本發(fā)明涉及藥物中間體制造領(lǐng)域，特別是涉及一種美侖孕酮中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

美侖孕酮，又名買蘭格斯卓爾，英文名melengestrol，化學(xué)名：17α-羥基-16-亞甲基-4,6-二烯孕甾-3,20-二酮，其結(jié)構(gòu)式如下：

美侖孕酮是人工合成孕激素類藥物，具有抗腫瘤和孕激素樣活性，還作為畜牧飼養(yǎng)的促進(jìn)生長的添加劑，被美國和歐洲以外的國家廣泛使用，能夠有效的改善飼養(yǎng)的效率，從而加速畜牧體重的增加等。當(dāng)今社會市場需求量大，而據(jù)報道有多種合成路線，但是合成路線繁瑣，成本高，收率低。而17α-羥基-16-亞甲基-4-烯孕甾-3,20-二酮是合成美侖孕酮的重要中間體，它經(jīng)過5號位引入甲基反應(yīng)即可得到美侖孕酮。

美侖孕酮的制備，尋國良，廖清江：美侖孕酮醋酸酯的合成新工藝，中國藥物化學(xué)雜志2005年第15卷3期中公開了一種美侖孕酮的制備方法，以雙烯醇酮醋酸酯為原料，經(jīng)過多步反應(yīng)制得，其合成工藝如下：

雙烯醇酮醋酸酯主要是以黃姜等原材料中提取的薯蕷皂素經(jīng)過多步化學(xué)合成得到。近年來黃姜人工種植的成本上升，雙烯的價格也隨之上漲，并且雙烯的合成工藝中較多的使用鉻酐等重金屬氧化劑，環(huán)保處理方面增加的成本也比較大。引入16號亞甲基步驟繁瑣。還有以黃體酮為原料，通過亞甲基化的得到中間體的，此方法原料黃體酮價格昂貴。

申請公開號為us4921638a中，關(guān)于氰基化反應(yīng)后的反應(yīng)的副反應(yīng)多，反應(yīng)條件也非?？量蹋杌蠓磻?yīng)生成17β-羥基-16-亞甲基-4-烯孕甾-3,20-二酮，跟目標(biāo)產(chǎn)物異構(gòu)，目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性很低，因此也不利于工業(yè)生產(chǎn)，其主要的合成工藝為：

申請公開號為us4443377a的專利公開了一種美侖孕酮的制備方法，以4-雄烯二酮為原料，經(jīng)過醚化，引入羰基，消除反應(yīng)等制得，其合成工藝路線如下：

此方法為第三步合成的是17β-羥基，而目標(biāo)產(chǎn)物是17α-羥基，因此還需要轉(zhuǎn)換空間異構(gòu)，又由于β乙酰基的存在，易產(chǎn)生副反應(yīng)，使得反應(yīng)更難于進(jìn)行；第三步用到的乙炔，乙炔是極易燃?xì)怏w，設(shè)備要求非常高，成本高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

以上背景技術(shù)內(nèi)容的公開僅用于輔助理解本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思及技術(shù)方案，其并不必然屬于本專利申請的現(xiàn)有技術(shù)，在沒有明確的證據(jù)表明上述內(nèi)容在本專利申請的申請日已經(jīng)公開的情況下，上述背景技術(shù)不應(yīng)當(dāng)用于評價本申請的新穎性和創(chuàng)造性。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提出一種雜質(zhì)少、質(zhì)量好、收率高、操作簡單、反應(yīng)條件溫和、成本低、更安全的一種美侖孕酮中間體的制備方法，以解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的雜質(zhì)多、質(zhì)量差、收率低、操作復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻、成本高、危險系數(shù)高的問題。

為此，本發(fā)明提出一種美侖孕酮中間體的制備方法，具體技術(shù)方案如下：

一種美侖孕酮中間體的制備方法，以化合物i4-雄烯-3,17二酮為起始原料，包括以下步驟：

s1：醚化反應(yīng)：將化合物i加入醚化溶劑中，用第一催化劑作用下與醚化試劑反應(yīng)，得化合物ⅱ；

s2：亞甲基化：將化合物ⅱ加入亞甲基化溶劑中，用第一有機(jī)堿和草酸酯對16位α氫進(jìn)行取代，再用消除試劑對16位β氫進(jìn)行亞甲基消除，最后水解得化合物ⅲ；

s3：氰基取代反應(yīng)：將化合物ⅲ加入氰化溶劑中，在堿性環(huán)境中第二催化劑作用下與氰化試劑反應(yīng)，得化合物ⅳ；

s4：硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)：將化合物ⅳ加入保護(hù)溶劑中，在第二有機(jī)堿存在下與硅烷氧基試劑反應(yīng)，得化合物ⅴ；

s5：分子內(nèi)親核取代反應(yīng)：將化合物ⅴ加入取代溶劑中，與氨基堿金屬試劑反應(yīng)，得化合物ⅵ；

s6：還原反應(yīng)：將化合物ⅵ加還原溶劑中，與金屬反應(yīng)，得化合物ⅶ，即美侖孕酮的中間體。

進(jìn)一步地，所述的一種美侖孕酮中間體的制備方法，所述步驟s1中醚化溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環(huán)中的一種或多種；所述第一催化劑為對甲苯磺酸或高氯酸；所訴醚化試劑為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述醚化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30～40℃。

進(jìn)一步地，所述的一種美侖孕酮中間體的制備方法，所述步驟s2中亞甲基化試劑為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮和二氧六環(huán)中的一種或多種；所述第一有機(jī)堿為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或多種；所述消除試劑為甲醛、乙醛、丙醛的一種或多種；所訴的草酸酯為草酸二乙酯、草酸二甲酯、草酸二丙酯中的一種或多種；所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10～0℃，消除反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10～40℃。

進(jìn)一步地，所述的一種美侖孕酮中間體的制備方法，所述步驟s3中氰化溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮和水中的一種或多種；所述氰化試劑為丙酮氰醇、氰化鉀、氰化鈉中的一種或多種；所述堿性環(huán)境是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或多種；所述第二催化劑為六氯丙酮或六氟丙酮；所述氰基取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20～40℃。

進(jìn)一步地，所述的一種美侖孕酮中間體的制備方法，所述步驟s4中保護(hù)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、低級芳香烴和丙酮中的一種或多種；所述第二有機(jī)堿為4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、dbu中的一種或多種；所述的硅烷氧基試劑為氯甲基二甲基氯硅烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一種或多種；所述硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)溫度-10～30℃；所述的低級芳香烴為苯、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、乙苯的一種或多種。

進(jìn)一步地，所述的一種美侖孕酮中間體的制備方法，所述步驟s5中取代溶劑為四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、環(huán)己烷、乙醚、苯中的一種或多種；所述氨基堿金屬試劑為二異丙胺基鋰、二異丁胺基鋰、正丁基鋰中的一種或多種；所述的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-80～-30℃。

進(jìn)一步地，所述的一種美侖孕酮中間體的制備方法，所述步驟s6中還原溶劑為冰醋酸；所述金屬為鋅、鐵中的一種或多種；所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20～60℃。

更進(jìn)一步地，所述的一種美侖孕酮中間體的制備方法，所述步驟s2消除反應(yīng)的溫度為25～30℃。

更進(jìn)一步地，所述的一種美侖孕酮中間體的制備方法，所述步驟s4硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5～0℃。

更進(jìn)一步地，所述的一種美侖孕酮中間體的制備方法，所述步驟s5分子內(nèi)親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-70～-65℃。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，優(yōu)勢如下：

(1)本發(fā)明使用的起始原料相對廉價易得，各步反應(yīng)比較容易實現(xiàn)，收率較高，使生產(chǎn)成本低，更適合工業(yè)生產(chǎn)。

(2)本發(fā)明通過合成線路的設(shè)計優(yōu)化，避開多步保護(hù)和脫保護(hù)的操作。

(3)本發(fā)明通過第二催化劑的使用，直接合成17α-羥基,17β-乙?；瑴p少空間異構(gòu)的轉(zhuǎn)化。

(4)本發(fā)明采用新的側(cè)鏈制備方式，減少了易燃易爆氣體的使用。

具體實施方式

實施例1

一種美侖孕酮中間體的制備方法，具體制備方法如下：

s1：醚化反應(yīng)：將10g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反應(yīng)瓶中，加入40g四氫呋喃，通入氮氣，加入0.40g對甲苯磺酸，攪拌均勻，升溫至30℃，緩慢加入24.06g原甲酸三甲酯，加完控溫反應(yīng)兩個小時，tlc檢測反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至5～10℃，加10g水，反應(yīng)6分鐘，快速加入20.05g2％碳酸鈉水溶液，攪拌半個小時，160.04g冰水水析，攪拌，抽濾，20～32℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩爾收率96.12％。

s2：亞甲基化反應(yīng)：將10g化合物ⅱ入反應(yīng)瓶中，加入90g二氧六環(huán)攪拌均勻，在氮氣保護(hù)下，并將取代溫度設(shè)置到-10℃，向混合溶液中加入5.5g甲醇鉀，攪拌均勻；向混合溶液中緩慢滴加入加6g草酸二乙酯，加完進(jìn)行保溫反應(yīng)，攪拌3～4小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；加入0.45g冰醋酸、3.05g三乙胺和27g甲醇，攪拌均勻，加入3.66g甲醛，消除反應(yīng)溫度設(shè)置到10℃，控溫反應(yīng)1～2小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：加9g水終止，45℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑，10g水，減壓回收，1～7℃保溫2h，90g水析，抽濾，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩爾收率97.56％。

s3：氰基取代反應(yīng)：將10g化合物ⅲ加入反應(yīng)瓶中，加入35g甲醇，5.52g丙酮氰醇攪勻，加入10g5％碳酸鈉水，加入六氟丙酮0.3g，20℃控溫反應(yīng)22h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：70g水析，1.5g鹽酸中和，過濾，濾餅用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩爾收率95.4％。

s4：硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)：將10g化合物ⅳ加入反應(yīng)瓶中，加入40.06g三氯甲烷，3.5g咪唑攪勻，氮氣保護(hù)下，降溫至-10℃，滴加入5.3g氯甲基二甲基氯硅烷，控溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：0.03％碳酸鉀水溶液終止反應(yīng)，有機(jī)溶劑40g二氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)溶劑40℃減壓濃縮至小體積，加入適量水，減壓濃縮，加入80g水水析，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩爾收率83.48％。

s5：分子內(nèi)親核取代反應(yīng)：將10g化合物ⅴ加入反應(yīng)瓶中，加入50g二甲基四氫呋喃攪勻，在氮氣保護(hù)下，降溫至-80℃，加入4.03g三甲基氯硅烷，滴加50.01g正丁基鋰，控溫反應(yīng)1～2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：升溫0～10℃加50g鹽酸水解反應(yīng)，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑40g三氯甲烷分三次萃取，58℃減壓濃縮，加適量水，減壓濃縮，加入100g水水析，析晶，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩爾收率97.83％。

s6：還原反應(yīng)：將10.02g化合物ⅵ加入反應(yīng)瓶中，加入50.5g鋅粉，加入40.06g冰醋酸，升溫至20℃，控溫反應(yīng)5～6h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至45℃，40.00g三氯甲烷攪拌，降溫至40℃，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑40.08g三氯甲烷分三次萃取，45℃減壓濃縮至小體積，加適量的水，減壓濃縮，回收至無有機(jī)溶劑，加入70g水水析，降至常溫，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩爾收率95.45％。hplc含量98.46％。

實施例2

一種美侖孕酮中間體的制備方法，具體制備方法如下：

s1：將50g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反應(yīng)瓶中，加入200g二氯甲烷，通入氮氣，加入1g對高氯酸，攪拌均勻，升溫至32℃，緩慢加入112g原甲酸三乙酯，加完控溫反應(yīng)兩個小時，tlc檢測反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至0℃，加45g水，反應(yīng)6分鐘，快速加入100g2％碳酸鈉水溶液，攪拌半個小時，700g冰水水析，攪拌，抽濾，20～32℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩爾收率96.53％。

s2：亞甲基化反應(yīng)：將30g化合物ⅱ入反應(yīng)瓶中，加入270g三氯甲烷攪拌均勻，在氮氣保護(hù)下，并冷卻到-8℃，向混合溶液中加入15g甲醇鉀，攪拌均勻；向混合溶液中緩慢滴加入加19.5g草酸二甲酯，加完進(jìn)行保溫反應(yīng)，攪拌3～4小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；加入1.5g冰醋酸、10.5g三乙胺和90g甲醇，攪拌均勻，加入12.6g甲醛，溫度升高到15℃，控溫反應(yīng)1～2小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：加30g水終止，45℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑，加入60g水，減壓回收，1～7℃保溫2h，360g水析，抽濾，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩爾收率97.79％。

s3：氰基取代反應(yīng)：將30g化合物ⅲ加入反應(yīng)瓶中，加入120g正丙醇，18g氰化鉀攪勻，加入3.2g5％氫氧化鈉水溶液，加入六氯丙酮1.1g，25℃控溫反應(yīng)22h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：240g水析，5g鹽酸中和，過濾，濾餅用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩爾收率95.52％。

s4：硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)：將20g化合物ⅳ加入反應(yīng)瓶中，加入80g4-二甲氨基吡啶，7g咪唑攪勻，氮氣保護(hù)下，降溫至-8℃，滴加入16g氯甲基二甲基溴硅烷，控溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：0.03％碳酸鈉水溶液終止反應(yīng)，有機(jī)溶劑80g二氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)溶劑40℃減壓濃縮至小體積，加入適量水，減壓濃縮，加入100g水水析，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩爾收率87.63％。

s5：分子內(nèi)親核取代反應(yīng)：將20g化合物ⅴ加入反應(yīng)瓶中，加入100g四氫呋喃攪勻，在氮氣保護(hù)下，降溫至-70℃，加入8g三甲基氯硅烷，滴加105g二異丁胺基鋰，控溫反應(yīng)1～2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：升溫10℃加100g鹽酸水解反應(yīng)，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑80g三氯甲烷分三次萃取，58℃減壓濃縮，加適量水，減壓濃縮，加入100g水水析，析晶，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩爾收率98.92％。

s6：還原反應(yīng)：將15.0g化合物ⅵ加入反應(yīng)瓶中，加入7.5g鐵粉，加入60g冰醋酸，升溫至30℃，控溫反應(yīng)5～6h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至45℃，加60g三氯甲烷攪拌，降溫至40℃，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑80g三氯甲烷分三次萃取，45℃減壓濃縮至小體積，加適量的水，減壓濃縮，加入80g水水析，降至常溫，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩爾收率96.23％。hplc含量98.75％。

實施例3

一種美侖孕酮中間體的制備方法，具體制備方法如下：

s1：醚化反應(yīng)：醚化反應(yīng)：將100g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反應(yīng)瓶中，加入400g三氯甲烷，通入氮氣，加入4.02g對甲苯磺酸，攪拌均勻，升溫至34℃，緩慢加入240.60g原甲酸三甲酯，加完控溫反應(yīng)兩個小時，tlc檢測反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至0～5℃，加100g水，反應(yīng)6分鐘，快速加入200.50g2％碳酸鈉水溶液，攪拌半個小時，1600.40g冰水水析，攪拌，抽濾，34℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩爾收率95.86％。

s2：亞甲基化反應(yīng)：將100g化合物ⅱ入反應(yīng)瓶中，加入900g丙酮攪拌均勻，在氮氣保護(hù)下，并冷卻到-6℃，向混合溶液中加入55g乙醇鈉，攪拌均勻；向混合溶液中緩慢滴加入加60g草酸二丙酯，加完進(jìn)行保溫反應(yīng)，攪拌3～4小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全，加入4.5g冰醋酸、30.5g三乙胺和270g甲醇，攪拌均勻，加入36.6g丙醛，溫度升高到20℃，控溫反應(yīng)1～2小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：加90g水終止，45℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑，再加100g水，減壓回收，1～7℃保溫2h，900g水析，抽濾，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩爾收率97.43％。

s3：氰基取代反應(yīng)：將100g化合物ⅲ加入反應(yīng)瓶中，加入350g乙醇，55.18g氰化鈉攪勻，加入100g5％氫氧化鈉溶液，加入六氯丙酮3g，30℃控溫反應(yīng)22h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：700g水析，15g鹽酸中和，過濾，濾餅用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩爾收率95.49％。

s4：硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)：將100g化合物ⅳ加入反應(yīng)瓶中，加入400.80g四氯化碳，35g三乙胺攪勻，氮氣保護(hù)下，降溫至-5℃，滴加入92.6g氯甲基二甲基碘硅烷，控溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：0.03％碳酸鈉水溶液終止反應(yīng)，有機(jī)溶劑400g二氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)溶劑40℃減壓濃縮至小體積，加入適量水，減壓濃縮，加入800g水水析，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩爾收率88.15％。

s5：分子內(nèi)親核取代反應(yīng)：將100g化合物ⅴ加入反應(yīng)瓶中，加入500g環(huán)己烷攪勻，在氮氣保護(hù)下，降溫至-65℃，加入40.28g三甲基氯硅烷，滴加500.10g二異丙胺基鋰，控溫反應(yīng)1～2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：升溫0～10℃加500g鹽酸水解反應(yīng)，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑400g三氯甲烷分三次萃取，58℃減壓濃縮，加適量水，減壓濃縮，加1200g水水析，析晶，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩爾收率98.56％。

s6：還原反應(yīng)：將100.15g化合物ⅵ加入反應(yīng)瓶中，加入30.5g鐵粉、20g鋅粉，加入400.60g冰醋酸，升溫至40℃，控溫反應(yīng)5～6h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至45℃，400g三氯甲烷攪拌，降溫至40℃，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑400.80g三氯甲烷分三次萃取，45℃減壓濃縮至小體積，加適量的水，減壓濃縮，加入900g水水析，降至常溫，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩爾收率97.46％。hplc含量99.16％。

實施例4

一種美侖孕酮中間體的制備方法，具體制備方法如下：

s1：醚化反應(yīng)：將10g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反應(yīng)瓶中，加入200g二氧六環(huán)，通入氮氣，加入1g高氯酸，攪拌均勻，升溫至36℃，緩慢加入60g原甲酸三乙酯，加完控溫反應(yīng)兩個小時，tlc檢測反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至0～5℃，加25g水，反應(yīng)6分鐘，快速加入50g2％碳酸鈉水溶液，攪拌半個小時，400g冰水水析，攪拌，抽濾，20～32℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩爾收率95.32％。

s2：亞甲基化反應(yīng)：將30g化合物ⅱ入反應(yīng)瓶中，加入270g二氯甲烷，攪拌均勻，在氮氣保護(hù)下，并冷卻到-4℃，向混合溶液中加入15g叔丁醇鈉，攪拌均勻；向混合溶液中緩慢滴加入加10.5g草酸二乙酯、9g草酸二甲酯，加完進(jìn)行保溫反應(yīng)，攪拌3～4小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：加入1.5g冰醋酸、10.5g三乙胺和90g甲醇，攪拌均勻，加入9.6g甲醛、3g乙醛，溫度升高到25℃，控溫反應(yīng)1～2小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全，加30g水終止，45℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑，再加60g水，減壓回收，1～7℃保溫2h，360g水析，抽濾，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩爾收率98.66％。

s3：氰基取代反應(yīng)：將30g化合物ⅲ加入反應(yīng)瓶中，加入120g異丙醇，10g丙酮氰醇、8g氰化鉀攪勻，加入32g5％碳酸鉀水溶液，加入六氟丙酮3.5g，32℃控溫反應(yīng)22h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：240g水析，5g鹽酸中和，過濾，濾餅用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩爾收率95.72％。

s4：硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)：將20g化合物ⅳ加入反應(yīng)瓶中，加入80g苯，7gdbu攪勻，氮氣保護(hù)下，降溫至-3℃，滴加入10g氯甲基二甲基氯硅烷、4g氯甲基二甲基溴硅烷，控溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：0.03％碳酸鈉水溶液終止反應(yīng)，有機(jī)溶劑80g二氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)溶劑40℃減壓濃縮至小體積，加入適量水，減壓濃縮，加入160g水水析，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩爾收率88.47％。

s5：分子內(nèi)親核取代反應(yīng)：將20g化合物ⅴ加入反應(yīng)瓶中，加入100g乙醚攪勻，在氮氣保護(hù)下，降溫至-60℃，加入8g三甲基氯硅烷，滴加70g二異丙胺基鋰、30g二異丁胺基鋰，控溫反應(yīng)1～2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：升溫0～10℃加100g鹽酸水解反應(yīng)，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑80g三氯甲烷分三次萃取，58℃減壓濃縮，加適量水，減壓濃縮，加入90g水水析，析晶，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩爾收率97.64％。

s6：還原反應(yīng)：將15.0g化合物ⅵ加入反應(yīng)瓶中，加入7.5g鋅粉，加入60g冰醋酸，升溫至50℃，控溫反應(yīng)5～6h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至45℃，加60g三氯甲烷攪拌，降溫至40℃，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑80g三氯甲烷分三次萃取，45℃減壓濃縮至小體積，加適量的水，減壓濃縮，加入150g水水析，降至常溫，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩爾收率97.55％。hplc含量98.94％。

實施例5

一種美侖孕酮中間體的制備方法，具體制備方法如下：

s1：醚化反應(yīng)：將50g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反應(yīng)瓶中，加入100g四氫呋喃、100g三氯甲烷，通入氮氣，加入1g對甲苯磺酸，攪拌均勻，升溫至38℃，緩慢加入60g原甲酸三甲酯，加完控溫反應(yīng)兩個小時，tlc檢測反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至0～5℃，加25g水，反應(yīng)6分鐘，快速加入50g2％碳酸鈉水溶液，攪拌半個小時，400g冰水水析，攪拌，抽濾，20～32℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩爾收率94.27％。

s2：亞甲基化反應(yīng)：將30g化合物ⅱ入反應(yīng)瓶中，加入200g二氯甲烷、70g二氧六環(huán)攪拌均勻，在氮氣保護(hù)下，并冷卻到-2℃，向混合溶液中加入15g叔丁醇鉀，攪拌均勻；向混合溶液中緩慢滴加入加10.5g草酸二乙酯、9g草酸二丙酯，加完進(jìn)行保溫反應(yīng)，攪拌3～4小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：加入1.5g冰醋酸、10.5g三乙胺和90g甲醇，攪拌均勻，加入9.6g丙醛、3g乙醛，溫度升高到30℃，控溫反應(yīng)1～2小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全，加30g水終止，45℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑，再加60g水，減壓回收，1～7℃保溫2h，360g水析，抽濾，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩爾收率98.59％。

s3：氰基取代反應(yīng)：將30g化合物ⅲ加入反應(yīng)瓶中，加入120g丙酮，10g氰化鈉、8g氰化鉀攪勻，加入17g5％碳酸鉀水溶液、15g5％氫氧化鈉水溶液，加入六氯丙酮3.5g，36℃控溫反應(yīng)22h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：240g水析，5g鹽酸中和，過濾，濾餅用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩爾收率96.05％。

s4：硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)：將20g化合物ⅳ加入反應(yīng)瓶中，加入80g甲苯，4g4-二甲氨基吡啶、3g咪唑攪勻，氮氣保護(hù)下，降溫至0℃，滴加入15g氯甲基二甲基碘硅烷、6g氯甲基二甲基溴硅烷，控溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：0.03％碳酸鈉水溶液終止反應(yīng)，有機(jī)溶劑80g二氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)溶劑40℃減壓濃縮至小體積，加入適量水，減壓濃縮，加入180g水水析，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩爾收率87.24％。

s5：分子內(nèi)親核取代反應(yīng)：將20g化合物ⅴ加入反應(yīng)瓶中，加入100g苯攪勻，在氮氣保護(hù)下，降溫至-50℃，加入8g三甲基氯硅烷，滴加70g二異丁胺基鋰、30g正丁基鋰，控溫反應(yīng)1～2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：升溫0～10℃加100g鹽酸水解反應(yīng)，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑80g三氯甲烷分三次萃取，58℃減壓濃縮，加適量水，減壓濃縮，加入140g水水析，析晶，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩爾收率96.35％。

s6：還原反應(yīng)：將15.0g化合物ⅵ加入反應(yīng)瓶中，加入7.5g鐵粉，加入60g冰醋酸，升溫至55℃，控溫反應(yīng)5～6h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至45℃，加60g三氯甲烷攪拌，降溫至40℃，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑80g三氯甲烷分三次萃取，45℃減壓濃縮至小體積，加適量的水，減壓濃縮，加入90g水水析，降至常溫，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩爾收率98.62％。hplc含量99.07％。

實施例6

一種美侖孕酮中間體的制備方法，具體制備方法如下：

s1：醚化反應(yīng)：將100g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反應(yīng)瓶中，加入200g二氯甲烷、200g二氧六環(huán)，通入氮氣，加入4.02g高氯酸，攪拌均勻，升溫至40℃，緩慢加入240.60g原甲酸三乙酯，加完控溫反應(yīng)兩個小時，tlc檢測反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至5～10℃，加100g水，反應(yīng)6分鐘，快速加入200.50g2％碳酸鈉水溶液，攪拌半個小時，1600.40g冰水水析，攪拌，抽濾，20～32℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩爾收率94.33％。

s2：亞甲基化反應(yīng)：將100g化合物ⅱ入反應(yīng)瓶中，加入500g丙酮、400g三氯甲烷攪拌均勻，在氮氣保護(hù)下，并冷卻到0℃，向混合溶液中加入40g甲醇鈉、15g乙醇鈉，攪拌均勻；向混合溶液中緩慢滴加入加40g草酸二甲酯、20g草酸二丙酯，加完進(jìn)行保溫反應(yīng)，攪拌3～4小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：加入4.5g冰醋酸、30.5g三乙胺和270g甲醇，攪拌均勻，加入16.6g甲醛、20g丙醛，溫度升高到40℃，控溫反應(yīng)1～2小時，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全，加90g水終止，45℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑，再加100g水，減壓回收，1～7℃保溫2h，900g水析，抽濾，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩爾收率97.43％。

s3：氰基取代反應(yīng)：將100g化合物ⅲ加入反應(yīng)瓶中，加入340g乙醇、10g水，45.18g丙酮氰醇、10g氰化鈉攪勻，加入90g5％碳酸鈉水、10g5％氫氧化鈉水溶液，加入六氟丙酮3g，40℃控溫反應(yīng)22h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：700g水析，15g鹽酸中和，過濾，濾餅用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩爾收率95.77％。

s4：硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)：將100g化合物ⅳ加入反應(yīng)瓶中，加入300.60g二氯甲烷、100g苯，30g咪唑、5g三乙胺攪勻，氮氣保護(hù)下，溫度設(shè)置30℃，滴加入51g氯甲基二甲基氯硅烷、10g氯甲基二甲基碘硅烷，控溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：0.03％碳酸鉀水溶液終止反應(yīng)，有機(jī)溶劑400g二氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)溶劑40℃減壓濃縮至小體積，加入適量水，減壓濃縮，加入1200g水水析，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩爾收率82.56％。

s5：分子內(nèi)親核取代反應(yīng)：將100g化合物ⅴ加入反應(yīng)瓶中，加入400g二甲基四氫呋喃、100g環(huán)己烷攪勻，在氮氣保護(hù)下，降溫至-30℃，加入40.28g三甲基氯硅烷，滴加450.10g二異丙胺基鋰、50g正丁基鋰，控溫反應(yīng)1～2h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：升溫0～10℃加500g鹽酸水解反應(yīng)，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑400g三氯甲烷分三次萃取，58℃減壓濃縮，加適量水，減壓濃縮，加入1400g水水析，析晶，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩爾收率93.59％。

s6：還原反應(yīng)：將100.15g化合物ⅵ加入反應(yīng)瓶中，加入40.5g鐵粉、10g鋅粉，加入400.60g冰醋酸，升溫至60℃，控溫反應(yīng)5～6h，tlc監(jiān)測至反應(yīng)完全；

后處理過程：降溫至45℃，400g三氯甲烷攪拌，降溫至40℃，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)中性，有機(jī)溶劑400.80g三氯甲烷分三次萃取，45℃減壓濃縮至小體積，加適量的水，減壓濃縮，加入1400g水水析，降至常溫，抽濾，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩爾收率97.87％。hplc含量98.62％。

以上內(nèi)容是結(jié)合具體的/優(yōu)選的實施方式對本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，其還可以對這些已描述的實施例做出若干替代或變型，而這些替代或變型方式都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。