本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾樂替尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

新型間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑艾樂替尼(Alectinib)的化學(xué)名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

艾樂替尼是羅氏制藥公司的分公司ChugaiPharmaceutical發(fā)明的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)獲得了美國FDA突破性治療藥物資格認(rèn)定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療ALK基因突變的晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，或?qū)死镞蛱婺崮褪艿幕颊叩闹委煛?/p>

專利US20130143877和WO2012023597A1公開的一種制備艾樂替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過雙甲基化和溴化反應(yīng)，然后與苯肼的Fischer吲哚合成法進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，接著經(jīng)過氧化引入11-羰基，再通過甲氧基水解得到的羥基進(jìn)行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經(jīng)還原反應(yīng)得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

由于整個合成路線步驟較長，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化推廣。

專利US20120083488公開的艾樂替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經(jīng)過縮合、環(huán)合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環(huán)合，得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

專利CN104402862A公開的艾樂替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產(chǎn)物和最終產(chǎn)品含雜質(zhì)和副產(chǎn)物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)推廣。

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和缺陷，本申請人曾提出過一份專利申請，該專利申請公開了一種艾樂替尼的合成方法(申請?zhí)?01610206224.7)，其中涉及的關(guān)鍵中間體是1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，其工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)，公開的合成路線為：

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種艾樂替尼中間體的制備方法。所述艾樂替尼中間體的化學(xué)名稱為1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

所述艾樂替尼中間體的制備方法包括如下步驟：

(1)制備6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮：將6-乙基-3,4-二氫-2-萘酮與溴化試劑在溶劑中進(jìn)行溴化反應(yīng)，得到6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮，反應(yīng)式為：

(2)制備6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：將6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進(jìn)行取代反應(yīng)，得到6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，反應(yīng)式為：

(3)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：將6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行雙甲基化反應(yīng)，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，反應(yīng)式為：

優(yōu)選地，步驟(1)所述的溴化試劑為N-溴代丁二酰亞胺或溴水；所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環(huán)；其中，6-乙基-3,4-二氫-2-萘酮、溴化試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.05～1.18)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(2)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(3)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或異丙醇鈉；所述的溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇；其中，6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮、碘甲烷、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(1)所述的溴化反應(yīng)的溫度為20～35℃，反應(yīng)時間為2～6小時；步驟(2)所述的取代反應(yīng)的溫度為90～110℃，反應(yīng)時間為6～18小時；步驟(3)所述的雙甲基化反應(yīng)的溫度為60～80℃，反應(yīng)時間為2～6小時。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果：其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此簡化了操作，同時每一步都能獲得較高的收率；其二，本發(fā)明的工藝路線起始原料和所用的試劑易得，合成反應(yīng)的技術(shù)方案合理，可以大量生產(chǎn)來滿足原料藥的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由于在制備過程中不會產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保效果。

具體實施方式

下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步闡述，顯然，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員所做的本發(fā)明的其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實施例1

A)制備6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-3,4-二氫-2-萘酮(4.5g,25.9mmol)溶于1,2-二氯乙烷(25mL)，緩慢加入N-溴代丁二酰亞胺(5.1g,28.7mmol)，反應(yīng)混合物30℃攪拌反應(yīng)5小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，緩慢加入水(10mL)，冷卻至-10℃析晶3小時，過濾，異丙醇重結(jié)晶，得6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮，類白色固體(6.3g)，收率95.5％。

B)制備6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮(6.0g,23.7mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(25mL)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(7.3g,42.7mmol)、異丙醇鈉(4.3g,52.2mmol)，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)12小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(10mL)，冷卻至-10℃析晶3小時，過濾，得6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，白色固體(7.3g)，收率90.0％。

C)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮(7.0g,20.5mmol)溶于異丙醇(20mL)，緩慢加入異丙醇鈉(4.2g,51.2mmol)，冷卻至-10℃左右，滴加碘甲烷(7.3g,51.2mmol)，反應(yīng)混合物75℃攪拌反應(yīng)5小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，類白色固體(6.6g)，收率86.5％。

實施例2

A)制備6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-3,4-二氫-2-萘酮(4.5g,25.8mmol)溶于四氫呋喃(25mL)，緩慢加入N-溴代丁二酰亞胺(5.4g,30.3mmol)，反應(yīng)混合物35℃攪拌反應(yīng)2小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，緩慢加入水(15mL)，冷卻至-10℃析晶5小時，過濾，異丙醇重結(jié)晶，得6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮，類白色固體(6.4g)，收率98％。

B)制備6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮(6.0g,23.7mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(25mL)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(7.3g,42.9mmol)、異丙醇鈉(4.3g,52.4mmol)，反應(yīng)混合物95℃攪拌反應(yīng)18小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(10mL)，冷卻至-10℃析晶3小時，過濾，得6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，白色固體(7.3g)，收率90％。

C)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮(7.0g,20.4mmol)溶于乙醇(25mL)，緩慢加入乙醇鈉(4.1g,60.3mmol)，冷卻至-10℃左右，滴加碘甲烷(8.7g,61.3mmol)，反應(yīng)混合物80℃攪拌反應(yīng)2小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，類白色固體(6.8g)，收率90％。

實施例3

A)制備6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-3,4-二氫-2-萘酮(4.5g,25.8mmol)溶于甲苯(20mL)，緩慢加入溴水(4.4g,27.5mmol)，反應(yīng)混合物20℃攪拌反應(yīng)6小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，緩慢加入水(15mL)，冷卻至-10℃析晶4小時，過濾，異丙醇重結(jié)晶，得6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮，類白色固體(6.5g)，收率99％。

B)制備6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮(6.0g,23.7mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(25mL)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(10.8g,63.4mmol)、乙醇鈉(4.8g,70.5mmol)，反應(yīng)混合物110℃攪拌反應(yīng)8小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(12mL)，冷卻至-10℃析晶4小時，過濾，得6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，白色固體(7.3g)，收率90％。

C)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮(7.0g,20.4mmol)溶于甲醇(20mL)，緩慢加入甲醇鈉(2.0g,37.0mmol)，冷卻至-10℃左右，滴加碘甲烷(5.3g,37.3mmol)，反應(yīng)混合物60℃攪拌反應(yīng)6小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，類白色固體(6.7g)，收率89％。