本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，特別涉及一種頭孢西酮的制備方法。

背景技術：

頭孢西酮(cefazedone)于20世紀70年代末，由emerck，darmstadt實驗室開發(fā)研制，為第一代頭孢菌素類抗生素。1979年，由e默克公司率先在德國上市，其后，在周邊國家及韓國、羅馬尼亞、中國臺灣等國家和地區(qū)上市。頭孢西酮為半合成頭孢菌素類抗生素主要通過干擾和阻止細菌細胞壁的合成，達成抑制和殺菌的目的。對臨床常見的革蘭陽性和部分革蘭陰性菌、部分厭氧菌均有較好的抗菌活性，可用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科等敏感均引起感染的治療。

頭孢西酮的化學名稱為：(6r,7r)-3-(5-甲基-1,3，4-噻二唑基-2-巰甲基)-7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸結構式如下：

目前關于頭孢西酮的合成工藝主要有以下幾種：

1)美國專利us5945414中公開了頭孢西酮的合成方法，先由戊二?；?-aca為原料與硫醇在水溶液中在溫度為90℃條件下反應2-10小時，生成的化合物經(jīng)過去酰化反應得到目標產(chǎn)物，所制得的頭孢西酮的合成路線較長，副反應多雜質多，純化困難。

2)專利de2345402報道了頭孢西酮的合成工藝，其合成路線由7-氨基頭孢烷酸叔丁酯(1)和(2)3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸在二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)條件下，得到7-頭孢烷酸叔丁酯(3)，用三氟乙酸水解得到相應的酸(4)，最后與5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(v)通過nahco3在熱的水和丙酮混合液縮合反應而得目標產(chǎn)物。

具體合成路線見下：

此路線頭孢西酮的價格昂貴的縮合劑dcc，需要控制在無水條件下反應，反應條件比較苛刻，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

上述路線存在原料價格昂貴、合成過程中副反應較多，使產(chǎn)品總收率降低的缺陷。本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術中存在的問題，提供一種合成路線，該路線原料成本低，副反應少，產(chǎn)品總收率及純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種頭孢西酮的制備方法，該制備方法所使用反應原料及縮合劑價格便宜，反應過程可控，產(chǎn)品總收率及純度較高，產(chǎn)品副產(chǎn)物少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明合成路線如下：

一種頭孢西酮的制備方法，所制備的方法包括如下步驟：

a、將3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(ⅲ)在有機溶劑、堿性條件下，先與縮合劑混合，再緩慢滴加7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(ⅱ)進行反應，制得化合物ⅳ；

b、化合物ⅳ在光照、非極性溶劑中回流，自由基引發(fā)劑條件下，與n-溴代琥珀酰亞胺進行取代反應制成化合物ⅴ；

c、化合物ⅴ與2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑在醇類溶劑，堿性條件下反應，制得化合物ⅰ。

作為優(yōu)選地，步驟a使用的堿選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、n-甲基環(huán)己胺、n,n-二甲基氨基吡啶或吡啶；進一步優(yōu)選地，步驟a使用的堿為三乙胺或二異丙基乙胺；步驟a使用的有機溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；步驟a使用的縮合劑選自2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪或2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；縮合劑與式?；衔锏哪柋葹?～1.1:1，堿與式?；衔锏哪柋葹?～1.1:1。

作為優(yōu)選地，步驟b使用的非極性溶劑選自四氯化碳或二氯乙烷；使用的自由基引發(fā)劑選自過氧化環(huán)己酮、過氧化二苯甲酰、偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈。作為優(yōu)選地，步驟c使用的堿選自三乙胺、吡啶或n-甲基嗎啉，堿與化合物ⅴ摩爾量為1.1～2:1；醇類溶劑為無水乙醇、無水丙醇或無水異丙醇。

相比于現(xiàn)有技術，本發(fā)明的有益效果在于：

(1)本發(fā)明以起始原料便宜的7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(ⅱ)與3,5-二氯吡啶酮乙酸(ⅲ)在縮合劑條件下進行酰化反應，使用廉價的縮合劑2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪或4,6-二甲氧基-2-氯-1,3,5-三嗪，反應過程容易控制，對反應設備要求低，所得產(chǎn)品收率及純度高，后處理簡單，降低成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)本發(fā)明步驟a中，利用3,5-二氯吡啶酮乙酸(ⅲ)先與縮合劑反應后，再緩慢滴加7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(ⅱ)，避免了7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(ⅱ)發(fā)生自身酰化反應，降低了該步產(chǎn)品副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品的純度。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發(fā)明的發(fā)明內容作進一步詳細的說明，但并不因此而限定本發(fā)明的內容。

實施例1

化合物ⅳ的制備

取1l反應瓶，依次加入22.2g3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(ⅲ)與18.4g2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪懸浮在500mln,n-二甲基甲酰胺，冰水浴攪拌下滴加三乙胺10.11g與100mln,n-二甲基甲酰胺組成的混合溶液，20分鐘內滴加完畢后繼續(xù)攪拌1小時，然后升溫到室溫，緩慢滴加7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(ⅱ)21.4g，15分鐘內滴加完畢，室溫攪拌1.5小時左右。停止攪拌，將反應液加到水中打漿，冰浴析晶，過濾，減壓烘干得白色固體40.78g，收率97.32％，hplc純度99.82％。

對比實施例1

化合物ⅳ的制備

取1l反應瓶，依次加入22.2g3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(ⅲ)，7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(ⅱ)21.4g，18.4g2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪，600mln,n-二甲基甲酰胺，三乙胺10.11g，室溫攪拌2小時左右。停止攪拌，將反應液加到水中打漿，冰浴析晶，過濾，減壓烘干得白色固體27.29g，收率88.46％，hplc純度99.22％。

實施例2

化合物ⅳ的制備

取1l反應瓶，依次加入22.2g3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(ⅲ)與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪19.31g懸浮在500ml二氯甲烷，冰水浴攪拌下滴加二異丙基乙胺14.22g與100ml二氯甲烷組成的混合溶液，20分鐘內滴加完畢后繼續(xù)攪拌1小時，然后升溫到室溫，緩慢滴加7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(ⅱ)21.4g，15分鐘內滴加完畢，室溫攪拌1.5小時左右。停止攪拌，將反應液加到水中打漿，冰浴析晶，過濾，減壓烘干得白色固體39.99g，收率95.38％，hplc純度99.76％。

實施例3

化合物ⅳ的制備

取1l反應瓶，依次加入22.2g3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(ⅲ)與2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪20.29g懸浮在500ml二氯甲烷，冰水浴攪拌下滴加吡啶7.91g與100ml二氯甲烷組成的混合溶液，20分鐘內滴加完畢后繼續(xù)攪拌1小時，然后升溫到室溫，緩慢滴加7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(ⅱ)21.4g，15分鐘內滴加完畢，室溫攪拌1.5小時左右。停止攪拌，將反應液加到水中打漿，冰浴析晶，過濾，減壓烘干得白色固體38.70g，收率92.22％，hplc純度99.66％。

實施例4

化合物ⅴ的制備

取1l反應三口瓶，將40.78g化合物ⅳ溶于n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)34.53g和少量過氧化二苯甲酰，四氯化碳300ml。在光照和攪拌下，加熱回流4小時。tlc監(jiān)測至反應完全，冷卻后過濾,依次用冷的碳酸氫鈉水溶液、冰水各洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥,旋蒸濃縮，用石油醚重結晶(250ml)，得到化合物ⅴ46.39g，產(chǎn)率95.81％，hplc純度99.63％。

實施例5

化合物ⅴ的制備

取1l反應三口瓶，將化合物ⅳ39.99g溶于n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)34.17g和少量偶氮二異丁腈，二氯乙烷300ml。在光照和攪拌下，加熱回流4小時。tlc監(jiān)測至反應完全，冷卻后過濾,依次用冷的碳酸氫鈉水溶液、冰水各洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥,旋蒸濃縮，用石油醚重結晶(250ml)，得到化合物ⅴ44.80g，產(chǎn)率93.28％，hplc純度99.39％。

實施例6

化合物ⅴ的制備

取1l反應三口瓶，將化合物ⅳ38.70g溶于n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)33.11g和少量偶氮二異庚腈，二氯乙烷300ml。在光照和攪拌下，加熱回流4小時。tlc監(jiān)測至反應完全，冷卻后過濾,依次用冷的碳酸氫鈉水溶液、冰水各洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥,旋蒸濃縮，用石油醚重結晶(250ml)，得到化合物ⅴ41.74g，產(chǎn)率89.26％，hplc純度98.89％。

實施例7

頭孢西酮的制備

在1l的圓底燒瓶中，加入800ml無水乙醇，三乙胺1.012g,加熱回流。溶解化合物ⅴ46.39g，2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑12.30g，攪拌反應10h，反應結束后，除去溶劑，用氯仿(3×250ml)萃取，再用少量水洗滌萃取兩次，然后用無水硫酸鎂干燥過夜。除去溶劑后，粗品用石油醚重結晶，得到固體48.08g，產(chǎn)率93.86％，hplc純度99.58％。

實施例8

頭孢西酮的制備

在1l的圓底燒瓶中，加入800ml無水丙醇，吡啶14.24g,加熱回流。溶解化合物化合物ⅴ44.80g，2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑11.90g，攪拌反應10h，反應結束后，除去溶劑，用氯仿(3×250ml)萃取，再用少量水洗滌萃取兩次，然后用無水硫酸鎂干燥過夜。除去溶劑后，粗品用石油醚重結晶，得到固體45.66g，產(chǎn)率91.82％，hplc純度99.27％。

實施例9

頭孢西酮的制備

在1l的圓底燒瓶中，加入800ml無水異丙醇，n-甲基嗎啉16.99g,加熱回流，溶解化合物ⅴ41.74g，2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑11.11g，攪拌反應10h，反應結束后，除去溶劑，用氯仿(3×250ml)萃取，再用少量水洗滌萃取兩次，然后用無水硫酸鎂干燥過夜。除去溶劑后，粗品用石油醚重結晶，得到固體41.81g，，產(chǎn)率89.92％，hplc純度99.08％。