d0按1g計(jì)，各原料投料比如下：

d0，1.0g；

thf，4ml；

原乙酸三乙酯，1.0ml；

對(duì)甲苯磺酸，0.008g；

吡啶，0.04ml；

水，40ml；

碳酸氫鈉，0.125g。

步驟(1)的具體過程為：取三口瓶，安裝攪拌，溫度計(jì)；向反應(yīng)瓶中加入thf，然后加入d0，室溫?cái)嚢?0min，接著加入原乙酸三乙酯，加入對(duì)甲苯磺酸；然后在25℃下攪拌3.5h，取樣點(diǎn)板(展開劑為體積比為1∶4的石油醚和乙酸乙酯，產(chǎn)物點(diǎn)在原料點(diǎn)上方)；反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入吡啶進(jìn)行中和，使ph＝6-7，然后在室溫下攪拌15min；另取一燒杯，加入水和碳酸氫鈉，攪拌溶解后預(yù)冷至5℃；把上述反應(yīng)液緩慢倒入快速攪拌的碳酸氫鈉水溶液中，保持溫度10℃，析出固體呈油狀，然后在15℃快速攪拌10h，固體分散成白色結(jié)晶，然后過濾，固體用少量水洗至中性，得到白色固體d1。

本步驟中，濕重重量收率173％，hplc含量97.6％；反應(yīng)產(chǎn)物烘干的重量收率為123％。

(2)d2的合成：

步驟(2)中，以d1按1g計(jì)，各原料投料比如下：

d1，1.0g；

甲醇，8ml；

0.1n鹽酸，0.62ml；

0.1n鄰苯二甲酸氫鉀，1.54g；

水(a)，3.5g；

水(b)，17g；

水(c)，8g。

步驟(2)的具體過程為：取三口瓶，安裝攪拌，溫度計(jì)，回流冷凝管；向反應(yīng)瓶中加入甲醇，0.1n鹽酸，0.1n鄰苯二甲酸氫鉀，室溫下攪拌6min，使ph＝2.5-3.5，然后升溫至40℃，然后加入d1，升溫至45℃反應(yīng)4h，取樣點(diǎn)板(展開劑為體積比為1∶4的石油醚和乙酸乙酯，產(chǎn)物點(diǎn)在原料點(diǎn)上方)；反應(yīng)完成后，反應(yīng)液冷至25℃，向反應(yīng)液中加入水(a)，然后減壓濃縮回收甲醇，溫度不超過40℃；蒸至無流出為止，直至甲醇基本被蒸出，然后降溫15℃，快速攪拌下加入水(b)，然后在室溫輕微攪拌3h，充分析晶，然后過濾，固體用水(c)洗至ph＝6，固體在50℃下烘干24h，得到白色固體d2，即為成品。

其中，所述0.1n鹽酸由體積比為1∶119的37wt％的濃鹽酸和水配制而成。所述0.1n鄰苯二甲酸氫鉀由質(zhì)量比為0.031∶1.53的鄰苯二甲酸氫鉀和水配制而成。

上述兩步驟總重量收率104％，hplc含量98.5％。

本發(fā)明中所用原料、設(shè)備，若無特別說明，均為本領(lǐng)域的常用原料、設(shè)備；本發(fā)明中所用方法，若無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對(duì)本發(fā)明作任何限制，凡是根據(jù)本發(fā)明技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、變更以及等效變換，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。