本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種eoc315mod.i晶型化合物的制備及表征，還涉及所述的eoc315mod.i晶型物在制藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：eoc315(4-(4-氯苯胺基)-7-(2-甲氨基羰基-4-氧甲基)吡啶基呋喃并[2,3-d]噠嗪甲磺酸鹽)目前尚未在任何國(guó)家上市。美國(guó)生物制藥企業(yè)actbiotech，inc.(actbiotech，以下簡(jiǎn)稱act)于2008年從bayerhealthcarepharmaceuticals獲得了eoc315的許可，2014年1月，億騰與act公司簽訂了資產(chǎn)購(gòu)買協(xié)議，獲得其全球獨(dú)家權(quán)利。其結(jié)構(gòu)式如下所示：eoc315是一種具有口服生物利用度的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(vegfr2)酪氨酸激酶活性的強(qiáng)效抑制劑，根據(jù)生化測(cè)定的測(cè)量結(jié)果顯示，ic50值為6nm。該藥還抑制血小板源生長(zhǎng)因子受體(pdgfr)酪氨酸激酶活性，其中ic50值為15nm。這2種受體在涉及刺激內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的血管生成過程和表達(dá)pdgfr的周皮細(xì)胞支撐新形成血管的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。eoc315是一種正處于開發(fā)階段的選擇性最強(qiáng)的已知vegfr抑制劑，其能夠?qū)⑸鲜霭悬c(diǎn)與其他激酶區(qū)分開來(lái)。作為一種口服制劑，患者能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)預(yù)期靶點(diǎn)進(jìn)行持續(xù)、長(zhǎng)期的抑制。eoc315在國(guó)際上處于ii期臨床開發(fā)階段，作為與卡培他濱/順鉑聯(lián)用的抗癌藥物用于晚期未經(jīng)治療的胃癌的化療。迄今為止，eoc315已經(jīng)累積在超過300例患者，進(jìn)行了共七項(xiàng)i、ib期和ii期臨床研究。多項(xiàng)臨床研究探索了eoc315在多種晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和有效性。結(jié)果顯示eoc315(單藥和聯(lián)合治療)具有良好的耐受性，并顯示出良好的抗腫瘤前景。特別是，ii期臨床研究eoc315在晚期胃癌或胃－食管結(jié)合部(gej)癌癥患者中評(píng)價(jià)了eoc315與卡培他濱和順鉑聯(lián)用作為一線治療的有效性和安全性。結(jié)果顯示，其總緩解率(orr)達(dá)到67％，幾乎是單獨(dú)化療所得歷史緩解率的兩倍。中位無(wú)進(jìn)展生存期(pfs)為4.5個(gè)月。kaplan-meier分析顯示6個(gè)月內(nèi)無(wú)進(jìn)展患者比例為52％。出現(xiàn)腫瘤緩解的患者的中位進(jìn)展時(shí)間為6.4個(gè)月。因此，目前的臨床開發(fā)擬用于治療胃癌或胃－食管結(jié)合部癌癥的治療。美國(guó)拜爾公司在其專利cn00816369和cn200510127109中，公開了化合物eoc315及其類似物的合成方法，并同時(shí)公開其藥物組合物及藥物組合物在藥學(xué)中的應(yīng)用。本公司在zl200510140054中亦公開了一種eoc315的適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。迄今為止，還沒有查詢到eoc315晶型相關(guān)的公開報(bào)道，本發(fā)明首次公開用于藥學(xué)研究的eoc315的mod.i晶型。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的之一在于提供一種穩(wěn)定eoc315mod.i晶型并對(duì)其進(jìn)行表征。本發(fā)明另一目的在于提供所述晶型的制備方法。本發(fā)明的另一目的在于提供eoc315微粉化前后x-粉末衍射峰值相對(duì)強(qiáng)度，dsc及結(jié)晶形狀的變化。本發(fā)明的另一目的在于說明eoc315微粉化不會(huì)改變其晶型，仍為mod.i晶型。本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于提供一種包含eoc315mod.i的藥物組合物。本發(fā)明的其他目的還在于提供所述eoc315mod.i晶型的藥物在vegfr-2(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2)和pdgfr(人血小板源性生長(zhǎng)因子受體)激酶活性抑制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：本發(fā)明的如式i所示的eoc315mod.i晶型化合物：式1當(dāng)使用x射線衍射cukα分析時(shí)，x-射線粉末衍射圖中在4.01,7.85,9.94,13.04,19.08,19.46,20.10,21.82,22.49，23.76，24.26，27.17，28.52，30.48處出現(xiàn)x射線衍射峰。x射線衍射圖的2θ、d(a)見表1。表1.本發(fā)明所述eoc315mod.i晶型2θ和d(a)值2θd(a)2θd(a)2θd(a)4.00622.0424.2653.66537.042.4257.84911.25524.6793.60437.502.3969.9368.89526.2013.39838.5192.33511.7187.54627.173.28039.302.29115.8615.58327.613.22840.002.25217.7914.98128.6583.11241.302.18419.0844.64729.8282.99342.432.12919.4634.55730.5192.92343.392.08419.8064.47931.8712.80546.771.94120.104.41432.672.73847.711.90520.4814.33333.132.70249.531.83921.8184.07033.8692.64550.671.80022.4863.95133.6412.66253.501.71123.7573.74234.7462.579當(dāng)使用x射線衍射cukα分析時(shí)，所述x射線衍射圖如圖1所示。mod.i晶型化合物熔點(diǎn)為200.6℃，dsc熱分析結(jié)果如圖3；tga分析結(jié)果顯示，mod.i晶型化合物降解溫度為241.71℃，其tga圖加圖8。mod.i晶型化合物紅外光譜(kbr)在3415cm-1、3058cm-1、2805cm-1、1668cm-1、1652cm-1和1227cm-1處有譜帶，其紅外檢測(cè)結(jié)果如附圖7。mod.i晶型化合物熱臺(tái)偏光顯微鏡分析結(jié)果顯示該產(chǎn)品為針狀結(jié)晶，顆粒較大(長(zhǎng)度可達(dá)幾百微米)，結(jié)晶度高。其hsm圖如圖5。本發(fā)明還提供了所述的mod.i晶型化合物的制備方法，該方法包括：eoc315自由堿溶解在有機(jī)溶劑中，逐滴加入甲磺酸的有機(jī)溶液，滴完后蒸出部分溶劑，然后加入另一溶劑降溫結(jié)晶得到eoc315mod.i晶型化合物。mod.i晶型化合物的制備方法，詳細(xì)制備方法如下：1)eoc315的自由堿溶于溶劑中制成eoc315溶液，甲磺酸溶于溶劑中制成甲磺酸溶液；2)在20～90℃將甲磺酸溶液加入eoc315溶液中；3)減壓蒸餾除去大部分溶劑，加入極性或者非極性溶劑，0～30℃打漿，過濾，收集濾餅；4)25～90℃真空干燥。所述的步驟1)中，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、己烷、庚烷、丙酮、乙丙醚、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯和乙腈的單個(gè)有機(jī)溶劑或者其混合溶劑。優(yōu)選地，所述的步驟1)中，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇的單種溶劑或者其混合溶劑。藥物的顆粒大小影響該藥物在各種溶劑中的溶解度，特別是對(duì)口服固體制劑，直接影響該藥物在人體中的生物利用度，生物利用度的大小直接決定藥物的藥效。將干燥后得到的eoc315mod.i型晶體微粉化，粒徑d90≤15μm，得到eoc315mod.i晶型化合物微粉。eoc315mod.i晶型化合物微粉，當(dāng)使用x-射線粉末衍射cukα分析時(shí)，x-射線衍射圖如圖2所示，和微粉化前圖譜基本一致，說明微粉化前后樣品晶型沒有發(fā)生變化，但是固體性質(zhì)發(fā)生變化，例如顆粒的大小及擇優(yōu)定向可能會(huì)影響圖譜的峰值相對(duì)強(qiáng)度，但是不會(huì)影響其峰值的位置特別是低度峰值的位置，微粉化后的圖譜也顯示一定的基線隆起，表明可能會(huì)有一定的結(jié)晶度的問題。微粉化后x射線衍射圖的2θ、d(a)見表2。表2.eoc315mod.i晶型微粉化后的2θ和d(a)值2θd(a)2θd(a)2θd(a)3.89822.6523.4133.79635.2092.5477.76611.37523.6163.76436.742.4449.8568.96724.233.67039.382.28612.9536.82924.5213.62739.922.25615.7775.61326.093.41341.112.19417.7984.97927.073.29141.462.17618.9984.66727.5343.23741.912.15419.3574.58228.6083.11843.342.08619.7344.47529.7153.00446.7081.94320.0394.42730.4802.93047.8381.89921.4234.14431.802.81250.611.80221.7424.08432.662.74022.3943.96733.052.70823.273.82033.8692.645eoc315mod.i晶型化合物微粉，其轉(zhuǎn)變溫度為196.39℃，低于微粉化前的200.6℃，說明微粉化后結(jié)晶度較低，微粉化后dsc熱分析分析結(jié)果如圖4。eoc315mod.i晶型化合物微粉，其熱臺(tái)偏光顯微鏡(hsm)分析結(jié)果顯示該樣品為微粉結(jié)晶(小于10微米)，結(jié)晶度較低，其hsm分析結(jié)果如圖6。eoc315mod.i晶型化合物微粉，根據(jù)其hsm結(jié)果，x-粉末衍射和dsc結(jié)果顯示為mod.i晶型化合物。eoc315mod.i晶型化合物微粉與微粉化前的晶型未發(fā)生變化，均為mod.i晶型化合物，只是微粉化前顆粒度較大，潔凈度較高。另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含：本發(fā)明所述的eoc315mod.i晶型化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的eoc315mod.i晶體可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成藥學(xué)領(lǐng)域常用劑型，如片劑、膠囊劑、注射劑等制劑，優(yōu)選固體口服制劑。用于口服給藥的藥物組合物可以通過eoc315mod.i型晶體化合物和一種或多種固體載體混合得到，如果需要的話將所得混合物造粒，并進(jìn)行顆粒的混合，如果需要或有必要，通過加入額外的賦形劑的方式，從而得到片劑或片芯。特別地，合適的載體是填充劑(例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制劑和/或磷酸鈣，如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)，以及粘合劑(例如淀粉，如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉或土豆淀粉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮)，如果需要的話，和/或崩解劑(例如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其鹽，如藻酸鈉)。特別地，額外的賦形劑是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇或其衍生物。片芯可以有合適的包衣，所述包衣通過使用特別是濃糖溶液(其可以包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦)、或在合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液進(jìn)行?？梢韵蛩銎瑒┗蚱瑒┌轮屑尤肴玖匣蛘哳伭希绯鲇谧R(shí)別目的或者為了顯示不同劑量eoc315。另一方面，本發(fā)明還提供了所述的eoc315mod.i型晶體化合物是一種強(qiáng)效的vegfr-2(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2)和pdgfr(人血小板源性生長(zhǎng)因子受體)激酶活性抑制劑，可以有效抑制相關(guān)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。eoc315可以與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物紫杉醇卡培他濱和吉西他濱聯(lián)合用藥，1)與單獨(dú)給藥任一種藥劑相比，產(chǎn)生更好的減少腫瘤生長(zhǎng)或甚至清除所述腫瘤的效力；2)提供被給藥的化療劑的更少給藥量；3)提供化療方法，該方法患者耐受良好，有害的藥理學(xué)并發(fā)癥比單一藥劑化療和某些其他聯(lián)合療法所觀察到的少；3)提供更寬廣的哺乳動(dòng)物尤其是人類的不同癌癥類型的治療譜；4)提供更高的治療患者的響應(yīng)速度；5)與標(biāo)準(zhǔn)的化療相比提供更長(zhǎng)的治療患者的生存時(shí)間；6)與其他癌癥藥劑聯(lián)合產(chǎn)生拮抗作用的已知情況相比，提供更長(zhǎng)的腫瘤進(jìn)展時(shí)間，和/或產(chǎn)生至少和單獨(dú)使用所述藥劑一樣的效力和耐受性?？梢运帉W(xué)有效量和這些細(xì)胞毒素劑中的一種或多種同時(shí)地、分開地或連續(xù)地給藥。給藥的聯(lián)合的活性劑的量(“藥學(xué)有效量”)在很廣的范圍內(nèi)變化，并取決于待治療的病癥和給藥方式。所述量可以涵蓋對(duì)預(yù)期的治療有效的任意量。決定聯(lián)合的活性劑的“藥學(xué)有效量”是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)的。附圖說明圖1為eoc315mod.i晶型x-射線粉末衍射圖；圖2為eoc315mod.i晶型微粉化后的x-射線衍射圖；圖3為eoc315mod.i晶型差示掃描量熱(dsc)圖；圖4為eoc315mod.i晶型微粉化后差示掃描量熱(dsc)圖；圖5為eoc315mod.i晶型熱臺(tái)偏光顯微鏡(hsm)結(jié)果顯示圖；圖6為eoc315mod.i晶型微粉化后熱臺(tái)偏光顯微鏡(hsm)結(jié)果顯示圖；圖7為eoc315mod.i晶型紅外光譜(ir)圖；圖8為eoc315mod.i晶型的熱重分析(tg/dta)圖。具體實(shí)施方式通過下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的發(fā)明并不限于下面的實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1eoc315mod.i晶型化合物的制備eoc315mod.i型晶體化合物的制備包括如下步驟：1)9geoc315堿溶于90ml甲醇中制成eoc315溶液，2.5g甲磺酸溶于16ml甲醇中制成甲磺酸溶液；2)在50℃時(shí)開始，將甲磺酸溶液滴加入eoc315溶液中，滴完之后繼續(xù)加熱15分鐘；3)對(duì)濾液減壓蒸餾，蒸出部分溶劑后加入200ml異丙醇繼續(xù)減壓蒸餾，直至料液約為250ml，降溫析晶1小時(shí)，抽濾，收集濾餅。4)45℃真空干燥得到eoc315mod.i晶型化合物,收率90.5～96.3％,純度99.1～99.9％。使用x射線衍射分析得到如圖1所示的x-射線粉末衍射圖。實(shí)施例2用差示掃描量熱法(dsc)分析實(shí)施例1的eoc315mod.i晶型化合物在氮?dú)夥障乱?0℃/min的加熱速度在鋁盤中記錄dsc掃跡，測(cè)得通過實(shí)施例1所得eoc315在200.7℃有一尖銳吸熱峰，說明eoc315為單一mod.i晶型，熔點(diǎn)為200.7℃。分析分析結(jié)果如圖3。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉，測(cè)定的熔解溫度取決于實(shí)驗(yàn)條件，尤其是所用的加熱速度。另外，熔解溫度受到物質(zhì)純度的影響。報(bào)道的熔解溫度是用純度至少98.5％的產(chǎn)品測(cè)定的。實(shí)施例3用x粉末衍射分析實(shí)施例1的eoc315mod.i晶型化合物在室溫下，用鍺致單色化cukα1-輻射記錄x-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。在室溫條件下，使用小線型位置敏感檢測(cè)儀在3°≤2θ≤35°(步長(zhǎng)0.5°)之間用0.08°的角分辨率進(jìn)行2θ掃描。x-射線粉末衍射圖如圖1，其中2θ與d(a)值如表1所示。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)明了獲得的x-射線衍射圖譜可能存在測(cè)量誤差，該誤差取決于測(cè)量條件。特別地，通常已知x-射線衍射圖譜的強(qiáng)度可能根據(jù)物質(zhì)的晶癖和使用的測(cè)量條件而波動(dòng)。另外，在給定溫度下常規(guī)的x-射線衍射圖譜的衍射角θ的測(cè)量誤差通常約為±0.1°，并且在涉及到衍射角時(shí)應(yīng)當(dāng)將這種程度的測(cè)量誤差考慮在內(nèi)。因此，具有和在附圖中公開的x-射線粉末衍射圖譜基本一致的x-射線衍射圖譜的任何晶型都落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)施例4實(shí)施例1的eoc315mod.i晶型化合物的熱重分析(tg/dta)在氮?dú)夥障乱?0℃/min的加熱速度，測(cè)得通過實(shí)施例1所得eoc315在188.9℃質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.8％，失重0.2％，基本無(wú)失重，表明樣品中不含結(jié)晶溶劑，揮發(fā)性物質(zhì)的含量也很低。供試品dta曲線在198.1℃有一吸熱峰，與dsc結(jié)果一致，其tga圖如圖8。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉，測(cè)定的溫度取決于實(shí)驗(yàn)條件，尤其是所用的加熱速度。另外，溫度受到物質(zhì)純度的影響。報(bào)道的熔解溫度是用純度至少98.5％的批量測(cè)定的。實(shí)施例5eoc315mod.i晶型的熱臺(tái)偏光顯微鏡(hsm)分析對(duì)于eoc315樣品，hsm分析結(jié)果顯示該樣品為針狀結(jié)晶,粒度較大(長(zhǎng)度可達(dá)幾百微米)，結(jié)晶度高，其hsm圖見附圖5。實(shí)施例6實(shí)施例1的eoc315mod.i晶型化合物的的紅外分析使用漫反射(kbr)，記錄eoc315mod.i型晶體紅外光譜。紅外光譜圖見圖7，主要的紅外波段及其歸屬見表3。表3.eoc315mod.i型晶體紅外光譜主要吸收峰及其歸屬本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉，基于使用的儀器和測(cè)量條件，可接受的波數(shù)位移容限是±2cm-1。因此，具有和在附圖中公開的ft-拉曼光譜基本一致的ft-拉曼光譜的任何固態(tài)形式都落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)施例7將實(shí)施例1所得eoc315mod.i晶型化合物微粉化設(shè)定微粉設(shè)備壓力應(yīng)≥0.65mpa，微粉化后得到eoc315晶型化合物微粉，粒徑d90≤15μm。利用上述方法，測(cè)得微粉化后樣品的x-粉末衍射，dsc，及hsm，其結(jié)果見圖2、圖4和圖6。從圖示結(jié)果可以看出，微粉化前后eoc315晶型未發(fā)生變化，仍為mod.i晶型。實(shí)施例8eoc315mod.i晶型化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用eoc315mod.i晶型化合物在體外顯示生化和細(xì)胞活性，與抗血管生成的作用機(jī)制一致。因此，在colo-205人體crc異種移植模型中，實(shí)施了一項(xiàng)研究以評(píng)估體內(nèi)觀察到的抗腫瘤活性是否與這一假設(shè)一致。對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物cd31染色后，通過定量組織形態(tài)測(cè)定法，檢查了腫瘤的微血管密度。藥物首次給藥后4小時(shí)，與各溶媒對(duì)照組相比，腫瘤微血管面積(mva)明顯減小(32％；p＜0.05)。24小時(shí)后，腫瘤mva的下降水平進(jìn)一步增加(53％；p＜0.01)。用藥3天后，效果更佳明顯，并且在4小時(shí)和24小時(shí)觀察到mva分別下降64％和68％。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以發(fā)現(xiàn)，如果使用eoc315mod.i晶型化合物,可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。實(shí)施例9在晚期胃癌或胃食管接合部(gej)癌癥患者中考察eoc315與卡培他濱(x)和順鉑(p)聯(lián)用研究在最多6個(gè)周期的順鉑治療后，根據(jù)毒性反應(yīng)情況，受試者以既往劑量繼續(xù)使用卡培他濱和eoc315或者使用卡培他濱或eoc315進(jìn)行單藥治療，直至疾病進(jìn)展。該研究共入組48例受試者。其中的45例受試者(94％)存在腫瘤轉(zhuǎn)移，35例受試者(73％)有兩個(gè)以上轉(zhuǎn)移部位，26例受試者(54％)有肝累及。26例受試者(54％)的主要累及部位為胃食管接合部，22例受試者(46％)為胃部，大部分受試者為ecog1分(n＝41,85％)。39例受試者至少完成了1個(gè)療程的治療并進(jìn)行了療效評(píng)估。客觀緩解率(orr)為67％。1例(2.6％)受試者達(dá)到了完全緩解，25例(64.1％)受試者達(dá)到了部分緩解。11例(28.2％)受試者病情穩(wěn)定并維持12周以上的時(shí)間。評(píng)估顯示客觀緩解一般發(fā)生在治療的前兩個(gè)周期，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，與受試者接受治療的時(shí)間長(zhǎng)度密切相關(guān)。抗腫瘤效果與腫瘤的組織類型、原發(fā)部位、肝臟是否受累及研究中心無(wú)關(guān)。中位無(wú)進(jìn)展生存期(pfs)為4.5個(gè)月。kaplan-meier分析顯示6個(gè)月內(nèi)無(wú)進(jìn)展患者比例為52％。出現(xiàn)腫瘤緩解的患者的中位進(jìn)展時(shí)間為6.4個(gè)月。中位os估計(jì)為7.8個(gè)月，1年生產(chǎn)率為33％。初步結(jié)果提示總體緩解率較高(67％的客觀緩解率(orr)，幾乎是單獨(dú)化療所得歷史緩解率的兩倍)，緩解時(shí)間較長(zhǎng)，有證據(jù)提示生存期延長(zhǎng)。實(shí)施例10穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果在25℃，相對(duì)濕度60％，12個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性或者40℃，相對(duì)濕度75％，6個(gè)月的加速穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下表4和表5：表4eoc315長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)(溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度rh60％±5％）表5.eoc315加速條件下穩(wěn)定性試驗(yàn)(40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±５％)從上表可以看出，eoc315的mod.i晶型為熱力學(xué)上的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。為了提高其生物利用度，對(duì)生產(chǎn)出來(lái)的藥物微粉化，微粉化后的藥物晶型仍為mod.i晶型，只是其結(jié)晶度變低。當(dāng)前第1頁(yè)12