本發(fā)明農(nóng)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及茶毛蟲的生物防治，具體涉及茶毛蟲性信息素(r)-10,14-二甲基十五烷異丁酸酯的新合成方法。

背景技術(shù)：

茶毛蟲(euproctispseudoconspersastrand)是我國茶葉生產(chǎn)中的主要害蟲之一。目前，茶毛蟲的防治方法以化學(xué)防治為主。然而,由于過于依賴化學(xué)農(nóng)藥，一是致使茶毛蟲的抗藥性的增加，產(chǎn)生了嚴(yán)重的水、土壤污染等環(huán)境問題，茶葉中檢出超標(biāo)的農(nóng)藥殘留；二是導(dǎo)致多種益蟲，尤其是茶毛蟲的天敵，瀕臨滅絕，破壞了自然界的生態(tài)平衡。

生物防治(biologicalcontrol)是利用有益生物及其產(chǎn)物防治有害生物的方法，大致可以分為以蟲治蟲、以鳥治蟲和以菌治蟲三大類。經(jīng)過化學(xué)工作者和生物學(xué)專家的不斷研究，利用茶毛蟲性信息素來防治茶毛蟲日益為大眾所接受。自20世紀(jì)50年代起，人們就開始研究利用茶毛蟲性信息素對雄性茶毛蟲進(jìn)行捕殺，一系列的研究結(jié)果顯示，這種方法具有高效的殺蟲率。中國科學(xué)院動物研究所的戈峰等人進(jìn)行的田間試驗結(jié)果顯示，在茶毛蟲成蟲發(fā)情的高峰期，利用雌蟲的性信息素誘殺雄蟲時，曾達(dá)到每盆最高誘殺82頭成蟲的驚人成果。

茶毛蟲信息素的主要活性成分是10,14-二甲基十五烷異丁酸酯，其結(jié)構(gòu)如圖1所示，基本骨架為直鏈烷烴，同時含有一個叔丁酸酯基以及兩個甲基，其中處于10位的甲基具有手性。

1994年，wakamura首次報道了茶毛蟲信息素的主要活性成分是10,14-二甲基十五碳異丁酯。1995年，ichikawaa.報道了用(r)-,(s)-香茅醇為原料合成茶毛蟲信息素，并對茶毛蟲信息素進(jìn)行了活性研究，研究結(jié)果證明(r)-構(gòu)型的茶毛蟲信息素的活性強(qiáng)于(s)-構(gòu)型的茶毛蟲信息素。1998年，趙成華報道了用香茅溴與端基炔醇偶聯(lián)的方法合成茶毛蟲信息素，并對合成的(r)-,(s)-茶毛蟲信息素進(jìn)行了田間試驗，試驗表明雄性茶毛蟲能被光學(xué)純度>98％的單一構(gòu)型信息素和雌性茶毛蟲產(chǎn)生的兩種構(gòu)型信息素的混合物誘捕。但需要指出的是，茶毛蟲信息素的現(xiàn)有合成路線復(fù)雜，中間過程步驟多，反應(yīng)副產(chǎn)物較多，反應(yīng)收率并不理想。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了簡化茶毛蟲信息素的合成路線，控制反應(yīng)副產(chǎn)物的生成，提高工藝反應(yīng)收率，本發(fā)明提供一種茶毛蟲性信息素的新的合成方法。本發(fā)明以圖1所示的(r)-10,14-二甲基十五烷異丁酸酯為目標(biāo)產(chǎn)物，探尋高效、簡便合成目標(biāo)產(chǎn)物的工藝路線。

具體而言，所述(r)-10,14-二甲基十五烷異丁酸酯的合成路線如下。為了敘述方便，本發(fā)明的中間產(chǎn)物均按照化合物1,2,3…進(jìn)行編號。

上述合成路線中，以化合物1(4-溴丁酸)為原料，化合物1與三苯基膦加熱回流生成化合物2(溴代季磷鹽)。

上述合成路線中，步驟1)，向反應(yīng)容器中加入化合物2，氬氣(ar)保護(hù)，再加入干燥的四氫呋喃(thf)，在-20℃下滴加雙三甲基硅烷基氨基鈉(nahmds)，攪拌20min，將溫度調(diào)至-78℃，滴加異丁醛，在-78℃攪拌1h，關(guān)閉低溫反應(yīng)浴，自然升溫，攪拌過夜，得到化合物3((4z)-6-甲基-4-烯庚酸)，化合物2與nahmds、異丁醛的摩爾比為1:2.2:1.1。

上述合成路線中，步驟2)，向反應(yīng)容器中加入化合物3，ar保護(hù)，再加入干燥的thf，在-78℃下用緩慢滴加三乙胺(tea)、特戊酰氯(pivcl)，然后攪拌20min，移至室溫攪拌1h，再置于低溫反應(yīng)浴中，將溫度調(diào)至-78℃，加入噁唑啉酮、licl，-78℃下反應(yīng)1h，關(guān)掉制冷，自然升溫，過夜，在室溫下攪拌2.0h，得到化合物4?；衔?的化學(xué)名為：(s,z)-4-芐基-3-(6-甲基-4-烯基庚酰)噁唑啉酮。所述化合物3與三乙胺、特戊酰氯、噁唑啉酮、licl的摩爾比為1:2:1.2:1:3。

上述合成路線中，步驟3)，向反應(yīng)容器中加入化合物4，ar保護(hù)，再加入干燥的thf，在-78℃下緩慢滴加nahmds，然后攪拌30min，滴加mei，加畢，在-78℃下反應(yīng)2h，調(diào)溫至-50℃過夜，得到化合物5?；衔?的化學(xué)名為：(s)-4-芐基-3-((s,z)-2,6-二甲基-4-烯基庚酰)噁唑啉酮。所述化合物4與nahmds、mei的摩爾比為1:2:5。

上述合成路線中，步驟4)，向反應(yīng)容器中加入lialh4，ar保護(hù)，再加入干燥的thf，在0℃下滴加化合物5與干燥的thf混合溶液，然后自然升至室溫攪拌過夜，得到化合物6?；衔?的化學(xué)名為：(s,z)-2,6-二甲基庚醇。所述化合物5與lialh4的摩爾比為1:5。

上述合成路線中，步驟5)，向反應(yīng)容器中依次加入化合物6、干燥的thf、2-巰基苯并噻唑(bt-sh)、三苯基磷(ph3p)、偶氮二甲酸二乙酯(dead)，在0℃下反應(yīng)并自然升至室溫攪拌過夜，得到化合物7。化合物7的化學(xué)名：(s,z)-2,6-二甲基庚基噻唑硫醚。所述化合物6與bt-sh、ph3p、dead的摩爾比為1:1.5:1.5:1.5。

上述合成路線中，步驟6)，向反應(yīng)容器中依次加入化合物7、甲醇、鎢酸鈉(tapc)、30％h2o2，在室溫攪拌24h，得到化合物8。化合物8的化學(xué)名：(s,z)-2,6-二甲基庚基噻唑砜。所述化合物7、tapc、30％h2o2的摩爾比為1:0.5:4。

上述合成路線中，步驟7)，向反應(yīng)容器中依次加入化合物9(1,8-辛二醇)、甲苯、異丁酸、濃硫酸，然后加熱回流反應(yīng)14h，得到化合物10(8-羥基-異丙酸辛酯)。所述化合物9與異丁酸的摩爾比為1:0.96。

上述合成路線中，步驟8)，向反應(yīng)容器中依次加入化合物10、二氯甲烷(ch2cl2)、氯鉻酸吡啶鹽(pcc)、硅膠在室溫攪拌11h，得到化合物11(8-醛基-異丙酸辛酯)。所述化合物10與pcc的摩爾比為1:1.5。

上述合成路線中，步驟9)，向反應(yīng)容器中加入化合物8，ar保護(hù)，再加入干燥的thf，在-78℃下緩慢滴加nahmds，攪拌30min，再滴加化合物11和干燥的thf的混合液，在-78℃下攪拌3.0h后，將溫度調(diào)至-50℃攪拌過夜，得到化合物12?；衔?2的化學(xué)名：(s,8e,12z)-10,14-二甲基-8,12-二烯十五烷異丙酸酯。所述化合物8與nahmds、化合物11的摩爾比為1:1.5:1.5。

上述合成路線中，步驟10)，向反應(yīng)容器中依次加入化合物12、乙醇、10％pt/c催化劑，通入氫氣，水泵換氣5次，在室溫、常壓下攪拌12h得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物13。所述化合物12與10％pt/c催化劑的摩爾比為1:0.3。

另一方面，本發(fā)明還給出了(r)-10,14-二甲基十五烷異丁酸酯的應(yīng)用，即可用于防治茶毛蟲。

與現(xiàn)有合成方法相比，本發(fā)明所述茶毛蟲性信息素的合成方法至少具有下述的有益效果或優(yōu)點：

(1)以化合物1為原料制備化合物2，然后與異丁醛進(jìn)行julia烯烴化偶聯(lián)反應(yīng)，通過優(yōu)化實驗條件，反應(yīng)副產(chǎn)物較少，與相關(guān)文獻(xiàn)相比，反應(yīng)收率得到較大提高，收率達(dá)到72.3％。

(2)以化合物3為原料，通過pivcl、噁唑啉酮進(jìn)行evans合成反應(yīng)。與現(xiàn)有方法相比大大提高了反應(yīng)收率，且?guī)缀鯚o副產(chǎn)物生成，收率達(dá)到98.0％。

(3)以化合物4為原料，通過碘甲烷、nahmds進(jìn)行手性不對稱合成反應(yīng)，優(yōu)化反應(yīng)條件，反應(yīng)副產(chǎn)物較少，反應(yīng)收率得到較大提高，收率從36.7％提高到75.4％。

(4)以化合物9為原料制備化合物10，然后將化合物10氧化為化合物11。此方法突破常規(guī)實驗方法，省去了上保護(hù)基、脫保護(hù)基步驟，簡化了實驗路線，與一般方法相比反應(yīng)收率也較高，達(dá)到87.4％。

(5)化合物8和化合物11進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物12，通過對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，反應(yīng)收率得到較大提高，收率從46.7％提高到80.4％。

(6)一般合成路線相比，本發(fā)明所述合成路線短，且每步反應(yīng)收率都在70％以上，合成方法簡便，能以最短的時間拿到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)總收率25％。

以下將結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)闡述。

具體實施方式

化合物2的合成

實驗操作步驟：取250ml單口圓底燒瓶，依次加入4-溴丁酸1(15.0g,1.0eq)，mecn(120.0ml)和三苯基膦(23.6g，1.0eq)。加熱回流，回流溫度105℃，反應(yīng)液為黃色清液，反應(yīng)約2day。反應(yīng)后處理：用砂芯漏斗對反應(yīng)體系直接過濾，乙醚洗滌，然后進(jìn)行真空干燥，得到白色固體，收率64.2％。

化合物3的合成

實驗操作步驟：取50ml兩口圓底燒瓶，加入溴代季磷鹽2(6.0g，1.0eq)，ar保護(hù)，再加入干燥的thf(17.4ml)，在-20℃下冷卻15min后，滴加nahmds(15.37ml，2.2eq)，在-20℃下攪拌20min，反應(yīng)液為深桔紅色，將浴溫調(diào)至-78℃，然后加入異丁醛(1.39ml，1.1eq)，在-78℃攪拌1h后，關(guān)閉低溫反應(yīng)浴，自然升溫，攪拌過夜。反應(yīng)后處理：向反應(yīng)體系中加入水和乙醚，用分液漏斗進(jìn)行分液，水相用乙醚再萃取一次，水相用10％鹽酸酸化至ph為1，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，進(jìn)行柱層析得淡黃色油狀物1.437g，收率72.3％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)5.29(m,2h),2.62(m,1h),2.39(m,4h),0.99(dd,j＝10hz,6h)；¹³cnmr(500mhz,cdcl3)179.49,139.36,124.54,34.37,26.53,23.10,22.65.

化合物4的合成

實驗操作步驟：將(4z)-6-甲基-4-烯庚酸3(1.4g，1.0eq)加入單口燒瓶中，ar保護(hù)，加入干燥的thf(50ml)，-78℃冷卻15min，依次加入et3n(2.8ml，2.0eq)，pivcl(1.49ml，1.2eq)，加畢，-78℃反應(yīng)約20min。移至室溫反應(yīng)1.0h，再置于低溫反應(yīng)浴中，在-78℃下冷卻15min，加入噁唑啉酮(1.797g，1.0eq)、licl(1.285g，3.0eq)，-78℃下反應(yīng)1.0h，關(guān)掉制冷，自然升溫，過夜，在室溫下攪拌2.0h。反應(yīng)后處理：用水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥濃縮，進(jìn)行柱層析得2.9g，收率98.0％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)7.33(m,5h),5.32(dd,2h),4.72(m,1h),4.22(m,2h),3.35(dd,j＝3.5,13.5hz,1h),3.04(m,2h),2.82(dd,j＝9.5,13.0hz,1h),2.70(m,1h),2.50(m,2h),1.01(d,j＝10hz,6h).

¹³cnmr(500mhz,cdcl3)172.80,153.48,139.14,135.33,129.45,128.99,127.38,124.97,66.23,55.19,37.97,35.82,26.55,23.16,23.15,22.40.

化合物5的合成

實驗操作步驟：將(s,z)-4-芐基-3-(6-甲基-4-烯基庚酰)噁唑啉酮4(3.1g，1.0eq)加入單口燒瓶中，ar保護(hù)，加入干燥的thf(53ml)，在-78℃下冷卻15min，滴加nahmds(10.3ml，2.0eq)，加畢，在-78℃下攪拌30min。滴加mei(3.2ml，5.0eq)，加畢，在-78℃下反應(yīng)2h，調(diào)溫至-50℃過夜。反應(yīng)后處理：在-50℃下向反應(yīng)體系中加入飽和nh4cl溶液淬滅反應(yīng)，依次用ea萃取3次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，進(jìn)行柱層析得淡黃色油狀物2.57g，收率75.4％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)7.27(m,5h),5.26(dd,2h),4.66(m,1h),4.17(m,2h),3.77(dd,j＝6.5,13.5hz,1h),3.27(dd,j＝3.0,13.5hz,2h),2.78(dd,j＝9.5,13.0hz,1h),2.62(m,1h),2.44(m,1h),2.24(m,1h),1.23(d,j＝7hz,3h),0.94(d,j＝10hz,6h).

¹³cnmr(500mhz,cdcl3)176.77,153.09,139.89,135.35,129.47,128.96,127.36,123.57,66.01,55.37,37.98,37.95,31.17,26.51,23.14,23.08,17.02.

化合物6的合成

實驗操作步驟：取50ml兩口圓底燒瓶，向其中加入lialh4(0.33g，5.0eq)，ar保護(hù)，在冰水浴下，注入干燥的thf(7.0ml)，另取一單口圓底燒瓶，向其中加入(s)-4-芐基-3-((s,z)-2,6-二甲基-4-烯基庚酰)噁唑啉酮5(0.69g,1.0eq)，ar保護(hù)，再注入干燥的thf(7.0ml)，將其混合液加入反應(yīng)體系中，然后由0℃自然升溫，攪拌過夜。反應(yīng)后處理：在冰水浴下，依次向反應(yīng)體系中加入1:2:3的水，10％naoh溶液，水淬滅反應(yīng)，然后轉(zhuǎn)入砂芯漏斗中過濾，用ea洗滌膠狀物，濾液用ea萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，進(jìn)行柱層析得淡黃色油狀物0.255g，收率81.8％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)5.26(d,j＝5.0hz,2h),3.49(m,2h),2.6(dd,j＝5.0,10.0hz,1h),2.14(m,1h),1.95(m,1h),1.69(m,1h),0.94(t,j＝5,10hz,10h).

¹³cnmr(500mhz,cdcl3)138.95,125.08,68.18,36.33,31.13,26.48,23.13,23.10,16.55.

化合物7的合成

實驗操作步驟：取50ml單口圓底燒瓶，依次加入(s,z)-2,6-二甲基庚醇6(0.255g，1.0eq)，bt-sh(0.899g，3.0eq)，ph3p(1.41g，3.0eq)，干燥thf(10.0ml)，在冰水浴下，開始攪拌，然后滴加dead(0.85ml，3.0eq)，滴畢，在0℃自然升溫，攪拌過夜。反應(yīng)后處理：直接旋去thf，進(jìn)行柱層析得黃色油狀物0.498g，收率95.3％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)7.84(d,j＝10.0hz,1h),7.73(d,j＝10.0hz,1h),7.39(m,1h),7.27(m,1h),5.31(m,2h),3.3(m,2h),2.6(m,1h),2.12(m,3h),1.06(m,3h),0.95(m,6h).

¹³cnmr(500mhz,cdcl3)167.75,153.38,140.43,139.61,135.20,126.0,124.19,124.12,121.48,120.91,40.22,33.86,33.63,26.59,23.13,22.64,19.20.

化合物8的合成

實驗操作步驟：取25ml單口圓底燒瓶，依次加入(s,z)-2,6-二甲基庚基噻唑硫醚7(0.061g，1.0eq)，ch3oh(2.0ml)，鎢酸鈉(0.035g，0.5eq)，在室溫下攪拌，再滴加30％h2o2(0.3ml，4.0eq)，滴畢，在室溫下反應(yīng)24h。反應(yīng)后處理：在冰水浴下，用硫代硫酸鈉淬滅反應(yīng)，依次用ea萃取3次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，進(jìn)行柱層析得淡黃色油狀物0.055g，收率81.0％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)8.26(d,j＝10.0hz,1h),8.02(d,j＝10.0hz,1h),7.62(m,2h),5.23(m,2h),3.57(m,2h),2.51(m,1h),2.2(m,3h),1.15(d,j＝5.0hz,3h),0.9(d,j＝5.0hz,6h).

¹³cnmr(500mhz,cdcl3)166.72,152.73,140.61,136.77,128.0,127.65,125.46,122.9,122.37,60.14,34.15,29.04,26.57,23.0,22.97,19.8.

化合物10的合成

實驗操作步驟：取250ml單口圓底燒瓶，依次加入異丁酸(4.2g，0.96eq)，1,8-辛二醇(7.3g，1.0eq)，甲苯(100ml)，濃h2so4(0.15ml)，濃h2so4緩慢滴加。然后開始加熱回流，油浴溫度為120℃，反應(yīng)14h，反應(yīng)液為無色液體。反應(yīng)后處理：反應(yīng)液被減壓濃縮除去甲苯，將濃縮液轉(zhuǎn)入50ml冰水中，然后用飽和na2co3溶液洗至中性，乙酸乙酯(10.0ml×3)萃取，無水mgso4干燥過濾濃縮，進(jìn)行柱層析得無色油狀物5.1g，產(chǎn)率：47.9％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)4.06(t,j＝5.0,10hz,2h),3.64(t,j＝5.0,10hz,2h),2.53(m,1h),2.04(s,1h),1.59(m,4h),1.33(s,8h),1.17(d,j＝5.0hz,6h).

¹³cnmr(500mhz,cdcl3)177.3,64.36,62.98,34.07,32.75,29.29,29.19,28.64,25.84,25.66,19.02.

化合物11的合成

實驗操作步驟：取100ml單口圓底燒瓶，依次加入8-羥基-異丙酸辛酯10(2.8g，1.0eq)，ch2cl2(65.8ml)，硅膠(4.2g)，pcc(4.2g，1.5eq)，在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)11.0h。反應(yīng)后處理：向反應(yīng)體系中加入石油醚，使鉻析出，然后在砂芯漏斗中墊上硅藻土和硅膠進(jìn)行過濾，并用乙醚洗滌，濃縮得淡黃色油狀物純品2.6g，收率87.4％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)9.77(t,j＝1.5,2hz,1h),4.05(t,j＝6.5hz,2h),2.54(m,1h),2.43(td,j＝5,10hz,2h),1.62(m,4h),1.34(m,6h),1.16(d,j＝5.0hz,6h).

¹³cnmr(500mhz,cdcl3)202.69,177.22,64.22,43.83,34.02,29.0,28.95,28.55,25.69,21.94,18.99.

化合物12的合成

實驗操作步驟：取25ml單口圓底燒瓶，加入(s,z)-2,6-二甲基庚基噻唑砜8(0.119g，1.0eq)，ar保護(hù)，加入干燥的thf(5.0ml)，在-78℃冷卻15min，滴加nahmds(0.28ml，1.5eq)，攪拌30min，再滴加8-醛基-異丙酸辛酯11(0.119g，1.5eq)和干燥的thf(5.0ml)的混合液，在-78℃下攪拌3.0h后，將溫度調(diào)至-50℃攪拌過夜。反應(yīng)后處理：在-50℃下向反應(yīng)體系中加入飽和nh4cl淬滅反應(yīng)，依次用ea萃取3次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，進(jìn)行柱層析得淡黃色油狀物96mg，收率80.4％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)5.25(m,4h),4.05(t,j＝6.5hz,2h),2.54(m,2h),1.99(m,4h),1.61(m,2h),1.31(m,8h),1.16(d,j＝7.0hz,6h),0.93(m,9h).

¹³cnmr(500mhz,cdcl3)177.29,138.27,135.93,128.48,125.62,64.41,36.86,35.04,34.85,34.08,32.55,32.23,29.82,29.2,29.17,29.11,28.99,28.67,27.46,26.52,25.92,25.89,23.14,20.88,20.24,19.04.

化合物13的合成

實驗操作步驟：取25ml單口圓底燒瓶，依次加入(s,8e,12z)-10,14-二甲基-8,12-二烯十五烷異丙酸酯12(0.043g，1.0eq)，乙醇(13.0ml)，10％pt/c(0.08g，0.3eq)再連接上氫氣袋，用水泵置換氫氣五次，在室溫攪拌16h反應(yīng)完全。反應(yīng)后處理：用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去c2h5oh，直接進(jìn)行柱層析得無色油狀物40.0mg，收率91.9％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)4.05(t,j＝7.0hz,2h),2.53(m,1h),1.61(m,4h),1.2(m,26h),0.85(dd,j＝6.5,13hz,9h).

¹³cnmr(500mhz,cdcl3)177.1,64.18,39.39,37.34,37.11,34.07,32.78,29.99,29.61,29.54,29.27,28.68,27.99,27.08,25.92,24.81,22.72,22.63,19.72,19.03.

上面結(jié)合實施例對本發(fā)明做了進(jìn)一步的敘述，但本發(fā)明并不限于上述實施方式，在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所具備的知識范圍內(nèi)，還可以在不脫離本發(fā)明宗旨的前提下做出各種變化。