本發(fā)明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種2-芳基(烯基)-乙烯基磺酰氟化合物及其制備方法。

背景技術：

六價硫氟交換化學(sulfur(vi)fluorideexchange,sufex,angew.chem.int.ed.,2014,9430)是諾貝爾化學獎得主夏普萊斯(k.b.sharpless)于2014年提出的新一代點擊化學(clickchemistry)。而磺酰氟(so2f)、乙烯基磺酰氟(esf)是研究較為深入的含氟六價硫砌塊，目前在聚合物合成(angew.chem.int.ed.,2014,9466)、化學生物學(j.am.chem.soc.,2016,7353)、共價鍵藥物研究(chem.sci.,2015,2650)等領域顯示出巨大的應用價值。

目前已知的2-芳基-乙烯基磺酰氟主要有兩種合成方法，一種是使用2-芳基-乙烯基磺酰氯為原料，通過鹵素交換法制備。而2-芳基-乙烯基磺酰氯的合成方法較為有限，制備方法使用芳基乙烯或芳基甲醛為原料，經過多步合成制備2-芳基-乙烯基磺酰氯為原料，再通過鹵素交換法制備。需要使用正丁基鋰、氯化砜，反應條件苛刻，對反應原料的預處理和設備的要求高，且產率較低，官能團耐受性差，僅能制備出少量的、官能團單一的2-取代苯基-乙烯基磺酰氟(j.am.chem.soc.,1954,3230；bioorg.med.chem.lett.,2001,313)。

另一種是使用芳基重氮鹽(angew.chem.int.ed.,2016,14155)、芳基硼酸(org.lett.,2017,480)乙烯基磺酰氟為起始原料，通過heck偶聯(lián)反應實現(xiàn)2-芳基-乙烯基磺酰氟的合成。使用芳基硼酸為原料的制備方法需要外加氧化劑，原子利用率低，且產率較低，反應需要在氮氣保護下進行，無法用于大量制備此類化合物。而使用芳基重氮鹽為原料的制備方法，所需原料芳基重氮鹽不穩(wěn)定、易爆炸，無法用于大規(guī)模制備。這些制備方法僅能制備出少量、且官能團較為單一的2-芳基-乙烯基磺酰氟。

并且，目前2-烯基-乙烯基磺酰氟則無合成方法報道。良好合成方法的缺乏大大限制了這一系列化合物在相關領域的應用。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種具有官能團多樣性的2-芳基(烯基)-乙烯基磺酰氟化合物，該系列化合物具有官能團多樣性強、數(shù)量多(多達88個)的特點。同時提供了一種原料易得、反應條件溫和、反應選擇性好、產率高、儀器設備要求低和操作簡單的乙烯基磺酰氟化方法，有望用于大規(guī)模合成多種2-芳基(烯基)-乙烯基磺酰氟化合物，應用于有機合成、聚合物合成、化學生物學等領域。

為達到上述目的，采用技術方案如下：

2-芳基(烯基)-乙烯基磺酰氟化合物的合成方法，包括以下步驟：

以有機碘化合物為原料，與乙烯基磺酰氟(esf)、鈀催化劑、銀鹽和溶劑混合，20℃至120℃反應2h以上，分離純化，得乙烯基磺酰氟化產物。

按上述方案，所述有機碘化合物為芳基碘化合物，得產物為2-芳基-乙烯基磺酰氟化合物。

按上述方案，所述芳基碘化合物具有以下結構式：

(hetero)aryl-i式1；

其中，(hetero)ar為苯基、取代苯基、稠環(huán)芳基、取代稠環(huán)芳基、芳雜環(huán)或者芳雜環(huán)衍生基團。

按上述方案，所述有機碘化合物為烯基碘化合物，得產物為2-烯基-乙烯基磺酰氟化合物。

按上述方案，所述烯基碘化合物具有以下結構式：

其中，r¹、r¹、r³分別為烷基、不飽和烴基、芳基、芳雜環(huán)或者芳雜環(huán)衍生基團。

按上述方案，所述鈀催化劑，為pd(oac)2,pdcl2,pd(tfa)2,pd(pph3)4、pd(dppf)2cl2,pd(pph3)2cl2等，優(yōu)選催化劑為pd(oac)2。

按上述方案，所述銀鹽為agtfa,agotf、agsbf6、agpf6、agbf4、agno3、ag2o、ag2co3等，優(yōu)選銀鹽為agtfa。

按上述方案，所述有機碘化合物、乙烯基磺酰氟、鈀催化劑與銀鹽的摩爾比為1:(1～10):(0.000001～0.2):(0.5～5)。

按上述方案，所述有機碘化合物、乙烯基磺酰氟、鈀催化劑與銀鹽的摩爾比為1:2:0.02:1.2。

按上述方案，所述溶劑為丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或者砜類溶劑。

按上述方案，所述溶劑為丙酮。

按上述方案，反應溫度為60℃。

本發(fā)明反應式描述如下：

當反應中的原料有機碘化合物為芳基碘化合物時，結構式中的(hetero)ar為苯基、取代苯基、稠環(huán)芳基、取代稠環(huán)芳基、各種芳雜環(huán)及其衍生基團等；當起始物有機碘化合物為烯基碘化合物時，結構式中的r¹～r³為烷基、不飽和烴基、芳基、各種芳雜環(huán)及其衍生基團等；

2-芳基(烯基)-乙烯基磺酰氟是乙烯基磺酰氟的衍生物，同時具有兩個親核反應位點，在芳環(huán)區(qū)又可引入諸多的取代基，將在有機合成方法學、化學生物學等領域取得更廣泛的應用。

相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明有有益效果如下：

本發(fā)明所提供的制備方法不需要無水無氧，在空氣條件下即可進行，鈀催化劑負載低(正常為2％)，不需要外加膦配體，且反應產率高(大部分產率能達到85％以上)，操作簡單，儀器設備要求低；原料簡單易得，絕大部分芳基碘化合物均有大規(guī)模商品供應，對絕大部分的官能團均能耐受(特別是羥基，醛基)，反應選擇性好(相同的反應條件下，芳基上的溴和氯取代基均不參與此反應)，具備實驗室大量制備和工業(yè)放大生產的技術潛力。

具體實施方式

以下實施例進一步闡釋本發(fā)明的技術方案，但不作為對本發(fā)明保護范圍的限制。

實施例1

100ml反應瓶中，加入碘苯(4.08g,20mmol)、乙烯基磺酰氟(4.40g,40mmol)、pd(oac)2(0.09g,0.4mmol,2mol％)、agtfa(4.92g,24mmol),丙酮(50ml),攪拌下加熱升溫反應12h，tlc檢測基本無碘苯殘留后，反應液使用旋干后用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v))，即得2-苯基-乙烯基磺酰氟(3.54g,95％yield)。也可將反應液使用硅藻土過濾，濾液濃縮至干后加入乙醚結晶得到本品。mp99–100℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝15.6hz,1h),7.58–7.44(m,5h,),6.87(dd,j＝15.2,1.6hz,1h,).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ149.0，132.8，131.0，129.5，129.2，118.0(d，j＝30.3hz).¹⁹fnmr(376mhz，cdcl3)δ62.1.ei-quadrupolemscalculatedforc8h7fo2s[m]⁺186,found186.rf＝0.55(etoac/hexanes＝1/8)

實施例2：

100ml反應瓶中，加入2-芳基烯基碘(4.6g,20mmol)、乙烯基磺酰氟(17.60g,160mmol)、pd(oac)2(0.22g,1.0mmol,5mol％)、agtfa(4.92g,24mmol),丙酮(50ml),攪拌下加熱升溫反應6h，tlc檢測基本無烯基碘殘留后，反應液使用旋干后用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v))，即得2-苯乙烯基-乙烯基磺酰氟(2.8g,66％yield)。mp74–76℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(dd,j＝14.5hz,j＝11.2hz,1h),7.52-7.49(m,2h),7.41-7.40(m,3h),7.11(d,j＝15.5hz,1h),6.86(dd,j＝15.6hz,j＝11.2hz,1h).6.44(dd,j＝14.8hz,j＝1.8hz,1h).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ63.0(s,1f).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.7(d,j＝2.7hz),139.5,133.5,131.0,130.1,129.9,127.4,118.4(d,j＝28.1hz).esi-mshrmscalculatedforc10h10fo2s[m+1]⁺213.0380,found213.0375.rf＝0.5(pe/ea＝10/1)

實施例3

100ml反應瓶中，加入間二碘苯(6.6g,20mmol)、乙烯基磺酰氟(8.80g,80mmol)、pd(oac)2(0.45g,2.0mmol,10mol％)、agtfa(9.84g,48mmol),丙酮(100ml),攪拌下加熱升溫反應12h，補加pd(oac)2(0.22g,1.0mmol,5mol％)、agtfa(2.26g,12mmol)，繼續(xù)反應6h后再補加(0.09g,0.4mmol,2mol％)反應6h后，反應液使用旋干后用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v/v))，即得1，3-雙乙烯基磺酰氟(5.59g,95％yield)。也yield.mp234–235℃.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.44(s,1h),8.07-8.02(m,4h),7.97(dd,j＝15.5hz,j＝1.9hz,2h),7.67(t,j＝7.8hz,1h).¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ62.8(s,2f).¹³cnmr(126mhz,dmso-d6)δ148.7(d,j＝2.7hz),134.1,132.6,130.6,130.2,120.3(d,j＝26.4hz).esi-mshrmscalculatedforc10h9f2o4s2[m+1]⁺294.9905,found294.9901.rf＝0.3(pe/ea＝5/1).

采用本發(fā)明的方法合成2-芳基-乙烯基磺酰氟，其典型結構及反應產率如下所示，所公開的2-芳基-乙烯基磺酰氟分子結構式不作為對本發(fā)明保護范圍的限制。

采用本發(fā)明的方法合成2-烯基-乙烯基磺酰氟，其典型結構及反應產率如下所示，所公開的2-烯基-乙烯基磺酰氟分子結構式不作為對本發(fā)明保護的限制。

本發(fā)明的公開的具有官能團多樣性的2-芳基(烯基)-乙烯基磺酰氟化合物及其制備方法。該系列化合物具有官能團多樣性強、數(shù)量多(多達88個)，且提供一種具有原料易得、反應條件溫和、反應選擇性好、產率高、儀器設備要求低和操作簡單的乙烯基磺酰氟化方法。