本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的磷酸二酯酶5型抑制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一類吳茱萸堿類化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

環(huán)磷酸鳥苷(cgmp)是重要的第二信使，介導(dǎo)激素、神經(jīng)傳遞素、趨化因子、細(xì)胞活素等外界信號(hào)變化引起的細(xì)胞內(nèi)生物反應(yīng)，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理過程，如平滑肌的收縮、血小板凝聚、脂質(zhì)及糖質(zhì)代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)、分化控制等。

磷酸二酯酶5型(pde5)是pde超級(jí)酶家族中的一個(gè)亞家族，可特異性催化水解底物cgmp。抑制pde5酶的活性，可以提高細(xì)胞內(nèi)cgmp的濃度，治療cgmp濃度過低引起的相應(yīng)病癥。由于pde5在體內(nèi)廣泛分布，pde5抑制劑通過抑制pde5酶活性、影響pde5表達(dá)及代謝等，從而影響人體生理及病理過程。除被fda批準(zhǔn)用于治療勃起功能障礙(ed)、肺動(dòng)脈高壓(pah)和良性前列腺增生(bph)的治療外，pde5抑制劑對(duì)于治療阿爾茲海默癥，心臟病，雷諾綜合癥的臨床或臨床前研究也正在進(jìn)行，并且對(duì)神經(jīng)痛、中風(fēng)、膀胱過動(dòng)癥(oab)、腫瘤和糖尿病等表現(xiàn)出潛在的藥效。

目前fda已經(jīng)批準(zhǔn)了四個(gè)pde5抑制劑上市，其中西地那非、伐地那非和他達(dá)那非經(jīng)過十余年的臨床應(yīng)用，表現(xiàn)出較顯著的臨床療效，但由于其對(duì)pde5以外的其它pde同工酶也有一定程度的抑制作用，臨床上表現(xiàn)出頭痛、面部潮紅、消化不良、鼻塞、視覺障礙、聽覺障礙或者肌肉酸痛、存在心血管風(fēng)險(xiǎn)等毒副作用，影響了患者用藥的順應(yīng)性及安全性。其中西地那非及伐地那非由于對(duì)pde1及pde6的選擇性不高，導(dǎo)致面部潮紅、視覺障礙副作用，他達(dá)那非由于對(duì)pde11的選擇性不高，導(dǎo)致肌肉酸痛副作用。2012年上市的阿伐那非，由于具有更好的pde5選擇性，其臨床副作用也明顯減輕，但是其半衰期較短，不適合長(zhǎng)期用藥。pde5抑制劑仍然存在較多未滿足的臨床需求，尋找高活性、高選擇性及長(zhǎng)半衰期的pde5抑制劑是目前新一代pde5抑制劑研發(fā)的主要方向。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供了一類吳茱萸堿類化合物該類化合物具有較高的pde5抑制活性和強(qiáng)于西地那非的pde6選擇性，并且，該化合物的合成方法簡(jiǎn)便、條件溫和、提純方便，起始原料廉價(jià)易得。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一類吳茱萸堿類化合物的制備方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一類吳茱萸堿類化合物在磷酸二酯酶5型抑制劑技術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下方案予以實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明提供一類吳茱萸堿類化合物，包括其消旋體，d-型或l-型異構(gòu)體，及其藥用鹽，該化合物的結(jié)構(gòu)如通式(i)所示：

其中：r1、r4、r6、r9各自獨(dú)立的表示：氫、鹵素、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷氧基芳氧基、低級(jí)鏈烯基、氨基、低級(jí)烷基氨基、硝基、低級(jí)硝基烷基、氰基、低級(jí)氰基烷基、巰基、低級(jí)烷巰基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)酰胺基、低級(jí)酰胺基烷基、肼基、低級(jí)肼基烷基、疊氮基；

r2、r3、r7、r8各自獨(dú)立的表示：氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)烷基氧基、氟代低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)鏈炔基氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、硝基、低級(jí)硝基烷基、氰基、低級(jí)氰基烷基、低級(jí)酰氧基、酰胺基、低級(jí)酰胺基烷基、低級(jí)環(huán)烷基酰胺基、巰基、低級(jí)烷巰基、環(huán)烷基、芳基、肼基、低級(jí)肼基烷基、疊氮基、低級(jí)疊氮基烷基；

r5為亞甲基、羰基、硫羰基；

r10為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、?；?、芳基；

r11為氫、低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷基氨基、環(huán)烷基、?；?、芳甲基、雜環(huán)取代甲基、芳基；

以上所述與烷基和烷氧基有關(guān)的“低級(jí)”指含1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團(tuán)；環(huán)烷基是指含3～7個(gè)碳的環(huán)；芳基指單、二或三環(huán)烴化合物，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，每個(gè)環(huán)含最多7個(gè)碳原子。

優(yōu)選地，r1、r4、r6、r9各自獨(dú)立的表示：氫、鹵素、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、巰基、低級(jí)烷巰基。

進(jìn)一步優(yōu)選地，r4、r6各自獨(dú)立的表示氫、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙甲氧基、芐氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、巰基、甲巰基。

優(yōu)選地，r2、r3、r7、r8各自獨(dú)立的表示：氫、鹵素、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、巰基、低級(jí)烷巰基；

優(yōu)選地，r5為羰基。

優(yōu)選地，r10為氫。

優(yōu)選地，r11為甲基、乙基，烯丙基、炔丙基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)羥基烷基、環(huán)烷基、?；⒎蓟?。

最優(yōu)選地，所述的吳茱萸堿類化合物，具有如下任一結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明還提供了上述吳茱萸堿類化合物的制備方法，該制備方法的反應(yīng)流程如下。

具體步驟為：

a.化合物vii的制備

i.取代色胺(ia)與在甲酸乙酯中70℃回流6-12小時(shí)，得到取代的n-甲?；穒i；

ii.取代的n-甲酰基色胺(ii)與三氯氧磷0-5℃反應(yīng)2小時(shí)，再在室溫下反應(yīng)2小時(shí)得到目標(biāo)產(chǎn)物iii；

iii.取代的鄰氨基苯甲酸(iv)在四氫呋喃溶液中與三光氣70℃回流6小時(shí)得到取代的靛紅酸酐v；

iv.取代的啶紅酸酐(v)在碳酸鉀作用下與鹵代烷烴或鹵代環(huán)烷烴反應(yīng)生成取代的n-甲基靛紅酸酐vi；

v.化合物iii和vi以等摩爾的量在二氯甲烷中室溫反應(yīng)12小時(shí)，得到取代的吳茱萸堿vii；

b.化合物viii的制備：化合物vii溶于適量dcm中，以三乙胺為堿，加入二碳酸二叔丁酯，在dmap催化下反應(yīng)6小時(shí)，制得化合物viii；

c.化合物ix制備：化合物vii溶于適量無水四氫呋喃中，與氫化鋰鋁室溫反應(yīng)過夜，得到化合物ix；

d.化合物x制備：化合物vii溶于適量甲苯中，與勞森試劑120℃反應(yīng)4小時(shí)得到化合物x。

化合物viii即為當(dāng)通式(i)中r5為羰基的一類化合物；化合物ix即為當(dāng)通式(i)中r5為亞甲基的一類化合物；化合物x即為當(dāng)通式(i)中r5為硫羰基的一類化合物。

上述吳茱萸堿類化合物可按照常規(guī)方法制備成藥用鹽的形式。包括其有機(jī)酸鹽及無機(jī)酸鹽：無機(jī)酸包括(但不限于)鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、硝酸等，有機(jī)酸包括(但不限于)乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、草酸等。

本發(fā)明還要求保護(hù)如上所述的吳茱萸堿類化合物在制備用于預(yù)防或治療與pde5酶相關(guān)的疾病的藥物中的用途。

所述與pde5酶相關(guān)的疾病為勃起功能障礙、肺動(dòng)脈高壓、雌性的性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異型心絞痛、高血壓、充血性心衰、腎衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼或者特征為腸蠕動(dòng)障礙的疾病。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的吳茱萸堿類化合物具有良好的pde5抑制活性，部分化合物的pde5抑制活性與西地那非相當(dāng)，并且對(duì)pde6的抑制選擇性顯著強(qiáng)于西地那非，因此本發(fā)明提供的吳茱萸堿類化合物可以作為pde5抑制劑，可潛在應(yīng)用于制備治療勃起功能障礙(ed)、肺動(dòng)脈高壓(pah)和良性前列腺增生(bph)等疾病。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作出進(jìn)一步地詳細(xì)闡述，所述實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例中所使用的試驗(yàn)方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所使用的材料、試劑等，如無特殊說明，為可從商業(yè)途徑得到的試劑和材料。

實(shí)施例1

本實(shí)施例中，未給出具體實(shí)驗(yàn)步驟的化合物制備方法和條件均同制備p2：4-甲氧基吳茱萸堿的方法和條件，區(qū)別僅在于采用了不同的反應(yīng)底物，以制備得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

p2:4-甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

a、n-甲?；返暮铣桑喝∩?9.6g,60mmol)，加入甲酸乙酯(180ml)，70℃反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入二氯甲烷(100ml)稀釋，1m鹽酸溶液(50ml)洗2次，水(80ml)洗，飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)洗，飽和食鹽水(80ml)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得棕黃色油狀物(8.0g,71％)。

b、3,4-二氫-β-咔啉的合成：取n-甲?；?5.77g,30.7mmol)，加入二氯甲烷(30ml)，0℃下緩慢滴加三氯氧磷(3ml,33.8mmol)，自然升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，1m鹽酸溶液(50ml×3)萃取，合并萃取液用氨水調(diào)節(jié)ph至10，二氯甲烷(80ml×3)萃取,無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得橘黃色固體(4.3g,79％)。

c、6-甲氧基靛紅酸酐的合成：取6-甲氧基鄰氨基苯甲酸(3.34g,20mmol)和三光氣(2.0g,6.8mmol)，加入干燥四氫呋喃(30ml)，70℃回流6小時(shí)，反應(yīng)完后，冷卻至室溫，析出固體，過濾、干燥得到白色粉末(3.78g,97％)。

d、n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐的合成：取6-甲氧基靛紅酸酐(3.86g,20mmol)，加入dmf(60ml)溶解，0℃下加入nah(960mg,40mmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入碘甲烷(1.85ml,30mmol)，室溫反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)中倒入冰水，析出固體，過濾，干燥得灰白色固體(2.2g,53％)。

e、4-甲氧基吳茱萸堿的合成：取n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐(619mg,3mmol)和3,4-二氫-β-咔啉(510mg,3mmol)，加入二氯甲烷(20ml)，室溫反應(yīng)12小時(shí)，固體析出，過濾，干燥得白色固體(849mg,85％)。

4-甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果為：¹hnmr(600mhz,dmso)δ11.21(s,1h),7.52(d,j＝7.8hz,1h),7.43-7.34(m,2h),7.16-7.08(m,1h),7.07-6.99(m,1h),6.73(d,j＝8.1hz,1h),6.67(d,j＝8.3hz,1h),5.83(s,1h),4.45-4.49(m,1h),3.78(s,3h),3.26-3.22(m,1h),2.93-2.76(m,2h),2.63(s,3h).esi-ms(m/z):332.70[m-h]

p3:4-氟吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-甲基-6-氟靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體4-氟吳茱萸堿0.47g，總收率36.5％。

4-氟吳茱萸堿的波譜結(jié)果為：¹hnmr(500mhz,dmso)δ11.17(s,1h),7.52-6.73(m,7h),6.03(s,1h),4.55(m,1h),3.20(m,1h),2.86(m,2h),2.80(s,3h).esi-ms(m/z):322.81[m+h].

p4:3-甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-甲基-5-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體3-甲氧基吳茱萸堿0.43g，總收率34.5％。

3-甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果為：¹hnmr(500mhz,dmso)δ11.25(s,1h),7.52-7.01(m,7h),6.01(s,1h),4.65(m,1h),3.78(s,3h),3.18(m,1h),2.88(m,2h),2.55(s,3h).esi-ms(m/z):334.59[m+h].

p5:2-甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-甲基-4-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體2-甲氧基吳茱萸堿0.3g，總收率12.5％。

2-甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果為：¹hnmr(500mhz,dmso)δ10.95(s,1h),7.68-6.44(m,7h),6.12(s,1h),4.60(m,1h),3.76(s,3h),3.17(m,1h),2.92(m,1h),2.72(m,1h),2.55(s,3h).esi-ms(m/z):334.62[m+h].

p9:14-乙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-乙基-6-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體14-乙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮98mg，收率94％。

14-乙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的波譜結(jié)果為：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.35(t,j＝8.2hz,1h),7.29-7.22(m,1h),7.17(t,j＝7.3hz,1h),6.72(dd,j＝14.1,8.2hz,2h),5.77(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.92(s,3h),3.56-3.34(m,1h),3.14-3.02(m,1h),2.95(d,j＝4.9hz,2h),2.86-2.75(m,1h),0.91(t,j＝7.2hz,3h).hrms(esi)calcdforc21h2n3o2[m+h]⁺:348.1712,found348.1709.

p10:14-烯丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-烯丙基-6-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體14-烯丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮98.0mg，收率94％。

14-烯丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的波譜結(jié)果為：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.54(s,1h),7.59(d,j＝7.9hz,1h),7.40(d,j＝8.1hz,1h),7.32(t,j＝8.2hz,1h),7.26-7.24(m,1h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),6.70(d,j＝8.0hz,1h),6.65(d,j＝8.3hz,1h),5.82(s,1h),5.79-5.72(m,1h),5.01(d,j＝10.1hz,1h),4.90(d,j＝18.0hz,1h),4.66-4.63(m,1h),3.91(s,3h),3.68-3.65(m,1h),3.44-3.38(m,2h),2.94-2.92(m,2h).hrms(esi)calcdforc22h22n3o2[m+h]⁺:360.1712,found360.1711.

p11:14-炔丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-炔丙基-6-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體14-炔丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮140mg，收率93％

14-炔丙基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的波譜結(jié)果為：¹hnmr(600mhz,dmso)δ11.34(brs,1h),7.58(d,j＝7.8hz,1h),7.46(t,j＝8.2hz,1h),7.41(d,j＝8.1hz,1h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),7.08(t,j＝7.4hz,1h),6.96(d,j＝8.0hz,1h),6.82(d,j＝8.3hz,1h),5.94(s,1h),4.42-4.38(m,1h),4.04(dd,j＝18.2,2.5hz,1h),3.83(s,3h),3.39-3.33(m,3h),3.00(t,j＝2.4hz,1h),2.99-2.94(m,1h),2.9-2.88(m,1h).hrms(esi)calcdforc22h20n3o2[m+h]⁺:358.1556,found358.1551.

p12:2-((4-甲氧基-5-氧-7,8-二氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-14(5h,13h,13bh)-yl)甲基)芐腈的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-(2-氰基芐基)-6-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體2-((4-甲氧基-5-氧-7,8-二氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-14(5h,13h,13bh)-yl)甲基)芐腈88.0mg，收率68％。

2-((4-甲氧基-5-氧-7,8-二氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-14(5h,13h,13bh)-yl)甲基)芐腈的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.93(brs,1h),7.56(dd,j＝7.7,3.6hz,2h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),7.32(t,j＝7.6,1h),7.26(t,j＝7.2hz,1h),7.20(t,j＝7.8hz,1h),7.13(t,j＝7.2hz,1h),7.10(t,j＝8.2hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,1h),6.72(d,j＝8.4hz,1h),6.12-6.03(m,1h),5.92(s,1h),4.71(dt,j＝13.0,4.6hz,1h),4.18(d,j＝13.8hz,1h),3.92(s,3h),3.79(d,j＝13.8hz,1h),3.60-3.52(m,1h),3.05-2.93(m,2h).hrms(esi)calcdforc27h23n4o2[m+h]⁺:435.1821,found435.1813.

p13:14-芐基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-芐基-6-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體14-芐基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮36.0mg，收率88％。

14-芐基-4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.11(brs,1h),7.56(d,j＝7.5hz,1h),7.23-7.12(m,8h),7.00(s,2h),6.64(d,j＝8.3hz,1h),6.45(d,j＝8.1hz,1h),5.88(s,1h),4.72-4.38(m,1h),4.23(d,j＝15.3hz,1h),3.98(d,j＝15.3hz,1h),3.92(s,3h),3.44-3.27(m,1h),2.99-2.73(m,2h).hrms(esi)calcdforc26h24n3o2[m+h]⁺:410.1869,found410.1864.

p14：4,9-二甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以5-甲氧基-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體4,9-二甲氧基吳茱萸堿1.2g，收率79％。

4,9-二甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,dmso)δ11.22(brs,1h),7.39(t,j＝8.2hz,1h),7.02(t,j＝7.9hz,1h),6.96(d,j＝8.1hz,1h),6.73(d,j＝8.1hz,1h),6.67(d,j＝8.2hz,1h),6.49(d,j＝7.7hz,1h),5.77(s,1h),4.4-4.39(m,1h),3.84(s,3h),3.78(s,3h),3.26-3.16(m,1h),3.09(d,j＝15.7hz,1h),3.01-2.87(m,1h),2.57(s,3h).hrms(esi)calcdforc21h20n3o3[m-h]⁺:362.1505,found362.1510.

p15：9-氟-4-甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以5-氟-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體9-氟-4-甲氧基吳茱萸堿183mg，收率95％。

9-氟-4-甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,dmso)δ11.53(brs,1h),7.40(t,j＝8.2hz,1h),7.20(d,j＝8.1hz,1h),7.10-7.06(m,1h),6.77(dd,j＝11.0,7.7hz,1h),6.74(d,j＝8.1hz,1h),6.68(d,j＝8.3hz,1h),5.85(s,1h),4.45(dt,j＝12.8,4.2hz,1h),3.78(s,3h),3.30-3.22(m,1h),2.98-2.97(m,2h),2.63(s,3h).hrms(esi)calcdforc20h19fn3o3[m+h]⁺:352.1461,found352.1457.

p16：9-芐氧基-4-甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以5-芐氧基-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體9-芐氧基-4-甲氧基吳茱萸堿210mg，收率96％。

9-芐氧基-4-甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,dmso)δ11.22(brs,1h),7.54(d,j＝7.5hz,2h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),7.41(t,j＝8.2hz,1h),7.36(t,j＝7.4hz,1h),7.05-6.98(m,2h),6.75(d,j＝8.2hz,1h),6.69(d,j＝8.2hz,1h),6.62(d,j＝7.5hz,1h),5.81(s,1h),5.21(q,j＝12.2hz,2h),4.43(d,j＝10.7hz,1h),3.79(s,3h),3.29-3.17(m,1h),3.14(d,j＝15.6hz,1h),3.03-2.98(m,1h),2.64(s,3h).hrms(esi)calcdforc27h26n3o3[m+h]⁺:440.1974,found440.1972.

p17：10-甲基-4-甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以6-甲基-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體10-甲基-4-甲氧基吳茱萸堿93.0mg，收率89％。

10-甲基-4-甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,dmso)δ11.07(brs,1h),7.41(t,j＝8.1hz,1h),7.32(s,1h),7.28(d,j＝8.1hz,1h),6.98(d,j＝8.1hz,1h),6.74(d,j＝8.0hz,1h),6.68(d,j＝8.2hz,1h),5.82(s,1h),4.48(d,j＝12.7hz,1h),3.79(s,3h),3.29-3.18(m,1h),2.82(d,j＝15.0hz,2h),2.63(s,3h),2.40(s,3h).hrms(esi)calcdforc21h22n3o2[m+h]⁺:348.1712,found348.1718.

p18：10-氯-4-甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以6-氯-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體10-氯-4-甲氧基吳茱萸堿65.0mg，收率89％。

10-氯-4-甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,dmso)δ11.45(brs,1h),7.60(d,j＝2.0hz,1h),7.45-7.38(m,2h),7.15(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.78-6.72(m,1h),6.69(d,j＝8.0hz,1h),5.88(s,1h),4.50-4.46(m,1h),3.79(s,3h),3.2-3.24(m,1h),2.90-2.80(m,2h),2.66(s,3h).hrms(esi)calcdforc20h19cln3o2[m+h]⁺:368.1166,found368.1159.

p19：12-氯吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-甲基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，以8-氯-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體12-氯吳茱萸堿102mg，收率84％。

12-氯吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.47(s,1h),7.10-8.13(m,7h),5.94(s,1h),4.87-4.90(m,1h),3.27-3.29(m,1h),2.96-2.97(m,2h),2.52(s,3h).esi-ms(m/z):338.61[m+h].

p20：4,11-二甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以7-甲氧基-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體4,11-二甲氧基吳茱萸堿100mg，收率69％。

4,11-二甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.23(brs,1h),7.46(d,j＝8.6hz,1h),7.36(t,j＝8.2hz,1h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.83(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),6.74(d,j＝7.9hz,1h),6.70(d,j＝8.2hz,1h),5.70(s,1h),4.71-4.58(m,1h),3.93(s,3h),3.86(s,3h),3.48-3.31(m,1h),2.98-2.80(m,2h),2.46(s,3h).hrms(esi)calcdforc21h22n3o3[m+h]⁺:364.1661,found364.1657.

p21：2,4,9-三甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-甲基-4,6-二甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，以5-甲氧基-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體2,4,9-三甲氧基吳茱萸堿73.0mg，收率62％。

2,4,9-三甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,dmso)δ11.14(brs,1h),7.02(t,j＝7.9hz,1h),6.96(d,j＝8.0hz,1h),6.49(d,j＝7.6hz,1h),6.23-6.17(m,2h),5.77(d,j＝5.4hz,1h),4.43-4.40(m,1h),3.85(s,3h),3.82(s,3h),3.76(s,3h),3.17-3.09(m,1h),3.06(d,j＝15.6hz,1h),2.99-2.89(m,1h),2.67(s,3h).hrms(esi)calcdforc22h24n3o4[m+h]⁺:394.1767,found394.1766.

p22：4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以6-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮480mg，收率75％。

4-甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,dmso)δ10.94(brs,1h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.43(d,j＝8.1hz,1h),7.26(t,j＝8.1hz,1h),7.15(t,j＝7.5hz,1h),7.05(t,j＝7.4hz,1h),6.90(s,1h),6.49(d,j＝8.0hz,1h),6.45(d,j＝8.2hz,1h),5.82(s,1h),4.74(dd,j＝12.9,3.6hz,1h),3.77(s,3h),3.00(td,j＝12.5,4.0hz,1h),2.85(d,j＝14.5hz,1h),2.78-2.68(m,1h).

p23：14-芐基-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-芐基-6-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，以5-甲氧基-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體14-芐基-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮70.0mg，收率50％。

14-芐基-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h),7.25-7.18(m,4h),7.07(t,j＝8.0hz,1h),7.04-6.99(m,2h),6.78(d,j＝8.1hz,1h),6.65(d,j＝8.3hz,1h),6.49(d,j＝7.8hz,1h),6.44(d,j＝8.1hz,1h),5.87(s,1h),4.55-4.52(m,1h),4.21(d,j＝15.3hz,1h),4.04-3.88(m,8h),3.43-3.38(m,1h),3.26(dt,j＝15.9,3.4hz,1h),3.06-3.01(m,1h).hrms(esi)calcdforc27h26n3o3[m+h]⁺:440.1974,found440.1963.

p24：14-(4-氟芐基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-(4-氟芐基)-6-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，以5-甲氧基-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體14-(4-氟芐基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮74.0mg，收率81％。

14-(4-氟芐基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(300mhz,dmso)δ11.31(brs,1h),7.27(t,j＝8.2hz,1h),7.16(t,j＝6.6hz,2h),7.09-6.96(m,4h),6.64(d,j＝8.3hz,1h),6.49(t,j＝7.7hz,2h),5.98(s,1h),4.37(t,j＝17.4hz,2h),4.08(d,j＝15.5hz,1h),3.85(s,3h),3.77(s,3h),3.21(dd,j＝15.7,7.1hz,1h),3.07(d,j＝15.5hz,1h),2.93(d,j＝10.9hz,1h).hrms(esi)calcdforc27h25fn3o3[m+h]⁺:458.1880,found458.1878.

p25：14-(1-萘基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-(1-萘基)-6-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，以5-甲氧基-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體14-(1-萘基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮70.0mg，收率57％。

14-(1-萘基)-4,9-二甲氧基-7,8,13b,14-四氫吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5(13h)-酮的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,dmso)δ11.31(brs,1h),8.09-7.99(m,1h),7.98-7.90(m,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.53(dd,j＝6.0,3.4hz,2h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),7.36(d,j＝7.1hz,1h),7.10(t,j＝8.3hz,1h),7.05-6.98(m,2h),6.56(d,j＝8.3hz,1h),6.48(dd,j＝5.9,2.3hz,1h),6.12(s,1h),6.09(d,j＝8.3hz,1h),4.80(s,2h),4.53(d,j＝12.2hz,1h),3.83(s,3h),3.76(s,3h),3.24-3.14(m,1h),3.06-3.00(m,2h).hrms(esi)calcdforc31h28n3o3[m+h]⁺:490.2131,found490.2132.

p26：4,12-二甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以8-甲氧基-3,4-二氫-β-咔啉代替3,4-二氫-β-咔啉得淡黃色固體4,12-二甲氧基吳茱萸堿72.0mg，收率67％。

4,12-二甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(brs,1h),7.40(t,j＝8.1hz,1h),7.24(d,j＝7.9hz,1h),7.12(t,j＝7.8hz,1h),6.81-6.68(m,3h),5.75(s,1h),4.70(dt,j＝12.7,3.9hz,1h),4.01(s,3h),3.96(s,3h),3.50-3.40(m,1h),2.99-2.91(m,2h),2.50(s,3h).hrms(esi)calcdforc21h22n3o3[m+h]⁺:364.1661,found364.1702.

p33：3-三氟甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-甲基-5-三氟甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體3-三氟甲氧基吳茱萸堿0.21g，收率74％。

3-三氟甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(500mhz,dmso)δ10.72(brs,1h),7.52-7.01(m,7h),6.01(s,1h),4.65(m,1h),3.18(m,1h),2.88(m,2h),2.55(s,3h).esi-ms(m/z):388.12[m+h].

p34：3-二氟甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-甲基-5-二氟甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體3-二氟甲氧基吳茱萸堿0.245g，收率60％。

3-二氟甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(500mhz,dmso)δ11.25(brs,1h),7.52-7.01(m,7h),7.36(s,1h),6.01(s,1h),4.65(m,1h),3.18(m,1h),2.88(m,2h),2.55(s,3h).esi-ms(m/z):370.13[m+h].

p35：3,4-亞甲基二氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-甲基-4,5-二亞甲基二氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體3,4-亞甲基二氧基吳茱萸堿0.120g，收率55％。

3,4-亞甲基二氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(500mhz,dmso)δ10.24(brs,1h),7.52-7.01(m,6h),6.54(s,2h),6.01(s,1h),4.67-4.54(m,1h),3.18(m,1h),2.88(m,2h),2.55(s,3h).esi-ms(m/z):348.13[m+h].

p36：n-(3,4-亞甲二氧基芐基)-4-甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-(3,4-亞甲二氧基芐基)-6-甲氧基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得白色固體n-(3,4-亞甲二氧基芐基)-4-甲氧基吳茱萸堿35mg，收率53.8％。

n-(3,4-亞甲二氧基芐基)-4-甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),7.56(d,j＝7.8hz,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.22(t,j＝7.4hz,1h),7.20-7.18(m,1h),7.17-7.11(m,1h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),6.58(d,j＝7.9hz,1h),6.51(d,j＝1.5hz,1h),6.45(dd,j＝8.1,0.7hz,1h),6.40(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),5.88(d,j＝1.4hz,1h),5.85(d,j＝1.4hz,1h),5.84(s,1h),4.64(m,1h),4.12-4.04(m,1h),3.89(s,3h),3.82(d,j＝14.9hz,1h),3.36(m,1h),2.93-2.84(m,2h).esi-ms(m/z):454.17[m+h].

p37：n-(5-苯并惡唑甲基)-吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-(5-苯并惡唑甲基)-靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得白色固體n-(5-苯并惡唑甲基)-吳茱萸堿62mg，收率66.4％。

n-(5-苯并惡唑甲基)-吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(400mhz,dmso)δ11.23(s,1h),8.72(s,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝9.0hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,1h),7.40-7.35(m,2h),7.32(t,j＝7.7hz,1h),7.11(t,j＝7.6hz,1h),7.00(t,j＝7.4hz,1h),6.88(t,j＝7.8hz,2h),6.39(s,1h),4.71(d,j＝17.3hz,2h),4.64–4.58(m,1h),3.27(m,1h),2.99-2.87(m,1h),2.77(d,j＝4.2hz,1h).esi-ms(m/z):421.16[m+h].

p38：：n-環(huán)丙甲基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

按照4-甲氧基吳茱萸堿的合成方法，以n-環(huán)丙甲基靛紅酸酐代替n-甲基-6-甲氧基靛紅酸酐，得淡黃色固體n-環(huán)丙甲基吳茱萸堿0.267g，收率67％。

n-環(huán)丙甲基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(500mhz,dmso)δ11.17(s,1h),7.52-6.73(m,8h),6.03(s,1h),4.55(m,1h),3.20(m,1h),2.86(m,2h),2.80(d,j＝7.8hz,2h),2.21-2.15(m,2h),2.01-1.92(m,2h).esi-ms(m/z):344.18[m+h].

實(shí)施例2：p6:4-羥基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

取4-甲氧基吳茱萸堿(200mg,0.6mmol)，加入20ml二氯甲烷溶解，氮?dú)獗Ｗo(hù)，-78℃下加入1m的三溴化硼二氯甲烷溶液(2.4ml,2.4mmol)，-78℃反應(yīng)4小時(shí)后，室溫反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完后加入甲醇淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，有機(jī)層合并,飽和碳酸氫鈉溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到白色粉末(150mg,79％)。

4-羥基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ12.28(s,1h),8.20(s,1h),7.58(d,j＝7.9hz,1h),7.41(d,j＝8.2hz,1h),7.33(t,j＝8.1hz,1h),7.19-7.17(m,1h),6.67(d,j＝8.3,1h),6.56(d,j＝7.9hz,1h),5.92(s,1h),4.88-4.77(m,1h),3.29-3.19(m,1h),3.03-2.92(m,2h),2.56(s,3h).esi-ms(m/z):318.94[m-h].

實(shí)施例3：p7:n-叔丁氧羰基-4-甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

取4-甲氧基吳茱萸堿(233mg,0.7mmol)，dmap(17mg,0.14mmol)，三乙胺(0.19ml,1.4mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.24ml,1.05mmol)，加入四氫呋喃(7ml)，室溫反應(yīng)4小時(shí)，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷(30ml×3)萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得白色固體(273mg,90％)。

n-叔丁氧羰基-4-甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝8.4hz,1h),7.57(d,j＝7.7hz,1h),7.41(t,j＝7.8hz,1h),7.35(t,j＝8.2hz,1h),7.32(t,j＝7.5hz,1h),6.65(d,j＝8.0hz,1h),6.61(d,j＝8.3hz,1h),6.12(s,1h),4.94(dd,j＝12.9,4.0hz,1h),3.97(s,3h),3.18-3.13(m,1h),3.05-2.95(m,1h),2.91-2.76(m,1h),2.49(s,3h),1.50(s,9h).

實(shí)施例4：p8:n-甲基-4-甲氧基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

取4-甲氧基吳茱萸堿(66.6mg,0.2mmol)，加入dmf(1.5ml)溶解，加入nah(13.8mg,0.6mmol)，室溫反應(yīng)半小時(shí)，加入碘甲烷(25μl,0.4mmol)，55℃反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，加入水淬滅反應(yīng)，固體析出，過濾，干燥得白色固體(61mg,88％)。

n-甲基-4-甲氧基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝7.9hz,1h),7.38(t,j＝8.0hz,2h),7.30(t,j＝7.6hz,1h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),6.80(d,j＝7.7hz,1h),6.71(d,j＝8.2hz,1h),5.82(s,1h),4.91-4.87(m,1h),3.97(s,3h),3.81(s,3h),3.26-3.17(m,1h),3.01(d,j＝15.1hz,1h),2.93-2.83(m,1h),2.45(s,3h).esi-ms(m/z):348.41[m+h].

實(shí)施例5：p27:5-亞甲基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

取吳茱萸堿(0.3g,1mmol)，加入20ml無水四氫呋喃溶解，加入氫化鋰鋁(0.11g,3mmol)，室溫?cái)嚢柽^夜，反應(yīng)完后加入芒硝淬滅，加水80ml，用200ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥、蒸干、柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到5-亞甲基吳茱萸堿0.17g，收率58.6％。

5-亞甲基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),7.56-6.94(m,8h),4.82(s,1h),4.07(d,1h),3.86(d,1h),3.34(m,1h),3.05(m,1h),2.81(m,2h),2.66(s,3h).esi-ms(m/z):290.53[m+1].

實(shí)施例6：p28:5-硫羰基吳茱萸堿的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

取吳茱萸堿(0.3g,1mmol)，加入20ml甲苯溶解，加入勞森試劑(0.61g,1.5mmol)，120℃回流4小時(shí)，反應(yīng)完后蒸干溶劑，柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到5-硫羰基吳茱萸堿0.21g，收率65.6％。

5-硫羰基吳茱萸堿的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3,)δ8.57-8.54(d,1h),8.30(s,1h),7.64-7.61(d,1h),7.49-7.09(m,6h),5.75(s,1h),5.62-5.56(m,1h),3.81-3.09(m,1h),3.09-3.03(m,1h),2.45(s,3h).esi-ms(m/z):320.90[m+1].

實(shí)施例7：d-4,9-二甲氧基吳茱萸堿(p29)和l-4,9-二甲氧基吳茱萸堿(p30)的制備，其結(jié)構(gòu)式如下。

儀器：安捷倫1100和大賽璐手性半制備柱(chirapakad-h)。樣品：4,9-二甲氧基吳茱萸堿；制備條件：流動(dòng)相：乙醇：正己烷(0.1％二乙胺)＝40:60；流速：0.8ml/min；保留時(shí)間：l-4,9-二甲氧基吳茱萸堿rd＝1.136，l-4,9-二甲氧基吳茱萸堿rl＝1.805；檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm；ee值：l-4,9-二甲氧基吳茱萸堿ee99％，d-4,9-二甲氧基吳茱萸堿ee97％；旋光度：l-4,9-二甲氧基吳茱萸堿(p29)[ɑ]d-548.38(c0.15,chcl3)，d-4,9-二甲氧基吳茱萸堿(p30)[ɑ]d592.26(c0.15,chcl3)。

實(shí)施例8：12-氯吳茱萸堿鹽酸鹽的合成，其結(jié)構(gòu)式如下。

取12-氯吳茱萸堿(337mg,1mmol)，加入飽和氯化氫的二氧六環(huán)溶液30ml溶解，室溫反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完后抽濾、洗滌、干燥得到12-氯吳茱萸堿鹽酸鹽202mg，收率60％。

12-氯吳茱萸堿鹽酸鹽的波譜結(jié)果如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.53(s,1h),7.13-8.19(m,7h),5.82(s,1h),4.77-4.94(m,1h),3.21-3.33(m,1h),2.89-2.99(m,2h),2.41(s,3h).esi-ms(m/z):338.61[m+h].

實(shí)施例9：

本發(fā)明化合物的pde5抑制活性試驗(yàn)：待測(cè)分子與含有重組pde5a1蛋白(該重組蛋白的制備方法參見文獻(xiàn)：bioorganic&medicinalchemistryletters，2012年，22卷，頁碼：3261–3264)，20mmtris-hcl，ph7.5、2mm二硫蘇糖醇，10mmmgcl2以及20000～30000cpm的³h-cgmp在室溫下孵育15min，然后分別用0.2mznso4和ba(oh)2中止反應(yīng)，利用perkinelmer2910計(jì)數(shù)儀測(cè)量上清液中未反應(yīng)的³h-cgmp，每個(gè)分子至少測(cè)量3次。對(duì)pde5a1蛋白活性抑制的ic50值通過濃度測(cè)試及非線性回歸，計(jì)算獲得。本發(fā)明化合物對(duì)pde5酶的抑制活性測(cè)試數(shù)據(jù)如下表所示(同等條件下，陽性對(duì)照物西地那非sildenafil對(duì)pde5酶的抑制活性ic50為0.005μm)。

測(cè)定了本發(fā)明中對(duì)磷酸二酯酶5型抑制活性良好的部分化合物針對(duì)磷酸二酯酶6型的選擇性。結(jié)果如下表：

由上述結(jié)果可看出，本發(fā)明的化合物對(duì)pde5具有良好的抑制活性，化合物p2,p13,p14,p16,p20,p23,p24,p25,p30,p36的pde5抑制活性與西地那非相當(dāng)，化合物p2,p14,p23,p31對(duì)pde6的選擇性明顯優(yōu)于西地那非，因而本發(fā)明化合物在作為pde5抑制劑方面具有廣闊的應(yīng)用空間。