本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種n-芐基硝基雜環(huán)烯酮縮胺類衍生物及合成方法和抗腫瘤應(yīng)用。

背景技術(shù)：

癌癥是當(dāng)今世界嚴重威脅人類生命與健康的重要疾病，越來越肆虐奪去更多生命。治療和預(yù)防癌癥已成為整個社會廣泛關(guān)注的問題。2014年世界衛(wèi)生組織發(fā)布《世界癌癥報告》稱，癌癥已經(jīng)成為全世界人類的最大致死原因。其中，肺癌已成為全球最大殺手，死亡率占癌癥死亡率的19.4％；第二位肝癌的死亡率占9.1％。化學(xué)療法是目前治療肺癌的重要方法。研究和開發(fā)抗新型的抗腫瘤藥物特別是抗肺癌的藥物對減輕或治療肺癌患者的病痛具有重要的現(xiàn)實意義。

n-芐基的硝基烯酮縮胺是新煙堿型類似物(如吡蟲啉,哌蟲啶等)，其中該類化合物中6-cl-pmni具有較好的殺蟲活性；同時，n-芐基的硝基烯酮縮胺作為多功能合成砌塊可用于合成具有潛在生物活性的含氮雜環(huán)化合物。李忠課題組開展一系列新煙堿類似物的研究工作，合成獲得很多活性化合物(bao,h.；shao,x.；zhang,y.；deng,y.；xu,x.；liu,z.；li,z.j.agric.foodchem.2016,64,5148；lu,s.；zhuang,y.；wu,n.；feng,y.；cheng,j.；li,z.；chen,j.；yuan,j.；xu,x.j.agric.foodchem.2013,61,10858；shao,x.；xu,z.；zhao,x.；xu,x.；tao,l.；li,z.；qian,x.j.agric.foodchem.2010,58,2690)。到目前為止，人們普遍關(guān)注n-芐基的硝基烯酮縮胺的殺蟲活性，其它活性的研究較少。

鹵化物在藥物研究中具有重要作用，尤其是抗癌化合物。如抗癌藥物凡德他尼、西地尼布、樂伐替尼、替沃扎尼、卡博替尼等化合物中均含有鹵元素。鹵化物中氟化物備受關(guān)注。因為，一方面由于氟原子的導(dǎo)入，使化合物的揮發(fā)性、擴散性、相溶性及表面活性增加，而位阻減小，故能充分發(fā)揮有機體的脂溶性，對生物體的多種相態(tài)、對膜及組織等的滲透等特性，即氟原子所產(chǎn)生的“偽擬效應(yīng)”使含氟化合物常具有十分優(yōu)越的生物活性。另一方面，含氟有機物被公認為環(huán)境友好化合物。以多鹵代間苯二甲腈為反應(yīng)原料合成的各類鹵化物均具有較好的抗腫瘤或抗菌活性(huang,c.；yan,s.-j.；zeng,x.-h.；dai,x.-y.；zhang,y.；qing,c.；lin,j.eur.j.med.chem.2011,46,1172～1180；huang,c.；yan,s.-j.；zeng,x.-h.；sun,b.；lan,m.-b.；lin,j.rscadv.2015,5,17444～17450；sheng-jiaoyan,yingdong,qiongpeng,yin-xianfan,ji-hongzhang,junlin.rscadv.2013,3,5563～5569；sheng-jiaoyan,yong-jiangliu,yu-lanchen,linliu,junlin.bioorg.med.chem.lett.2010,20,5225～5228；sheng-jiaoyan,hanzheng,chaohuang,yu-yunyan,junlin.bioorg.med.chem.lett.2010,20,4432～4435)。

因此用多鹵代間苯二甲腈與n-芐基硝基烯酮縮胺反應(yīng)合成n-芐基的硝基烯酮縮胺衍生物對研究開發(fā)腫瘤藥物具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種n-芐基硝基雜環(huán)烯酮縮胺類衍生物及合成方法和抗腫瘤應(yīng)用；該類化合物具有抗腫瘤活性，特別是抗實體瘤活性，更準確地說是抗肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌具有十分優(yōu)異的活性。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

n-芐基硝基雜環(huán)烯酮縮胺類衍生物，該化合物的結(jié)構(gòu)如式(i)所示：

式(i)中，x為氟原子或氯原子；ar為苯基、單氟代苯基、單氯代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、噻吩基或取代噻吩基。

本發(fā)明還提供上述n-芐基硝基雜環(huán)烯酮縮胺類衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

將式(ii)結(jié)構(gòu)的多鹵代間苯二甲腈與式(iii)結(jié)構(gòu)的硝基雜環(huán)烯酮縮胺在加熱研磨條件下或微波加熱條件下進行反應(yīng)，tlc跟蹤，待反應(yīng)完全后，用na2co3或nahco3的飽和水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph至堿性，之后用有機溶劑萃取，取有機相，濃縮后經(jīng)柱色譜分離，得到所述式(i)結(jié)構(gòu)的n-芐基硝基雜環(huán)烯酮縮胺類衍生物；

在式(ii)中，x為氟原子或氯原子；

在式(iii)中，ar為苯基、單氟代苯基、單氯代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、噻吩基或取代噻吩基。

飽和碳酸氫鈉水溶液或飽和碳酸鈉水溶液的作用是去除反應(yīng)中產(chǎn)生的酸。

濃縮的程度沒有具體要求，優(yōu)選濃縮至沒有溶劑。

進一步，優(yōu)選的是，加熱溫度為110-160℃，反應(yīng)時間為5～30分鐘。

進一步，優(yōu)選的是，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯＝1:1～1:4，但不限于此。

進一步，優(yōu)選的是，式(ii)結(jié)構(gòu)的多鹵代間苯二甲腈與式(iii)結(jié)構(gòu)的硝基雜環(huán)烯酮縮胺的摩爾比為1:1～1.5。

本發(fā)明同時提供上述n-芐基硝基雜環(huán)烯酮縮胺類衍生物作為制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。

進一步，優(yōu)選的是，所述的抗腫瘤藥物為抗肺癌、抗結(jié)直腸癌、抗胃癌、抗肝癌藥物。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果為：

本發(fā)明利用簡單易得的原料如式(ii)所示結(jié)構(gòu)與如式(iii)所示結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過一鍋法得到目標化合物(i)。本發(fā)明的合成工藝簡單(只需一步反應(yīng))，產(chǎn)率高(66％～93％)，產(chǎn)物穩(wěn)定，不需要催化劑，從而節(jié)省成本。

本發(fā)明的化合物均具有十分優(yōu)異的抗腫瘤特別是對實體瘤，如人肺癌(a549)、人結(jié)腸癌(ht29)、人胃癌(sgc7901)和人肝癌(hepg2)，均具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。所發(fā)明化合物其抗肺癌(a549)的活性均明顯優(yōu)于陽性對照藥物順鉑(dpp)；本發(fā)明化合物如化合物1和化合物14用l-02(正常人肝細胞)進行細胞毒性測試表明這兩個化合物均為無毒(cc50>40μmol/l)。

本發(fā)明在制備抗腫瘤藥物方面有廣闊的運用前景。本發(fā)明采用無溶劑、無催化劑一步反應(yīng)簡便合成n-芐基硝基雜環(huán)烯酮縮胺類衍生物庫。

附圖說明

圖1為化合物1的核磁共振氫譜圖。

圖2為化合物1的高分辨質(zhì)譜圖。

圖3為化合物5核磁共振氫譜圖。

圖4為化合物24的單晶結(jié)構(gòu)圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細描述。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進行。所用材料、試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

合成本發(fā)明的n-芐基硝基雜環(huán)烯酮縮胺類衍生物方法如下：

將式(ii)結(jié)構(gòu)的多鹵代間苯二甲腈與式(iii)結(jié)構(gòu)的硝基雜環(huán)烯酮縮胺在加熱研磨條件下或微波加熱條件下進行反應(yīng)，tlc跟蹤，待反應(yīng)完全后向反應(yīng)物加入適量飽和碳酸鈉水溶液或飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph至堿性，再加入適量有機溶劑進行萃取，取有機相，濃縮后經(jīng)柱色譜分離純化，得到所述式(i)結(jié)構(gòu)的n-芐基硝基雜環(huán)烯酮縮胺類衍生物，具體反應(yīng)式如下：

在式(ii)中，x為氟原子或氯原子；

在式(iii)中，ar為苯基、單氟代苯基、單氯代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、2,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、噻吩基或取代噻吩基。

反應(yīng)中，反應(yīng)溫度不作具體規(guī)定，常為110-160℃；反應(yīng)時間不作具體規(guī)定，一般為5～30分鐘。

反應(yīng)過程采用tlc檢測跟蹤，反應(yīng)完全后停止加熱。先用適量飽和碳酸氫鈉或碳酸鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用少許丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入適量乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入適量丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離，柱色譜洗脫劑不作具體規(guī)定，常為乙酸乙酯/石油醚的混合溶劑。

丙酮再次清洗是為了將殘留在反應(yīng)管或研缽上的反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至燒杯中，從而可以更為準確的計算產(chǎn)率。

柱色譜分離采用的溶劑優(yōu)選為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝1:1～1:4。

反應(yīng)中，對于1摩爾的式(iii)化合物，式(ii)化合物用量為1-1.5摩爾。反應(yīng)的收率一般在64-93％。

式(ii)的化合物是公知的，是可商購的。

式(iii)的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制備。

本發(fā)明從多鹵代間苯二甲腈(ii)和易得原料硝基雜環(huán)烯酮縮胺類化合(iii)出發(fā)，通過研磨法或微波法合成一系列新的n-芐基硝基雜環(huán)烯酮縮胺類衍生物(i)。

對本發(fā)明的化合物進行人類腫瘤細胞株實驗：a549(肺癌)。將細胞測試用化合物孵育144小時，然后采用mtt測定法測量細胞毒性(測試方法參考文獻:j.med.chem.2001,44,1594；cancerres.1987,47,936；immunol.methods1983,65,55；bioorg.med.chem.lett.2010,20,48)。

所得數(shù)據(jù)證實，本發(fā)明的化合物對實體腫瘤肺癌有明顯的活性，其中大部分發(fā)明化合物的抗肺癌活性均優(yōu)于陽性對照藥物順鉑。表明所發(fā)明化合物將有較好的抗腫瘤藥物前景。

本發(fā)明化合物的日給藥劑量為0.01mg-10mg/kg。優(yōu)選的日給藥劑量為約0.2mg至2mg/kg體重，對于體重約70kg的患者來說，采用在24小時內(nèi)單次劑量給藥約14mg至約140mg的活性物質(zhì)。該劑量范圍可進行調(diào)整以獲得更好的治療效果。本發(fā)明的活性化合物可通過口服、靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥等方式給藥。

本發(fā)明的化合物可與其它用于導(dǎo)致腫瘤退化的試劑組合給藥，以協(xié)同增加所述化合物的抗腫瘤效果?？捎糜诒景l(fā)明的化合物可分別與不同抗癌藥物，如：順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他濱、紫杉酚、長春新堿、羥基喜樹堿、拓撲替康、伊立替康組合給藥(組合給藥比例1：10～10：1)

本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的至少一種發(fā)明的化合物與可藥用的混合物。

口服組合物包含適用于口服給藥的膠囊、片劑、丸劑、懸浮液或糖漿。

為制備用于腸胃外給藥的藥物組合物，可將活性成分摻入溶液或懸浮液中。

下面結(jié)合部分具體實施方案對本發(fā)明進行詳述。這些實施例僅用于說明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明的范圍。實施例中的制備方案僅為優(yōu)選方案，但本發(fā)明并不局限于優(yōu)選制備方案。

下面結(jié)合部分具體實施方案對本發(fā)明進行詳述。

第一部分本發(fā)明化合物的合成

實施例1:(e)-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物1)的合成:在研缽中加入四氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.2克)和2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶(1毫摩爾,0.254克)后,充分研磨均勻，放在磁力攪拌上邊加熱邊研磨，加熱至反應(yīng)溫度110℃并保持此溫度30分鐘后。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用3毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入50毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:4)得黃色固體產(chǎn)品,產(chǎn)率80％。熔點：149.9–151.9℃。

如圖1所示，核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.45(br,1h,nh),8.26(d,j＝2.2hz,1h,arh),7.74(dd,j1＝8.3hz,j2＝2.4hz,1h,arh),7.44–7.54(d,j＝8.3hz,1h,arh),4.31(s,2h,nch2),3.75–3.88(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝161.5,159.3,154.7–154.9(m),152.8(d,j＝6.3hz),150.6,149.5,145.1(dd,j1＝247.5hz,j2＝11.3hz),139.4,134.1(d,j＝15.0hz),131.6,125.0,111.4,108.6,100.8(d,j＝15.0hz),97.8,92.8–93.1(m),51.1,50.1,43.0。

如圖2所示，高分辨質(zhì)譜c18h9clf3n6o2[m-h]^-,理論值433.0433；實測值,433.0430。

實施例2:(e)-1-芐基-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物2)的合成:在研缽中加入四氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.2克)和1-芐基-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶(1.2毫摩爾,0.26克)后,充分研磨均勻，放在磁力攪拌上邊加熱邊研磨，加熱至120℃保持15分鐘后停止加熱，利用余熱使反應(yīng)完全。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用40毫升飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用2毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入40毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:1)得黃色固體產(chǎn)品(e)-1-芐基-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物2),產(chǎn)率78％。熔點：178.5–180.5℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.52(br,1h,nh),7.26–7.35(m,3h,arh,arh,arh),7.11–7.15(m,2h,arh,arh),4.20(s,2h,nch2),3.74–3.88(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝161.7,160.2(d,j＝263.8hz),153.7(d,j＝277.5hz),145.1(dd,j1＝246.3hz,j2＝10.0hz),136.3,133.8(d,j＝16.3hz),129.4,128.5,127.1,111.4,108.5,101.2(d,j＝15.0hz),97.7,93.0–93.4(m),53.4,51.4,43.3。

高分辨質(zhì)譜c19h11f3n5o2[m-h]^-,理論值398.0870；實測值,398.0868。

實施例3:(e)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物3)的合成:將四氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.2克)和2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)噻唑(1.3毫摩爾,0.34克)加入到小研缽中充分研磨均勻。然后將混合物加入到5毫升的微波反應(yīng)管中，微波加熱熱至130℃保持10分鐘后停止加熱。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用4毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入60毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入5毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:2)得黃色固體產(chǎn)品(e)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物3),產(chǎn)率85％。熔點：180.7–182.7℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.39(br,1h,nh),7.64(s,1h,arh),4.47(s,2h,nch2),3.70–3.83(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝160.8,159.2(d,j＝4.5hz),152.6–154.5(m),151.8,143.9–145.7(m),141.8,135.3,133.8(d,j＝15.0hz),111.2,108.3,100.2(d,j＝13.5hz),97.4,92.4–92.7(m),49.7,45.7,42.5。

高分辨質(zhì)譜c16h7clf3n6o2s[m-h]^-,理論值438.9997；實測值,438.9999。

實施例4：(e)-1-(4-氰基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物4)的合成:在研缽中加入四氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.2克)和1-(4-氰基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶(1.5毫摩爾,0.37克)后,充分研磨均勻，放在磁力攪拌上邊加熱邊研磨，加熱至反應(yīng)溫度160℃并保持此溫度5分鐘后。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用60毫升飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用6毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入60毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入6毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:3)得黃色固體產(chǎn)品(e)-1-(4-氰基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物4),產(chǎn)率80％。熔點：186.3–188.3℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.53(br,1h,nh),7.81–7.86(m,2h,arh,arh),7.36–7.40(m,2h,arh,arh),4.31(s,2h,nch2),3.80–3.89(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝161.2,159.0–160.8(m),152.3–154.3(m),143.8–145.5(m),141.8,133.0,132.8,127.9,119.0,111.0,108.1,100.8(d,j＝15.0hz),97.3,92.7–92.9(m),52.6,51.1,42.8。

高分辨質(zhì)譜c20h10f3n6o2[m-h]^-,理論值423.0823；實測值,423.0824。

實施例5:(e)-1-(4-氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物5)的合成:在微波反應(yīng)管中加入四氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.2克)和1-(4-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶(1毫摩爾,0.237克)充分混合均勻后，微波加熱至反應(yīng)溫度110℃并保持此溫度30分鐘后。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用30毫升飽和碳酸鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用2毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入40毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入3毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:1)得黃色固體產(chǎn)品(e)-1-(4-氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物5),產(chǎn)率88％。熔點:192.1–194.1℃。

如圖3所示，核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.48(br,1h,nh),7.15–7.24(m,4h,arh,arh,arh,arh),4.19(s,2h,nch2),3.75–3.85(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝163.5,161.5,159.3,152.6–154.9(m),145.1(dd,j1＝247.5hz,j2＝11.3hz),133.9(d,j＝13.8hz),132.3(d,j＝5.0hz),129.6(d,j＝7.5hz),116.2(d,j＝21.2hz),111.4,108.6,100.9(d,j＝13.8hz),97.7,92.9–93.2(m),52.4,51.1,43.1。

高分辨質(zhì)譜c19h10f4n5o2[m-h]^-,理論值416.0776；實測值,416.0778。

實施例6：(e)-1-(4-氯芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物6)的合成:在微波反應(yīng)管中加入四氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.2克)和1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶(1.2毫摩爾,0.303克)充分混合均勻后，微波加熱至反應(yīng)溫度160℃并保持此溫度5分鐘后。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用40毫升飽和碳酸鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用3毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入50毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入5毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:4)得黃色固體產(chǎn)品(e)-1-(4-氯芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物6),產(chǎn)率90％。熔點:195.4–197.4℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.50(br,1h,nh),7.36–7.42(m,2h,arh,arh),7.16–7.22(m,2h,arh,arh),4.20(s,2h,nch2),3.78–3.83(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝161.2,159.9(d,j＝264.0hz),152.3–154.3(m),144.7(dd,j1＝243.0hz,j2＝9.0hz),134.9,133.4(d,j＝16.5hz),132.8,128.93,128.91,111.0,108.1,100.7(d,j＝15.0hz),97.3,92.6–92.9(m),52.2,50.9,42.8。

高分辨質(zhì)譜c19h10clf3n5o2[m-h]^-,理論值432.0481；實測值,432.0485。

實施例7：(e)-1-(4-甲基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物7)的合成:在微波反應(yīng)管中加入四氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.2克)和1-(4-甲基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶(1.5毫摩爾,0.349克)充分混合均勻后，微波加熱至反應(yīng)溫度120℃并保持此溫度15分鐘后。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用40毫升飽和碳酸鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用3毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入50毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入5毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:2)得黃色固體產(chǎn)品(e)-1-(4-甲基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物7),產(chǎn)率70％。熔點:198.2–200.2℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.49(br,1h,nh),7.10–7.15(m,2h,arh,arh),6.96–7.02(m,2h,arh,arh),4.14(s,2h,nch2),3.79–3.84(m,4h,nch2,nch2),2.29(s,3h,ch3)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝161.8,160.2(d,j＝262.5hz),152.5–154.7(m),145.1(dd,j1＝245.0hz,j2＝8.8hz),137.8,133.7(d,j＝13.8hz),133.2,130.1,127.1,111.4,108.5,101.2(d,j＝15.0hz),97.6,93.0–93.3(m),53.3,51.4,43.3,21.5。

高分辨質(zhì)譜c20h13f3n5o2[m-h]^-,理論值412.1027；實測值,412.1028。

實施例8：(e)-1-(4-甲氧基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物8)的合成:用1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到淡黃色固體(e)-1-(4-甲氧基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物8),產(chǎn)率72％。熔點：183.0–185.0℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.44(br,1h,nh),7.02–7.08(m,2h,arh,arh),6.85–6.91(m,2h,arh,arh),4.11(s,2h,nch2),3.75–3.80(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝161.1,159.9(d,j＝264.0hz),159.3,153.3(dd,j1＝261.0hz,j2＝14.3hz),143.8–145.6(m),133.6(d,j＝15.0hz),128.4,127.5,114.4,111.1,108.2,100.6(d,j＝13.5hz),97.3,92.5–92.8(m),55.6,52.3,50.6,42.7。

高分辨質(zhì)譜c20h13f3n5o3[m-h]^-,理論值428.0976；實測值,428.0977。

實施例9：(e)-1-(4-硝基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物9)的合成:用1-(4-硝基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到淡黃色固體(e)-1-(4-硝基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物9),產(chǎn)率64％。熔點：193.8–195.8℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.53(br,1h,nh),8.19–8.24(m,2h,arh,arh),7.46–7.51(m,2h,arh,arh),4.38(s,2h,nch2),3.81–3.90(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝161.3,159.0–160.8(m),159.0,152.5–154.3(m),147.4,145.5(d,j＝9.0hz),144.0,133.4(d,j＝15.0hz),128.4,124,111.0,108.1,100.7(d,j＝13.5hz),97.3,92.6–92.9(m),52.4,51.1,42.8。

高分辨質(zhì)譜c19h10f3n6o4[m-h]^-,理論值443.0721；實測值,443.0722。

實施例10:(e)-1-(3-氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物10)的合成:用1-(3-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到淺黃色固體(e)-1-(3-氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物10),產(chǎn)率90％。熔點：181.4–183.4℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.52(br,1h,nh),7.34–7.40(m,1h,arh),7.10–7.15(m,1h,arh),6.97–7.02(m,2h,arh,arh),4.22(s,2h,nch2),3.78–3.89(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝162.7(d,j＝243.0hz),161.1,159.8(d,j＝264.0hz),152.4–154.2(m),144.7(dd,j1＝247.5hz,j2＝10.5hz),138.9(d,j＝6.0hz),133.3(d,j＝16.5hz),131.0(d,j＝7.5hz),122.9,114.8(d,j＝21.0hz),,113.8(d,j＝6.0hz),111.0,108.1,100.9(d,j＝13.5hz),97.3,92.7–93.0(m),52.4,51.2,42.8。

高分辨質(zhì)譜c19h10f4n5o2[m-h]^-,理論值416.0776；實測值,416.0777。

實施例11：(e)-1-(3,5-二氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物11)的合成:用1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到淡黃色固體(e)-1-(3,5-二氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物11),產(chǎn)率81％。熔點：179.7–181.7℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.52(br,1h,nh),7.14–7.20(m,1h,arh),6.91–6.96(m,2h,arh,arh),4.24(s,2h,nch2),3.79–3.92(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝163.0(dd,j1＝246.3hz,j2＝13.8hz),161.0,158.8,152.3–154.6(m),143.7–145.8(m),140.7–140.9(m),133.3(d,j＝16.3hz),110.9,110.3(d,j＝6.3hz),110.1(d,j＝6.3hz),108.0,103.2–103.7(m),100.9(d,j＝15.0hz),97.3,92.7–93.0(m),52.1,51.3,42.8。

高分辨質(zhì)譜c19h9f5n5o2[m-h]^-,理論值434.0682；實測值,434.0683。

實施例12：(e)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物12)的合成：用1-(4-三氟甲基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到黃色固體(e)-1-(4-三氟甲基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物12),產(chǎn)率92％。熔點：199.9–201.9℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.55(br,1h,nh),7.65–7.71(m,2h,arh,arh),7.35–7.40(m,2h,arh,arh),4.31(s,2h,nch2),3.80–3.92(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝161.3,159.8(d,j＝264.0hz),153.3(dd,j1＝267.0hz,j2＝18.0hz),143.9–145.6(m),140.9,133.3(d,j＝15.0hz),128.4–129.1(m),127.5,125.8,124.6(d,j＝271.5hz),110.9,107.9,110.0(d,j＝15.0hz),97.2,92.7–93.0(m),52.7,51.4,42.9。

高分辨質(zhì)譜c20h10f6n5o2[m-h]^-,理論值466.0744；實測值,466.0742。

實施例13：(e)-1-(2,4-二氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物13)的合成：用1-(2,4-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到淡黃色固體(e)-1-(2,4-二氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5,6-三氟苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物13),產(chǎn)率83％。熔點：187.4–189.4℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.47(br,1h,nh),7.35–7.40(m,1h,arh),7.23–7.29(m,1h,arh),7.08–7.14(m,1h,arh),4.20(s,2h,nch2),3.72–3.80(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝162.6(dd,j1＝246.3hz,j2＝12.5hz),161.1,160.4(dd,j1＝246.3hz,j2＝12.5hz),158.9,152.2–154.4(m),144.7(dd,j1＝246.3hz,j2＝9.4hz),133.6(d,j＝16.3hz),131.3–131.5(m),112.0–112.3(m),110.9,108.1,104.3–104.7(m),100.5(d,j＝15.0hz),97.4,92.5–92.8(m),50.1,46.5,42.7。

高分辨質(zhì)譜c19h9f5n5o2[m-h]^-,理論值434.0682；實測值,434.0681。

實施例14:(e)-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物14)的合成:在研缽中加入5-氯-2,4,6-三氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.216克)和2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶(1毫摩爾,0.254克)后,充分研磨均勻，放在磁力攪拌上邊加熱邊研磨，140℃保持10分鐘后停止加。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用40毫升飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用2毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入50毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入3毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:4)得黃色固體產(chǎn)品產(chǎn)率83％。熔點：189.4–191.4℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.44(br,1h,nh),8.20(s,1h,arh),7.66–7.70(m,1h,arh),7.51(d,j＝8.3hz,1h,arh),4.20(s,2h,nch2),3.75–3.86(m,2h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝162.4(dd,j1＝214.5hz,j2＝6.0hz),160.8,160.7(dd,j1＝213.0hz,j2＝6.0hz),150.1,148.8,143.7,138.8,131.3,124.5,120.9(d,j＝13.5hz)),111.0,108.2,103.1(d,j＝10.5hz),101.5,93.2–93.5(m),50.8,49.7,42.7。

高分辨質(zhì)譜c18h9cl2f2n6o2[m-h]^-,理論值449.0138；實測值,449.0135。

實施例15：(e)-1-((芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物15)的合成:在研缽中加入5-氯-2,4,6-三氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.216克)和1-芐基-2-(硝基亞甲基)咪唑啉碇(1毫摩爾,0.22克)后,充分研磨均勻，放在磁力攪拌上邊加熱邊研磨，160℃保持5分鐘后停止加熱。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用3毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入50毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入4毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:2)得黃色固體產(chǎn)品，產(chǎn)率80％。熔點：191.0–193.0℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.53(br,1h,nh),7.23–7.33(m,3h,arh,arh,arh),7.02–7.07(m,2h,arh,arh),4.11(s,2h,nch2),3.76–3.84(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝162.9(dd,j1＝175.0hz,j2＝5.0hz),161.6,160.7(dd,j1＝172.5hz,j2＝6.3hz),144.0,136.3,129.3,128.4,126.8,121.8–122.0(m),111.4,108.5,103.6–103.7(m),101.8,93.6–94.0(m),53.4,51.7,43.4。

高分辨質(zhì)譜c19h11clf2n5o2[m-h]^-,理論值414.0575；實測值,414.0576。

實施例16：(e)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物16)的合成：將5-氯-2,4,6-三氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.216克)和2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)噻唑(1毫摩爾,0.26克)加入到小研缽中充分研磨均勻。然后將混合物加入到5毫升的微波反應(yīng)管中，微波加熱熱至130℃保持5～10分鐘后停止加熱。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用30毫升飽和碳酸鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用3毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入60毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入5毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離((洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:1)得黃色固體(e)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物16),產(chǎn)率88％。熔點：185.4–187.4℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.35(br,1h,nh),7.60(s,1h,arh),4.41(s,2h,nch2),3.67–3.82(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝162.6(dd,j1＝228.0hz,j2＝6.0hz),160.9(dd,j1＝225.0hz,j2＝6.0hz),160.4,151.7,143.8,141.6,135.5,120.7(d,j＝13.5hz),111.1,108.4,103.0(d,j＝13.5hz),101.4,93.0–93.3(m),49.8,45.7,42.6。

高分辨質(zhì)譜c16h7cl2f2n6o2s[m-h]^-,理論值454.9702；實測值,454.9700。

實施例17：(e)-1-((4-氰基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物17)的合成:在微波反應(yīng)管中加入5-氯-2,4,6-三氟間苯二甲腈(1毫摩爾,0.216克)和1-(4-氰基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶(1.2毫摩爾,0.293克)充分混合均勻后，微波加熱至反應(yīng)溫度120℃并保持此溫度15分鐘后。將反應(yīng)物冷卻至室溫后，先用40毫升飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到燒杯中，再用5毫升丙酮洗滌反應(yīng)管或研缽并將此丙酮溶液合并到燒杯中，將燒杯中溶液倒入分液漏斗中后，再加入70毫升乙酸乙酯進行萃取，萃取后將有機層轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中加入適量干燥劑(無水硫酸鈉)干燥1小時后，抽濾除去干燥劑，有機層經(jīng)濃縮干燥后，加入5毫升丙酮溶解后加入適量硅膠拌樣后用柱色譜分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯混合溶劑＝1:4)得黃色固體產(chǎn)品(e)-1-((4-氰基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物17),產(chǎn)率81％。熔點：195.4–197.4℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.54(br,1h,nh),7.79–7.83(m,2h,arh,arh),7.30–7.34(m,2h,arh,arh),4.23(s,2h,nch2),3.80–3.88(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝162.9(dd,j1＝168.8hz,j2＝5.0hz),161.3，160.8(dd,j1＝166.3hz,j2＝6.3hz),143.9,142.3,133.2,128.1,121.7(d,j＝15.0hz),119.4,111.3,108.5,103.5–103.7(m),101.8,93.7–93.9(m),52.9,51.7,43.3。

高分辨質(zhì)譜c20h10clf2n6o2[m-h]^-,理論值439.0527；實測值,439.0530。

實施例18：(e)-1-((4-氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物18)的合成:用1-(4-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到黃色固體(e)-1-((4-氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物18),產(chǎn)率89％。熔點:220.8–222.8℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.49(br,1h,nh),7.14–7.19(m,4h,arh,arh,arh,arh),4.10(s,2h,nch2),3.77–3.82(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝163.4,162.9(dd,j1＝176.3hz,j2＝6.3hz),161.2,160.8(dd,j1＝173.8hz,j2＝7.5hz),144.0,132.5,129.3(d,j＝8.8hz),121.6(d,j＝12.5hz),116.2(d,j＝22.5hz),111.4,108.5,103.5–103.6(m),101.9,93.6–93.8(m),52.4,51.3,43.2。

高分辨質(zhì)譜c19h10clf3n5o2[m-h]^-,理論值432.0481；實測值,432.0480。

實施例19：(e)-1-((4-氯芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物19)的合成:用1-(4-氯芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到黃色固體(e)-1-((4-氯芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物19),產(chǎn)率91％。熔點:197.2–199.2℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.50(br,1h,nh),7.37–7.41(m,2h,arh,arh),7.10–7.15(m,2h,arh,arh),4.11(s,2h,nch2),3.79–3.83(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝162.3(d,j＝202.5hz),161.0,160.6(dd,j1＝207.0hz,j2＝6.0hz),143.6,135.0,132.8,128.9,128.6,121.4(d,j＝16.5hz),111.0,108.0,103.2(d,j＝13.5hz),101.593.2–93.5(m),52.2,51.1,42.9。

高分辨質(zhì)譜c19h10cl2f2n5o2[m-h]^-,理論值448.0185；實測值,448.0187。

實施例20：(e)-1-((4-甲基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物20)的合成:用1-(4-甲基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到黃色固體(e)-1-((4-甲基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物20),產(chǎn)率71％。熔點:223.2–225.2℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.51(br,1h,nh),7.08–7.14(m,2h,arh,arh),6.88–6.94(m,2h,arh,arh),4.06(s,2h,nch2),3.78–3.86(m,4h,nch2,nch2),2.29(s,3h,ch3)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝162.8(dd,j1＝176.3hz,j2＝6.3hz),161.8,160.7(dd,j1＝173.8hz,j2＝6.3hz),144.0,137.7,133.3,129.8,126.7,122.0(d,j＝16.3hz),111.4,108.4,103.7(d,j＝15.0hz),101.8,93.5–93.9(m),53.4,51.8,43.4,21.5。

高分辨質(zhì)譜c20h13clf2n5o2[m-h]^-,理論值428.0731；實測值,428.0730。

實施例21：(e)-1-((4-甲氧基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物21)的合成:用1-(4-甲氧基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到黃色固體(e)-1-((4-甲氧基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物21),產(chǎn)率74％。熔點：207.5–209.5℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.45(br,1h,nh),6.95–7.02(m,2h,arh,arh),6.83–6.89(m,2h,arh,arh),4.02(s,2h,nch2),3.76–3.80(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝162.3(dd,j1＝216.0hz,j2＝6.0hz),161.0,160.6(dd,j1＝214.5hz,j2＝6.0hz),159.3,143.7,128.1,127.6,121.3(d,j＝15.0hz),114.3,111.0,108.1,103.1(d,j＝13.5hz),101.5,93.2–93.5(m),55.6,52.4,50.9,42.9。

高分辨質(zhì)譜c20h13clf2n5o3[m-h]^-,理論值444.0680；實測值,444.0680。

實施例22：(e)-1-((4-硝基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物22)的合成:用1-(4-硝基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到黃色固體-(e)-1-((4-硝基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物22),產(chǎn)率66％。熔點：171.6–173.6℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.52(br,1h,nh),8.16–8.22(m,2h,arh,arh),7.40–7.46(m,2h,arh,arh),4.29(s,2h,nch2),3.81–3.88(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝162.5(dd,j1＝170.0hz,j2＝6.3hz),161.0,160.4(dd,j1＝168.8hz,j2＝6.3hz),147.3,144.1,143.5,128.1,124.0,121.2(d,j＝18.8hz),110.9,108.1,103.1–103.3(m),101.4,93.2–93.6(m),52.3,51.2,42.9。

高分辨質(zhì)譜c19h10clf2n6o4[m-h]^-,理論值459.0426；實測值,459.0421。

實施例23：(e)-1-((3-氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物23)的合成:用1-(3-氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到黃色固體(e)-1-((3-氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物23),產(chǎn)率91％。熔點：174.7–176.7℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.53(br,1h,nh),7.32–7.38(m,1h,arh),7.08–7.14(m,1h,arh),6.90–6.95(m,2h,arh,arh),4.13(s,2h,nch2),3.78–3.88(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝162.7(d,j＝242.5hz),162.5(dd,j1＝171.3hz,j2＝6.3hz),160.9,160.4(dd,j1＝168.8hz,j2＝6.3hz),143.5,139.0,131.0,122.6,121.3–121.6(m),114.8(d,j＝20.0hz),113.5(d,j＝22.5hz),110.9,108.1,103.2–103.4(m),101.5,93.2–93.6(m),52.3,51.4,43.0。

高分辨質(zhì)譜c19h10clf3n5o2[m-h]^-,理論值432.0481；實測值,432.0480。

實施例24：(e)-1-((3,5-二氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物24)的合成:用1-(3,5-二氟芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例1中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到黃色固體(e)-1-((3,5-二氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物24),產(chǎn)率83％。熔點：202.9–204.9℃。其單晶圖如圖4所示。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.54(br,1h,nh),7.13–7.19(m,1h,arh),6.84–6.90(m,2h,arh,arh),4.15(s,2h,nch2),3.78–3.92(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝163.2(d,j＝6.3hz),162.9(dd,j1＝245.0hz,j2＝12.5hz),161.9,160.6,160.4(dd,j1＝163.8hz,j2＝6.3hz),143.4,140.8–141.0(m),121.4(d,j＝15.0hz),110.9,110.0(d,j＝6.3hz),109.8(d,j＝6.3hz),108.0,103.2–103.6(m),101.5,93.3–93.7(m),51.9,51.5,42.9。

高分辨質(zhì)譜c19h9clf4n5o2[m-h]^-,理論值450.0386；實測值,450.0384。

實施例25：(e)-1-((4-三氟甲基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物25)的合成：用1-(4-三氟甲基芐基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到黃色固體(e)-1-((4-三氟甲基芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物25),產(chǎn)率93％。熔點：206.4–208.4℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝9.55(br,1h,nh),7.64–7.69(m,2h,arh,arh),7.28–7.34(m,2h,arh,arh),4.23(s,2h,nch2),3.80–3.90(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram600儀):δ＝162.3(dd,j1＝199.5hz,j2＝6.0hz),161.2,159.8(d,j＝6.0hz),143.5,141.0,128.4–129.1(m),127.3,125.7,124.5(d,j＝270.0hz),121.5(d,j＝12.0hz),110.9,107.8,103.4(d,j＝13.5hz),101.4,93.3–93.6(m),52.7,51.6,43.1。

高分辨質(zhì)譜c20h10clf5n5o2[m-h]^-,理論值482.0449；實測值,482.0447。

實施例26：(e)-1-((2,4-二氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物26)的合成：用1-(2,4-二氟苯基)-2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶代替實施例14中的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉啶-1-基)甲基)吡啶進行反應(yīng)可得到黃色固體(e)-1-((2,4-二氟芐基)-2-((2,4-二氰基-3,5-二氟-6-氯苯基)(硝基)亞甲基)咪唑烷(化合物26),產(chǎn)率84％。熔點：191.7–193.7℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝9.50(br,1h,nh),7.32–7.39(m,1h,arh),7.21–7.28(m,1h,arh),7.07–7.13(m,1h,arh),4.10(s,2h,nch2),3.72–3.80(m,4h,nch2,nch2)。

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜,brukeram500儀):δ＝162.6(dd,j1＝180.0hz,j2＝6.3hz),162.5(dd,j1＝246.3hz,j2＝12.5hz),161.0,160.5(dd,j1＝245.0hz,j2＝11.3hz),159.7(d,j＝6.3hz),143.7,130.9–131.1(m),121.4(d,j＝12.5hz),119.1–119.3(m),112.0–112.2(m),110.9,108.1,104.2–104.6(m),103.2(d,j＝13.8hz),101.6,93.2–93.5(m),50.5,46.7,42.9。

高分辨質(zhì)譜c19h9clf4n5o2[m-h]^-,理論值450.0386；實測值,450.0385。

第二部分本發(fā)明化合物的抗腫瘤效果

所得數(shù)據(jù)證實，本發(fā)明的化合物對實體腫瘤肺癌有明顯的活性。所發(fā)明實施的26個化合物的ic50值。

對本發(fā)明的化合物進行針對人類腫瘤細胞株實驗：人肺癌(a549)，人結(jié)腸癌(ht29)，人胃癌(sgc7901)，人肝癌(hepg2)。將細胞測試用化合物孵育144小時，然后采用mtt測定法測量細胞毒性(測試方法參考文獻:j.med.chem.2001,44,1594；cancerres.1987,47,936；immunol.methods1983,65,55；bioorg.med.chem.lett.2010,20,48)?；衔飳θ朔伟?a549)的ic50＝3.02～8.38，均小于對照組順鉑(ic50＝47.51)，證明體外抗人肺癌細胞活性優(yōu)于順鉑。根據(jù)表一中數(shù)據(jù)可看出，對于本發(fā)明涉及的式(i)結(jié)構(gòu)化合物，當(dāng)式(i)中的取代基對人肺癌(a549)活性有一定影響，但影響均不大。導(dǎo)致所實施的26個化合物的ic50值均<10.0,該類化合物的抗肺癌活性均比陽性對照藥物順鉑(ic50＝15.32)要好。表明化合物1～26在抗腫瘤特別是實體肺癌方法將有較大的藥用前景。本發(fā)明化合物對人肺癌(a549)，人結(jié)腸癌(ht29)，人胃癌(sgc7901)，人肝癌(hepg2)均具有優(yōu)良的抗腫瘤活性。其中化合物1、3～12、19～20和26對四種細胞的ic50值均比陽性對照藥物順鉑的ic50值要小，表明這14個化合物對這四種腫瘤細胞的活性均好于順鉑。

表一本發(fā)明的代表性化合物對人源腫瘤細胞株的細胞毒素活性

注：表中ic50值單位為μg/ml。

第三部分代表性化合物對正常細胞的細胞毒性

應(yīng)用例

對本發(fā)明的化合物進行正常人肝細胞l-02進行細胞毒性測試。將細胞測試用化合物孵育144小時，然后采用mtt測定法測量細胞毒性(測試方法參考文獻:j.med.chem.2001,44,1594；cancerres.1987,47,936；immunol.methods1983,65,55；bioorg.med.chem.lett.2010,20,48)。

以mtt法定量測定細胞的增殖，活細胞內(nèi)線粒體脫氫酶能將mtt由黃色還原成藍色的甲肷，產(chǎn)量與活細胞成正比。樣品用二甲亞砜溶解后，可用酶標儀檢測od值。

表二代表性化合物對正常細胞的細胞毒性

對照組為：培養(yǎng)基+l-02(正常人肝細胞)；溶劑為二甲亞砜。

測試化合物組：培養(yǎng)基+l-02(正常人肝細胞)+測試化合物；溶劑為二甲亞砜。

增強/抑制百分比＝[(被測樣品od平均值—對照組od平均值)/被測樣品od平均值]x100％；百分比前有負號表示此樣品對細胞有抑制作用,百分比前沒有負號表示此樣品對細胞有增強作用。

cc50：指抑制百分比為50％所需的化合物濃度；cc50>40μmol/l時通常認為化合物無毒。

以上為我們從本發(fā)明的化合物中選取化合物1和化合物14對正常人肝細胞l-02進行細胞毒性測試。從上表二可看出，本發(fā)明化合物1和化合物14對正常人肝細胞無毒。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。