本發(fā)明涉及一種抗生素類(lèi)藥物的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種磷霉素鈣的制備方法。

背景技術(shù)：

磷霉素鈣是一種廣譜抗生素類(lèi)藥物，用于敏感菌所致的單純性下尿路感染和腸道感染，該藥與其它抗生素或抗菌藥不會(huì)發(fā)生交叉耐藥性，因此也常和其它抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用治療由敏感菌所致的重癥感染，如敗血癥、腹膜炎、骨髓炎等。而我們通常所說(shuō)的磷霉素鈣主要指人用藥，活性成分為(-)-(1r，2s)-1，2-環(huán)氧丙基膦酸鈣鹽，混旋的磷霉素鈣則主要用作獸藥。近幾年磷霉素鈣的市場(chǎng)需求呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)?，F(xiàn)有制備磷霉素鈣的工藝為：

這種工藝采用兩步法制備磷霉素鈣，生產(chǎn)過(guò)程中還會(huì)產(chǎn)生大量的廢水，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)以該工藝每生產(chǎn)1噸磷霉素鈣成品就會(huì)產(chǎn)生20～25噸含磷、氯的工業(yè)廢水，這種工業(yè)廢水具有化學(xué)耗氧量高、成分復(fù)雜等特點(diǎn)。目前尚未開(kāi)發(fā)出經(jīng)濟(jì)有效的適于大批量處理這種廢水的方法，磷霉素鈣的生產(chǎn)企業(yè)暗地排放的現(xiàn)象也屢禁不絕，而這種工業(yè)廢水無(wú)疑會(huì)對(duì)生態(tài)環(huán)境造成嚴(yán)重污染。因此，亟需對(duì)磷霉素鈣的現(xiàn)有生產(chǎn)工藝進(jìn)行大幅改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種磷霉素鈣的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種磷霉素鈣的制備方法，包括：將氫氧化鈣與式ii所示的磷霉素苯乙胺在溶劑中反應(yīng)；過(guò)濾反應(yīng)液，濾餅洗滌后干燥得到式i所示的磷霉素鈣。

上述方法中，所述氫氧化鈣和式ii所示的磷霉素苯乙胺的摩爾比為(1.0～1.2)∶1。

上述方法中，所述溶劑為水或者碳原子個(gè)數(shù)在1～5的醇。

上述方法中，所述反應(yīng)溫度為10～50℃，反應(yīng)時(shí)間為2～10h。

上述方法中，所述制備方法還包括將濾液和濾餅洗滌液混合后回收其中的苯乙胺，剩余液套用至將氫氧化鈣與式ii所示的磷霉素苯乙胺在溶劑中反應(yīng)的步驟。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明制備方法已完成磷霉素苯乙胺的中試生產(chǎn)工藝，產(chǎn)率較高：可達(dá)到91～100％，較現(xiàn)有生產(chǎn)工藝制備的磷霉素鈣產(chǎn)率最低提高6％以上，純度達(dá)到95.08～97.48％，并且所得到的廢水中不含氯，成分也相對(duì)簡(jiǎn)單，回收苯乙胺后就可以直接套用至反應(yīng)過(guò)程，并且反應(yīng)結(jié)果良好。本發(fā)明較現(xiàn)有工藝的成本可降低10～30％，此外，本發(fā)明制備方法穩(wěn)定性良好，不影響磷霉素苯乙胺中磷霉素分子的手性結(jié)構(gòu)。

附圖說(shuō)明

圖1為磷霉素鈣標(biāo)準(zhǔn)品的紅外光譜圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的磷霉素鈣的紅外光譜圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例4制備的磷霉素鈣的紅外光譜圖。

具體實(shí)施方式

下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。

下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。

下面結(jié)合附圖和具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，所述是對(duì)本發(fā)明的解釋而不是限定。

本發(fā)明提供一種磷霉素鈣的制備方法，包括以下步驟：將氫氧化鈣與式ii所示的磷霉素苯乙胺在溶劑中反應(yīng)；過(guò)濾反應(yīng)液，濾餅洗滌后干燥得到式i所示的磷霉素鈣，

上述方法中，所述氫氧化鈣和式ii所示的磷霉素苯乙胺的摩爾比為(1.0～1.2)∶1。

上述方法中，所述溶劑為水或者碳原子個(gè)數(shù)在1～5的醇。

上述方法中，所述反應(yīng)溫度為10～50℃，反應(yīng)時(shí)間為2～10h。

上述方法中，所述制備方法還包括將濾液和濾餅洗滌液混合后回收其中的苯乙胺，剩余廢液套用至將氫氧化鈣與式ii所示的磷霉素苯乙胺在溶劑中反應(yīng)的步驟。

實(shí)施例1

取5l三口瓶，將82g氫氧化鈣與277g左磷右胺鹽投入三口瓶中，加入2.8l純化水，30～40℃攪拌反應(yīng)5h，過(guò)濾后，濾餅用40℃熱水沖洗至無(wú)苯乙胺殘留，將濾餅干燥，得到185.4g磷霉素鈣，收率為95.5％，純度為97.48％，水分為8.5～11.5％(一水合物)，比旋度為-3.5～-5.0，ph為8.74；收集濾液和濾餅洗滌水，回收苯乙胺后將剩余廢水套用至下批次反應(yīng)過(guò)程。

苯乙胺的回收工藝為：將回收的廢水引入蒸餾罐，控制罐內(nèi)真空度≥-0.086mpa，先收集釜內(nèi)溫度85℃的餾分作為回收套用水；然后收集罐內(nèi)95℃的餾分為苯乙胺。

本實(shí)施例的磷霉素鈣的紅外光譜圖如圖2所示，與磷霉素鈣標(biāo)準(zhǔn)品的紅外光譜圖(如圖1所示)完全一致。

實(shí)施例2

取5l三口瓶，將88g氫氧化鈣與277g左磷右胺鹽投入三口瓶中，加入2.8l回收水，30～40℃攪拌反應(yīng)6h，過(guò)濾后，濾餅用40℃熱水沖洗至無(wú)苯乙胺殘留，將濾餅干燥，得到176.7g磷霉素鈣，收率為91％，純度為95.08％，水分為8.5～11.5％(一水合物)，比旋度為-3.5～-5.0，ph為9.42；收集濾液和濾餅洗滌水，回收苯乙胺后將剩余廢水套用至下批次反應(yīng)過(guò)程。

苯乙胺的回收工藝為：將回收的廢水引入蒸餾罐，控制罐內(nèi)真空度≥-0.086mpa，先收集釜內(nèi)溫度85℃的餾分作為回收套用水；然后收集罐內(nèi)95℃的餾分為苯乙胺。

實(shí)施例3

取3l三口瓶，將41g氫氧化鈣與138g環(huán)氧丙基膦酸苯乙胺鹽投入三口瓶中，加入1.4l純化水，20～30℃攪拌反應(yīng)4h，過(guò)濾后，濾餅用40℃熱水沖洗至無(wú)苯乙胺殘留，將濾餅干燥，得到97g磷霉素鈣，收率為100％，純度為97.31％，水分為8.5～11.5％(一水合物)，ph為9.27；收集濾液和濾餅洗滌水，回收苯乙胺后將剩余廢水套用至下批次反應(yīng)過(guò)程。

苯乙胺的回收工藝為：將回收的廢水引入蒸餾罐，控制罐內(nèi)真空度≥-0.086mpa，先收集釜內(nèi)溫度85℃的餾分作為回收套用水；然后收集罐內(nèi)95℃的餾分為苯乙胺。

實(shí)施例4

取20l三口瓶，將328g氫氧化鈣與1108g左磷右胺鹽投入三口瓶中，加入11.2l純化水，30～40℃攪拌反應(yīng)6h，過(guò)濾后，濾餅用40℃熱水沖洗至無(wú)苯乙胺殘留，將濾餅干燥，得到754g磷霉素鈣，收率為97.1％，純度為97.35％，水分為8.5～11.5％(一水合物)，比旋度為-3.5～-5.0，ph為8.7～9.2；收集濾液和濾餅洗滌水，回收苯乙胺后將剩余廢水套用至下批次反應(yīng)過(guò)程。

苯乙胺的回收工藝為：將回收的廢水引入蒸餾罐，控制罐內(nèi)真空度≥-0.086mpa，先收集釜內(nèi)溫度85℃的餾分作為回收套用水；然后收集罐內(nèi)95℃的餾分為苯乙胺。

本實(shí)施例的磷霉素鈣的紅外光譜圖如圖3所示，與磷霉素鈣標(biāo)準(zhǔn)品的紅外光譜圖(如圖1所示)完全一致。

實(shí)施例5

取20l三口瓶，將328g氫氧化鈣與1108g左磷右胺鹽投入三口瓶中，加入11.2l回收水，30～40℃攪拌反應(yīng)8h，過(guò)濾后，濾餅用40℃熱水沖洗至無(wú)苯乙胺殘留，將濾餅干燥，得到733.8g磷霉素鈣，收率為94.5％，純度為96.11％，水分為8.5～11.5％(一水合物)，比旋度為-3.5～-5.0，ph為9.1～9.5；收集濾液和濾餅洗滌水，回收苯乙胺后將剩余廢水套用至下批次反應(yīng)過(guò)程。

苯乙胺的回收工藝為：將回收的廢水引入蒸餾罐，控制罐內(nèi)真空度≥-0.086mpa，先收集釜內(nèi)溫度85℃的餾分作為回收套用水；然后收集罐內(nèi)95℃的餾分為苯乙胺。

上述實(shí)施例用來(lái)解釋本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制，按照本發(fā)明的制備方法，可以得到一定色度的紫色金靶材。在本發(fā)明的精神和權(quán)利要求保護(hù)范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明作出的任何修改和改變，都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。