本發(fā)明涉及藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地講，涉及一種釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的合成方法。

背景技術(shù)：

磁共振成像(mri)診斷技術(shù)是利用磁場中的射頻輻射重建圖像的技術(shù)，其在顯現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)和軟組織病變方面優(yōu)于x-射線。然而，在80年代初期，mri在觀察組織結(jié)構(gòu)方面并沒有很高的特異性。磁共振對(duì)比劑是一種能影響其周圍組織弛豫時(shí)間的化合物，由于在不同的組織中會(huì)產(chǎn)生不同的信號(hào)強(qiáng)度，從而可以獲得精確的圖像。

順磁離子的中央原子或離子外層具有未配對(duì)的電子，使之能成為合適的磁共振對(duì)比劑。釓(gd)的外層有7個(gè)未配對(duì)的電子，所以是一種強(qiáng)有力的順磁離子。非復(fù)合態(tài)的釓離子有毒性，但是與無毒性的有機(jī)螯合劑形成復(fù)合物后幾乎能完全消除釓的毒性作用而對(duì)其順磁作用沒有明顯影響。釓的各種可以靜脈注射的螯合劑已經(jīng)成為磁共振成像(mri)技術(shù)不可或缺的一部分。

釓布醇注射液(gadavist)是以釓為基礎(chǔ)的非離子型對(duì)比劑，可以靜脈注射并用于腦、脊髓、肝臟等核磁共振造影成像檢查。fda于2011年3月批準(zhǔn)其上市，用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)患者的磁共振成像(mri)，可提供中樞神經(jīng)系統(tǒng)的對(duì)比增強(qiáng)影像，以幫助檢測和可視化破壞細(xì)胞屏障的病變以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的血液供應(yīng)和循環(huán)。

釓布醇原料藥化學(xué)名為10-[(1sr，2rs)-2，3-二羥基-1-(羥甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸釓配合物，結(jié)構(gòu)式如下式所示：

作為影像診斷劑，特別是mri診斷劑，釓布醇比其他普通藥用藥品需要更高的純度，因此，對(duì)釓布醇提出更高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)釓布醇的合成方法在提高純度，提高收率，控制單雜含量方面提出的了更高的要求，以滿足作為注射診斷劑的需要。在現(xiàn)有的釓布醇的制備合成方法中，方法的優(yōu)化和改進(jìn)已經(jīng)有部分研究報(bào)道。然而，由于釓布醇結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，使用現(xiàn)有的制備方法得到的釓布醇的質(zhì)量再進(jìn)一步提高已經(jīng)達(dá)到瓶頸，提高釓布醇的純度具有很大的局限性。

釓布醇的環(huán)氧側(cè)鏈中間體是釓布醇的制備方法中關(guān)鍵中間體，化學(xué)名為4,4-二甲基-3,5,8-三氧雜雙環(huán)[5,1,0]辛烷，環(huán)氧側(cè)鏈中間體的純度及質(zhì)量極大影響著釓布醇的最終產(chǎn)品質(zhì)量。目前現(xiàn)有的制備方法中，或者使用濃硫酸作為催化劑，在后處理階段不能實(shí)現(xiàn)綠色無公害促進(jìn)互利，或者在收率，產(chǎn)品純度方面存在不足，或者在降低生產(chǎn)成本，以及可綠色工業(yè)生產(chǎn)方面還存在不足。因此，對(duì)開發(fā)釓布醇的環(huán)氧側(cè)鏈中間體的制備工藝方法，尤其是可進(jìn)行車間放大并實(shí)現(xiàn)綠色環(huán)保要求的生產(chǎn)制備工藝方法存在需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明的目的是提供一種產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)少，反應(yīng)周期短，不使用強(qiáng)酸，操作簡便，質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)的釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的制備工藝方法。

本發(fā)明的一方面提供了釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體(式a)的制備工藝方法，

所述制備工藝方法包括以下步驟：

步驟1、將化合物a-1與a-2在催化劑存在下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物a-3；

步驟2、將化合物a-3在ph緩沖試劑、堿、雙氧水以及混合溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體化合物(式a)。

制備工藝路線如下：

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的制備工藝方法，在步驟1中，所述催化劑是對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸水合物；優(yōu)選為對(duì)甲苯磺酸一水合物。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，在步驟1中，a-1與a-2的重量比(克:克)為1:1.5～1:1.9，優(yōu)選為1:1.7～1:1.8，更優(yōu)選為1:1.77。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，在步驟1中，催化劑的加入量為a-1重量(克)的0.2％～0.3％，優(yōu)選0.22％。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，在步驟1中，反應(yīng)溫度為70～90℃，反應(yīng)時(shí)間為2～3小時(shí)；反應(yīng)溫度優(yōu)選為80℃。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，在步驟1中，在反應(yīng)時(shí)間2-3小時(shí)內(nèi)同時(shí)蒸出甲醇副產(chǎn)物，甲醇蒸出量與a-1的重量比(克:克)為0.71:1～0.73:1。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，在步驟1中，化合物a-3采用蒸餾方式進(jìn)行純化，可以是常壓蒸餾或減壓蒸餾。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，在步驟1中，化合物a-3的純度為96％以上。

根據(jù)本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方式，步驟1實(shí)施方式如下：化合物a-1與a-2在對(duì)甲苯磺酸一水合物存在下，反應(yīng)溫度為70～90℃下反應(yīng)2～3小時(shí)，在反應(yīng)時(shí)間2～3小時(shí)內(nèi)同時(shí)蒸出甲醇副產(chǎn)物，甲醇蒸出量與a-1的重量比(克:克)為0.71:1～0.73:1；反應(yīng)液除去過量的a-2后再減壓蒸餾得到目標(biāo)化合物a-3；

其中，a-1與a-2的投料重量比(克:克)為1:1.77，對(duì)甲苯磺酸一水合物的加入量為a-1重量(克)的0.22％。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，在步驟2中，ph緩沖試劑為磷酸鹽，優(yōu)選磷酸氫二鈉；堿為無機(jī)堿，優(yōu)選為氫氧化鈉；雙氧水含量為27％～30％；混合溶劑為甲醇、乙腈和水的混合溶劑。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，步驟2反應(yīng)分為三個(gè)階段：化合物a-3投料階段、氧化反應(yīng)階段、后處理純化階段。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，步驟2中的化合物a-3投料階段包括化合物a-3、ph緩沖試劑以及混合溶劑投料及升溫的操作。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，步驟2中的化合物a-3投料階段中，化合物a-3與ph緩沖試劑的重量比(克:克)為120:1～140:1，優(yōu)選126:1～139:1；混合溶劑中甲醇、乙腈和水的重量比(克:克:克)為1:(1.0～1.3)：(1.1～1.3)，優(yōu)選為1：(1.0～1.2)：(1.22～1.3)；更優(yōu)選為1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物a-3與混合溶劑總量的重量比(克:克)為1:2～1:4；優(yōu)選為1:2～1:3，更優(yōu)選為1:2.7～1:3；升溫后進(jìn)入后續(xù)氧化階段。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，步驟2中的氧化反應(yīng)階段包括雙氧水和堿的投料及升溫操作。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，步驟2中的氧化反應(yīng)階段中，雙氧水的投料量與化合物a-3的重量比(克:克)為1.1:1～1.2:1，優(yōu)選為1.16:1～1.18:1；堿的投料為配制為1m的水溶液，1m的堿投料量與化合物a-3的重量比(克:克)為0.4:1～0.6:1，優(yōu)選為0.47:1～0.52:1；在投料過程中，雙氧水的投料持續(xù)時(shí)間為0.5～2小時(shí)，優(yōu)選1～2小時(shí)；濃度為1m的堿水溶液的投料持續(xù)時(shí)間為3～8小時(shí)，優(yōu)選5～6小時(shí)；升溫至60～80℃，持續(xù)保溫時(shí)間為6～9小時(shí)，優(yōu)選8～9小時(shí)；在投料和升溫保溫階段反應(yīng)液ph為7～9.5。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，步驟2中的后處理純化階段包括如下操作：加入飽和氯化鈉水溶液和二氯甲烷進(jìn)行后處理；有機(jī)相干燥，濃縮除去溶劑得目標(biāo)化合物a。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，步驟2中的后處理純化階段中，飽和氯化鈉水溶液的用量與化合物a-3的重量比(克:克)為1.5:1～1.6:1；二氯甲烷的用量與化合物a-3的重量比(克:克)為2.7:1～3.5:1。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，步驟2中的后處理純化階段中，化合物a采用減壓蒸餾方式進(jìn)行純化。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，在步驟2中，化合物a的純度為99.6％以上。

根據(jù)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法，在步驟2中，化合物a的純度為99.9％以上。

根據(jù)本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方式，步驟2實(shí)施方式如下：

第一階段，化合物a-3、磷酸二氫鈉與包含甲醇、乙腈和水的混合溶劑投料混合，反應(yīng)液升溫后進(jìn)入下一階段；化合物a-3與磷酸二氫鈉的重量比(克:克)為126:1～139:1；混合溶劑中甲醇、乙腈和水的重量比(克:克:克)為1：(1.0～1.2)：(1.22～1.3)，優(yōu)選為1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物a-3與混合溶劑總量的重量比(克:克)為1:2.7～1:3；

在第一階段得到反應(yīng)液中進(jìn)行雙氧水和氫氧化鈉水溶液的投料，然后反應(yīng)液繼續(xù)升溫至60～80℃并保持6～9小時(shí)；雙氧水的投料量與化合物a-3的重量比(克:克)為1.16:1～1.18:1；氫氧化鈉的投料為配制為1m的水溶液，1m的氫氧化鈉投料量與化合物a-3的重量比(克:克)為0.47:1～0.52:1；在投料過程中，雙氧水的投料持續(xù)時(shí)間為1～2小時(shí)；濃度為1m的氫氧化鈉水溶液的投料持續(xù)時(shí)間為5～6小時(shí)；在投料和升溫保溫階段反應(yīng)液ph為7～9.5；

將上述第二階段得到的反應(yīng)液加入飽和氯化鈉水溶液和二氯甲烷進(jìn)行后處理；有機(jī)相干燥，濃縮除去溶劑得目標(biāo)化合物a。飽和氯化鈉水溶液的用量與化合物a-3的重量比(克:克)為1.5:1～1.6:1；二氯甲烷的用量與化合物a-3的重量比(克:克)為2.7:1～3.5:1；化合物a采用減壓蒸餾方式進(jìn)行純化。

本發(fā)明以上制備工藝方法中的技術(shù)參數(shù)特征可以任意組合。

本發(fā)明的釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法適合工業(yè)放大生產(chǎn)，生產(chǎn)規(guī)模為公斤或噸級(jí)或噸級(jí)以上。

在上述操作中，后處理包括但不限于攪拌、液體或固體的轉(zhuǎn)移、水洗、堿洗、酸洗、過濾、超濾、循環(huán)超濾、稀釋、濃縮、干燥、凍干等操作，或者是攪拌、液體或固體的轉(zhuǎn)移、水洗、堿洗、酸洗、過濾、超濾、循環(huán)超濾、稀釋、濃縮、干燥、凍干等操作中的一種或幾種的組合。

在醫(yī)藥中間體有機(jī)化合物分子的合成領(lǐng)域，中間體化合物的純度以及其中最大單雜的含量都極大的影響著最終醫(yī)藥產(chǎn)品的質(zhì)量。由于化學(xué)合成的反應(yīng)具有反應(yīng)位點(diǎn)不單一，雜質(zhì)的反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行且不可避免的特點(diǎn)。通常情況下，經(jīng)過優(yōu)化合成方法以及優(yōu)化反應(yīng)條件，醫(yī)藥產(chǎn)品化合物在達(dá)到一定的純度基礎(chǔ)上，再提高其純度到更高的階段是非常困難的。另一方面，作為用于治療疾病而施用于人體或其他動(dòng)物的生命個(gè)體，為了降低醫(yī)藥產(chǎn)品中雜質(zhì)可能產(chǎn)生的毒副作用，醫(yī)藥產(chǎn)品在純度和含量方面有著極高的要求。所以，在既能滿足工業(yè)放大生產(chǎn)的需求，又能提高醫(yī)藥產(chǎn)品純度、減少最大單雜的含量，并且在不降低收率的基礎(chǔ)上，對(duì)不同的醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)制備工藝進(jìn)行改進(jìn)并沒有規(guī)律可循，也沒有現(xiàn)成的經(jīng)驗(yàn)和啟示可借鑒。

具體到本發(fā)明，釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體化合物a的純度和質(zhì)量對(duì)終產(chǎn)品釓布醇質(zhì)量影響較大，其純度對(duì)終產(chǎn)物釓布醇的純度的影響在后續(xù)制備過程中進(jìn)一步放大。因此，化合物a作為釓布醇的關(guān)鍵中間體，必須進(jìn)行較嚴(yán)格的質(zhì)量控制。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法具有如下有益效果：

本發(fā)明的釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法在步驟1中，優(yōu)化改進(jìn)催化劑使用，不使用強(qiáng)酸試劑，不僅降低了生產(chǎn)工藝中的設(shè)備防腐等級(jí)和工藝設(shè)備成本，而且安全環(huán)保，降低了對(duì)生產(chǎn)一線員工生命危害的潛在威脅等級(jí)；

本發(fā)明的釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝方法在步驟1中，優(yōu)化投料比例，減少了物料a-2的投料量，大大減少了副產(chǎn)物甲醇的生成量，從而使后續(xù)甲醇的蒸出使用較短的時(shí)間，減短了整個(gè)制備工藝流程的周期。從而降低了釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體生產(chǎn)中的物料成本、時(shí)間成本以及工藝周期成本；

本發(fā)明的釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體的制備工藝制備的釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體化合物a產(chǎn)品中雜質(zhì)少，尤其是最大單雜含量小于0.1％，大大提高了中間體產(chǎn)品純度和產(chǎn)品質(zhì)量；使用此制備工藝方法得到的釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體作為關(guān)鍵中間體來生產(chǎn)醫(yī)用釓布醇，提高了釓布醇的純度和質(zhì)量，降低了釓布醇使用的毒副作用；

本發(fā)明的制備工藝方法制備釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體化合物a總收率提高到84％以上，純度提高到99.6％以上，最大單雜含量在0.1％以下，各步驟中間體易純化，后處理簡單方便易操作；

本發(fā)明的制備工藝方法制備的釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體化合物a穩(wěn)定性好，苛刻條件下放置6個(gè)月純度無明顯改變，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，大大降低作為釓布醇關(guān)鍵中間體進(jìn)行反應(yīng)時(shí)多種雜質(zhì)的引入，有利于提高制備的釓布醇藥品的質(zhì)量和純度，降低釓布醇的用藥毒性，提高用藥安全性。

綜上所述，本發(fā)明的制備工藝方法制備釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體，不使用強(qiáng)酸試劑；降低了物料投料比例；優(yōu)化調(diào)整投料重量比例和反應(yīng)條件，改善后處理及純化方法，得到的釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體產(chǎn)品雜質(zhì)含量低，在提高收率的同時(shí)大大提高了中間體產(chǎn)品的純度和質(zhì)量，從而改善釓布醇原料藥生產(chǎn)過程中工藝控制的難度和提高釓布醇的原料藥質(zhì)量和合格率；各步驟方法簡單易行，溶劑和工藝條件安全廉價(jià)，可實(shí)現(xiàn)環(huán)保綠色工業(yè)化生產(chǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1是根據(jù)本發(fā)明示例性實(shí)施例2中化合物a-3的gc圖譜；

圖2是根據(jù)本發(fā)明示例性實(shí)施例2中化合物a的gc圖譜；

gc圖譜的橫坐標(biāo)為時(shí)間，單位為分鐘；縱坐標(biāo)為電流值，單位為皮安。

具體實(shí)施方式

本說明書中公開的所有特征，或公開的所有方法或過程中的步驟，除了互相排斥的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。

本說明書中公開的任一特征，除非特別敘述，均可被其他等效或具有類似目的的替代特征加以替換。即，除非特別敘述，每個(gè)特征只是一系列等效或類似特征中的一個(gè)例子而已。

下面將依次對(duì)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的制備工藝方法進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)的說明。

根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施例，所述釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的制備工藝方法包括如下以下步驟：

化合物a-1與a-2在對(duì)甲苯磺酸一水合物存在下，升溫至80℃反應(yīng)2～3小時(shí)得反應(yīng)液，在反應(yīng)時(shí)間2～3小時(shí)內(nèi)同時(shí)蒸出甲醇副產(chǎn)物，甲醇蒸出量與a-1的重量比(克:克)為0.71:1～0.73:1；其中，a-1與a-2的投料重量比(克:克)為1:1.77，對(duì)甲苯磺酸一水合物的加入量為a-1重量(克)的0.22％；

反應(yīng)液除去過量的a-2后再減壓蒸餾得到目標(biāo)化合物a-3；

化合物a-3、磷酸二氫鈉與包含甲醇、乙腈和水的混合溶劑投料混合，反應(yīng)液升溫?；衔颽-3與磷酸二氫鈉的重量比(克:克)為126:1～139:1；混合溶劑中甲醇、乙腈和水的重量比(克:克:克)為1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物a-3與混合溶劑總量的重量比(克:克)為1:2.7～1:3；

在上述升溫的反應(yīng)液中進(jìn)行雙氧水和氫氧化鈉水溶液的投料，然后反應(yīng)液繼續(xù)升溫至60～80℃并保持6～9小時(shí)；雙氧水的投料量與化合物a-3的重量比(克:克)為1.16:1～1.18:1；氫氧化鈉的投料為配制為1m的水溶液，1m的氫氧化鈉投料量與化合物a-3的重量比(克:克)為0.47:1～0.52:1；在投料過程中，雙氧水的投料持續(xù)時(shí)間為1～2小時(shí)；濃度為1m的氫氧化鈉水溶液的投料持續(xù)時(shí)間為5～6小時(shí)；在投料和升溫保溫階段反應(yīng)液ph為7～9.5；

將上階段得到的反應(yīng)液降溫后加入飽和氯化鈉水溶液和二氯甲烷，分出有機(jī)相并干燥，過濾，濃縮除去溶劑得目標(biāo)化合物a。飽和氯化鈉水溶液的用量與化合物a-3的重量比(克:克)為1.5:1～1.6:1；二氯甲烷的用量與化合物a-3的重量比(克:克)為2.7:1～3.5:1。

化合物a進(jìn)一步采用減壓蒸餾方式進(jìn)行純化。

釓布醇環(huán)氧側(cè)連中間體化合物a制備工藝方法的總收率為84％以上，純度為99.6％以上，最大單雜含量為0.1％以下。

最大單雜是醫(yī)藥產(chǎn)品中含量最高的單一成分的雜質(zhì)，在醫(yī)藥合成制備工藝方法中，通常最大單雜是醫(yī)藥產(chǎn)品關(guān)鍵的質(zhì)量控制指標(biāo)。

下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的制備工藝方法作進(jìn)一步說明。

本發(fā)明的實(shí)施例的制備工藝路線如下：

實(shí)施例1、釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的制備工藝方法

步驟1：

(1)在反應(yīng)瓶中加入300g的化合物a-1；

(2)再加入450g的化合物a-2；

(3)加入0.9g的對(duì)甲苯磺酸一水合物；

(4)攪拌加熱到70℃，蒸出甲醇219g，加熱和蒸出甲醇同時(shí)時(shí)間持續(xù)3小時(shí)；

(5)升溫至120℃，蒸餾分出過量的化合物a-2；

(6)升溫至170攝氏度，常壓蒸餾分出前餾分雜質(zhì)，收集餾程為80-142℃；

(7)收集餾程為142-147℃組分的化合物a-3(354g，純度96.2％)。

步驟2：

(1)在反應(yīng)瓶中加入338g的化合物a-3、315g的乙腈、270g的甲醇和330g的水，再加入2.4g的磷酸氫二鈉；

(2)攪拌加熱反應(yīng)液；

(3)在60-80℃下向反應(yīng)瓶中加入398g的30％雙氧水和1m的氫氧化鈉溶液159g，雙氧水滴加時(shí)間持續(xù)0.5～1小時(shí)，滴加氫氧化鈉溶液時(shí)間持續(xù)5小時(shí)，滴加過程反應(yīng)液控制ph值7-9.5；

(4)反應(yīng)瓶中反應(yīng)液攪拌6～8小時(shí)后降至室溫；

(5)反應(yīng)瓶中依次加入540g的飽和食鹽水，998g的二氯甲烷，攪拌并分出有機(jī)相；

(6)有機(jī)相中繼續(xù)加入1.7m的亞硫酸鈉溶液911g，攪拌并分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥；

(7)干燥后的有機(jī)相過濾，減壓40℃蒸除溶劑得化合物a粗品；

(8)化合物a粗品減壓蒸餾，得到產(chǎn)品化合物a(333g，總收率85.8％)。

對(duì)所獲得的化合物a進(jìn)行純度測定顯示化合物a的純度為99.6％以上。

實(shí)施例2、釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的制備工藝方法

步驟1：

(1)在反應(yīng)瓶中加入180g的化合物a-1；

(2)再加入319g的化合物a-2；

(3)加入0.4g的對(duì)甲苯磺酸一水合物；

(4)攪拌加熱到70℃，蒸出甲醇128g，加熱和蒸出甲醇同時(shí)時(shí)間持續(xù)2小時(shí)；

(5)升溫至120℃，蒸餾分出過量的化合物a-2；

(6)升溫至170攝氏度，常壓蒸餾分出前餾分雜質(zhì)，；

(7)收集餾程為142-147℃組分的化合物a-3(212g純度96.3％)。

步驟2：

(1)在反應(yīng)瓶中加入180g的化合物a-3、190g的乙腈、157g的甲醇和198g的水；再加入1.4g的磷酸氫二鈉；

(2)攪拌加熱反應(yīng)液；

(3)滴加210g的30％雙氧水，同時(shí)滴加1m的氫氧化鈉溶液94g，控溫60-80℃，滴加雙氧水時(shí)間持續(xù)0.5～1小時(shí)，滴加氫氧化鈉溶液時(shí)間持續(xù)3-5小時(shí)，滴加過程反應(yīng)液控制ph值7-9.5；

(4)反應(yīng)瓶中反應(yīng)液攪拌6～8小時(shí)后降至室溫；

(5)反應(yīng)瓶中依次加入300g的飽和食鹽水，599g的二氯甲烷，攪拌并分出有機(jī)相；

(6)有機(jī)相中加入1.7m的亞硫酸鈉溶液438g，攪拌并分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥；

(7)干燥后的有機(jī)相過濾，減壓40℃蒸除溶劑得化合物a粗品；

(8)化合物a粗品減壓蒸餾，得到產(chǎn)品化合物a(178g，總收率86％)。

對(duì)步驟1中所獲得的化合物a-3進(jìn)行純度測定，顯示化合物a-3的純度為96.28％，圖譜如圖1所示。

對(duì)步驟2中所獲得的終產(chǎn)品化合物a進(jìn)行純度測定，顯示化合物a的純度為99.86％，圖譜如圖2所示。

實(shí)施例3、釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的車間放大制備工藝

步驟1：

(1)在反應(yīng)釜中加入186kg的化合物a-1；

(2)再加入330kg的化合物a-2；

(3)加入372g的對(duì)甲苯磺酸一水合物；

(4)攪拌加熱到80℃，蒸出甲醇；加熱和分出甲醇同時(shí)時(shí)間持續(xù)3小時(shí)；

(5)升溫至120℃，蒸餾出過量的化合物a-2得粗品化合物a-3；

(6)將粗品化合物a-3減壓蒸餾，得到化合物a-3(216kg，純度96.2％)。

步驟2：

(1)在反應(yīng)釜中加入215kg的化合物a-3、208kg的乙腈、178kg的甲醇和217kg的水，再加入1.6kg磷酸氫二鈉；

(2)攪拌加熱反應(yīng)液；

(3)反應(yīng)釜中加入257kg的27％的雙氧水，和1m的氫氧化鈉水溶液103kg，控溫60-80℃；加入雙氧水時(shí)間持續(xù)1～2小時(shí)，加入氫氧化鈉水溶液時(shí)間持續(xù)5～6小時(shí)，滴加過程反應(yīng)液控制ph值7-9.5；

(4)反應(yīng)釜中反應(yīng)液攪拌8～9小時(shí)后降至室溫；

(5)反應(yīng)釜中依次加入345kg的飽和食鹽水，593kg的二氯甲烷，攪拌并分出有機(jī)相；

(6)有機(jī)相中加入1.7m的亞硫酸鈉溶液481kg，攪拌并分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥；

(7)干燥后的有機(jī)相過濾，減壓40℃蒸除溶劑得化合物a粗品；

(8)對(duì)化合物a粗品減壓蒸餾，得到產(chǎn)品化合物a(209kg，總收率84.4％)。對(duì)所獲得的化合物a進(jìn)行純度測定顯示化合物a的純度為99.64％。

對(duì)所獲得的化合物a進(jìn)行1h-nmr分析，結(jié)果如下：

1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ：3.93～4.03(m，4h)，3.15～3.17(m，2h)，1.28(s，3h)，1.33(s，3h)。

實(shí)施例4、釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體的車間放大制備工藝

步驟1：

(1)反應(yīng)釜中加入1550kg的化合物a-1；

(2)再加入2940kg的化合物a-2

(3)再加入3350g的對(duì)甲苯磺酸一水合物；

(4)攪拌加熱到80℃，蒸出甲醇1120kg；

(5)升溫至120℃，蒸餾出過量化合物a-2得粗品化合物a-3；

(6)將粗品化合物a-3進(jìn)行減壓蒸餾，得到化合物a-3(1820kg，純度96.28％)。步驟2：

(1)在反應(yīng)釜中加入1810kg的化合物a-3、1730kg的乙腈、1480kg的甲醇和1920kg的水，再加入15.1kg磷酸氫二鈉；

(2)攪拌加熱反應(yīng)液；

(3)反應(yīng)釜中加入1990kg的27％的雙氧水，和1m的氫氧化鈉水溶液1086kg，控溫60-80℃；加料過程反應(yīng)液控制ph值7-9.5；

(4)反應(yīng)釜中反應(yīng)液持續(xù)攪拌8～9小時(shí)后降至室溫；

(5)反應(yīng)釜中依次加入2880kg的飽和食鹽水，6335kg的二氯甲烷，攪拌并分出有機(jī)相；

(6)有機(jī)相中加入1.7m的亞硫酸鈉溶液4010kg，攪拌并分出有機(jī)相，硫酸鈉干燥；

(7)干燥后的有機(jī)相過濾，減壓40℃蒸除溶劑得化合物a粗品；

(8)粗品化合物a減壓蒸餾，得到產(chǎn)品化合物a(1820kg，總收率85.2％)。

對(duì)所獲得的化合物a進(jìn)行純度測定顯示化合物a的純度為99.6％以上。

試驗(yàn)例1：

對(duì)上述實(shí)施例制備得到的釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體化合物a進(jìn)行穩(wěn)定性測定，將樣品于常溫密封放置六個(gè)月，取樣觀察外觀和檢測純度，化合物a的純度為99.6％以上。

與放置之前的樣品相比，化合物a樣品放置6個(gè)月后外觀未發(fā)生明顯變化，純度未發(fā)生顯著降低。說明本發(fā)明制備工藝方法制備得到的釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體化合物a穩(wěn)定性好，有利于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。

由以上實(shí)施例和試驗(yàn)例表明，本發(fā)明的制備工藝方法制備的釓布醇環(huán)氧側(cè)鏈中間體化合物a的純度為96％以上，工藝方法總收率大于84％，且產(chǎn)品穩(wěn)定性好。各步驟操作簡便、易純化，后處理簡單方便、綠色環(huán)保易操作，溶劑和條件安全可行，有利于環(huán)保綠色工業(yè)化放大生產(chǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前景。

本發(fā)明并不局限于前述的具體實(shí)施方式。本發(fā)明擴(kuò)展到任何在本說明書中披露的新特征或任何新的組合，以及披露的任一新的方法或過程的步驟或任何新的組合。