本發(fā)明涉及甾族激素藥物中間體的制備方法，具體是一種16β-甲基甾族化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

甾族藥物是一大類(lèi)種類(lèi)繁多且廣泛應(yīng)用于臨床的藥物，其主要治療功效包括風(fēng)濕病、心血管疾病、淋巴白血病、腫瘤、細(xì)菌性腦炎、皮膚病、內(nèi)分泌失調(diào)、老年性疾病等。

獲得甾族化合物的途徑有：從天然資源分離、提取和純制；甾族的部分合成，即將甾族物質(zhì)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或微生物轉(zhuǎn)化成所需的甾族化合物；甾族的全合成，即從元素或非甾族化合物經(jīng)一系列化學(xué)反應(yīng)或微生物轉(zhuǎn)化，建造甾族環(huán)系，引入角甲基，在不同位置引入特定構(gòu)型的官能團(tuán)。多年來(lái)，從天然資源所能提供的甾族化合物不能滿足人們的需要，從而極大地促進(jìn)了甾族的部分合成和全合成。

我國(guó)的甾族藥物及其中間體工業(yè)生產(chǎn)已經(jīng)具備一定規(guī)模。高效甾族藥物例如倍他米松及其衍生物，制備難點(diǎn)在于16β-甲基的引入。專(zhuān)利號(hào)為cn95106623.4的中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種16β-甲基甾體化合物的制備方法，其工藝路線如下：

該發(fā)明所公布的制備方法經(jīng)脫羧、格式反應(yīng)、環(huán)氧和有機(jī)金屬甲基化試劑處理得到，該工藝路線長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高。

專(zhuān)利cn103641878a公開(kāi)了一種制備16β-甲基甾族化合物的方法，其經(jīng)有機(jī)堿和草酸二乙酯對(duì)16位α氫進(jìn)行保護(hù)，再用甲基化試劑對(duì)16位β氫進(jìn)行甲基取代，反應(yīng)路線長(zhǎng)，成本高。

上述所述兩種方法都存在反應(yīng)路線長(zhǎng)、生產(chǎn)成本高的缺點(diǎn)。經(jīng)過(guò)檢索國(guó)外有關(guān)甾族藥物及其中間體的制備方法，發(fā)現(xiàn)gonterneef、ulricheder等在《synthesisandpharmacologicalevaluationof8α-estradiolderivatives》中報(bào)道了一種引入16β-甲基的方法，以鈀碳為催化劑，通入h2得到，但該方法會(huì)發(fā)生如下副反應(yīng)：

生成的15(16)-烯較多且與目標(biāo)產(chǎn)物不好分離，需用柱層析法純化，而且鈀碳催化劑價(jià)格較貴，同時(shí)在對(duì)該催化劑進(jìn)行處理后再套用，發(fā)現(xiàn)催化效果下降明顯，故該方法不利于工業(yè)化的生產(chǎn)。

以上背景技術(shù)內(nèi)容的公開(kāi)僅用于輔助理解本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思及技術(shù)方案，其并不必然屬于本專(zhuān)利申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)，在沒(méi)有明確的證據(jù)表明上述內(nèi)容在本專(zhuān)利申請(qǐng)的申請(qǐng)日已經(jīng)公開(kāi)的情況下，上述背景技術(shù)不應(yīng)當(dāng)用于評(píng)價(jià)本申請(qǐng)的新穎性和創(chuàng)造性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明(主要)目的在于提出一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，本發(fā)明原輔料便宜易得，各步反應(yīng)容易實(shí)現(xiàn)，收率高，大大縮短了合成路線，降低了生產(chǎn)成本，更適合工業(yè)生產(chǎn)，以解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的路線長(zhǎng)、生產(chǎn)成本高及不利于工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)問(wèn)題。

為此，本發(fā)明提出一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，具體的技術(shù)方案如下：

一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，以化合物ⅰ為起始物料，經(jīng)亞甲基化反應(yīng)得到化合物ⅱ，再經(jīng)過(guò)加氫還原反應(yīng)，得到化合物ⅲ；

反應(yīng)路線如下所示：

s1：亞甲基化反應(yīng)

s2：加氫還原反應(yīng)

其中，r1為h或-ch3，r2為c1-c2的烴基，r3為h或oh，r4為h、f、cl或oh，虛線代表單鍵或雙堿，波浪代表α位或β位；其中，環(huán)a和b代表以下基團(tuán)：

其中，化合物(ⅰb)中r5代表醚或酯的殘基，當(dāng)r5代表醚的殘基時(shí)，r5為烷基(c1-c3)，烷氧基烷基(c3-c5)，芳基(c6-c8)或芳烷基(c7-c9)中的任一種；當(dāng)r5代表酯的殘基時(shí)，其為-cor5。

進(jìn)一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述的亞甲基化反應(yīng)條件為：在惰性氣體保護(hù)下，將化合物ⅰ溶于有機(jī)溶劑中，用有機(jī)堿和草酸酯對(duì)16位α氫進(jìn)行保護(hù)，再與甲醛反應(yīng)得到化合物ⅱ；所述的加氫還原反應(yīng)條件為：化合物ⅱ加入有機(jī)溶劑中，在催化劑的作用下，加入氫源，加氫還原以得到化合物ⅲ。

更進(jìn)一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，亞甲基反應(yīng)中所述惰性氣體為氮?dú)猢p氬氣﹑氦氣中的任一種。

更進(jìn)一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述亞甲基反應(yīng)中，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、二氧六環(huán)或四氫呋喃中的一種或多種。

更進(jìn)一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，亞甲基反應(yīng)中所述有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀的任一種。

更進(jìn)一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述亞甲基反應(yīng)中草酸酯為草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯或草酸二丁酯的任一種。

更進(jìn)一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述加氫還原反應(yīng)中催化劑為硼化鎳、路易斯酸中的任一種；所述氫源為氫氣或二氫吡啶類(lèi)化合物。

所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述的二氫吡咯類(lèi)化合物為漢斯酯1,4-二氫吡啶、1-芐基-1,4-二氫煙酰胺、n-甲基-9,10-二氫吖啶中的任一種。

更進(jìn)一步地，所述的一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述加氫還原反應(yīng)催化劑為硼化鎳時(shí)，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸或四氫呋喃中的一種或多種；催化劑為路易斯酸時(shí)，路易斯酸為二氧化硅、三氧化二鋁、氯化鈷、甲酸、乙酸或三氟乙酸任一種，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或甲苯中的一種或多種。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比的有益效果包括：

(1)本發(fā)明定向合成16β-甲基，避免了副反應(yīng)16α-甲基和15(16)-烯生成，產(chǎn)品純度高，hplc≥96％。

(2)本發(fā)明采用的原輔料便宜易得，合成路線短，各步反應(yīng)容易實(shí)現(xiàn)，收率高，穩(wěn)定性好，使生產(chǎn)更加經(jīng)濟(jì)安全。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，下述說(shuō)明僅僅是示例性的，而不是為了限制本發(fā)明的范圍及其應(yīng)用。

為便于準(zhǔn)確理解，以下是后文中將出現(xiàn)的技術(shù)術(shù)語(yǔ)的準(zhǔn)確定義：

w1：與化合物i的重量比；

v1：與化合物i的體積比；

w2：與化合物ⅱ的重量比；

v2：與化合物ⅱ的體積比。

實(shí)施例1

亞甲基化反應(yīng)：

室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1二氯甲烷，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1甲醇鈉，攪拌20min后，開(kāi)始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應(yīng)1.5h后tlc中控反應(yīng)完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.42v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應(yīng)2～3h后tlc中控至反應(yīng)完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止反應(yīng)，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無(wú)有機(jī)溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，化合物ⅱ的重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應(yīng)：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v2乙醇，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.15w2硼化鎳，先用氮?dú)庵脫Q空氣，再用氫氣置換氮?dú)猓淙霘錃?，略帶壓?qiáng)即可，0～10℃反應(yīng)5h，tlc中控反應(yīng)完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應(yīng)混合液靜置，分出上層清液，硼化鎳用1v2乙醇洗滌兩次，分出上層清液并合并，45～50℃減壓濃縮蒸發(fā)乙醇，用少量水減壓回收至無(wú)溶劑，加入5v2水?dāng)嚿?，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，化合物ⅲ的重量收率：97.25％，hplc純度為96.8％。

實(shí)施例2

亞甲基化反應(yīng)：

室溫、氬氣保護(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入5v1四氫呋喃，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，加入0.8w1乙醇鈉，攪拌10min后，滴加0.8v1草酸二甲酯，25～30℃保溫反應(yīng)0.5h后tlc中控反應(yīng)完全(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)；依次加入0.045v1冰醋酸，0.35v1三乙胺，0.4v140％甲醛溶液，升溫至40℃保溫反應(yīng)3.5h后tlc中控至反應(yīng)完全(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，加入2.5v1水終止，42℃減壓濃縮至近干，加入2.5v1水減壓回收至無(wú)有機(jī)溶劑，加入7.5v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體40℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：94.36％，hplc純度為96.5％。

加氫還原反應(yīng)：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入4.44v2三氯甲烷和1w2化合物ⅱ，攪拌溶清，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入0.81w2漢斯酯1,4-二氫吡啶，0.56w2sio2，升溫至30℃保溫反應(yīng)15h，tlc中控反應(yīng)完成(丙酮：苯＝1:4)；加入3v2甲醇，抽濾分離出母液，少量甲醇淋洗濾餅，所得母液降溫至0℃，滴加0.2v2工業(yè)鹽酸，反應(yīng)0.5h至水解完成，加入飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系ph為中性，40℃減壓濃縮至近干，用少量水帶至無(wú)溶劑，加入4v2水和4v2石油醚，室溫下攪拌0.5h，抽濾，濾餅用少量石油醚淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：93.8％，hplc純度為97.1％。

實(shí)施例3

亞甲基化反應(yīng)：

室溫、氦氣保護(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入1w1化合物ⅰ和5v1乙醇，降溫至-10℃，加入0.4w1甲醇鉀，攪拌10min后，滴加0.67v1草酸二丙酯，-5～0℃保溫反應(yīng)1h后tlc中控反應(yīng)完全；依次加入0.053v1冰醋酸，0.33v1三乙胺，0.4v140％甲醛溶液，快速升溫至30℃保溫反應(yīng)2.5h后tlc中控至反應(yīng)完全，加入2v1水終止，42℃減壓濃縮至近干，冷卻，加入6v1冰水水析，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體40℃烘干，化合物ⅱ的重量收率：96.67％，hplc純度為98.5％。

加氫還原反應(yīng)：

室溫25℃下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入1w2化合物ⅱ和8v2二氯甲烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入0.56w2二氧化硅，加入0.81w21-芐基-1,4-二氫煙酰胺，35℃反應(yīng)7h，tlc中控反應(yīng)完成(丙酮:甲苯＝1:4)，反應(yīng)混合液靜置，分出上層清液，二氧化硅用1.25v2二氯甲烷洗滌干凈，二氯甲烷體系降溫至0℃，滴加0.15v2工業(yè)鹽酸水解完全，用10％氫氧化鈉水溶液中和ph至中性，分層，有機(jī)層30℃減壓濃縮蒸發(fā)二氯甲烷，加入10v2水?dāng)嚿ⅲ闉V，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，化合物ⅲ的重量收率：95.5％，hplc純度為97.8％。

實(shí)施例4

亞甲基化反應(yīng)：

室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1三氯甲烷，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.2w1乙醇鉀，攪拌20min后，開(kāi)始滴加0.7v1草酸二丁酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應(yīng)1.5h后tlc中控反應(yīng)完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.42v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應(yīng)2～3h后tlc中控至反應(yīng)完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無(wú)有機(jī)溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應(yīng)：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v2甲醇，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入0.06w2硼化鎳，0.73w2n-甲基-9,10-二氫吖啶，55℃反應(yīng)5h，tlc中控反應(yīng)完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應(yīng)混合液靜置，分出上層清液，硼化鎳用0.4w2甲醇洗滌兩次，分出上層清液并合并，45～50℃減壓濃縮蒸發(fā)甲醇，用少量水減壓回收至無(wú)溶劑，加入5v2水?dāng)嚿?，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：97.46％，hplc純度為96.8％。

實(shí)施例5

亞甲基化反應(yīng)：

室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入5v1甲醇，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1甲醇鈉，攪拌20min后，開(kāi)始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應(yīng)1.5h后tlc中控反應(yīng)完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.42v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應(yīng)2～3h后tlc中控至反應(yīng)完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無(wú)有機(jī)溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.9％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應(yīng)：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入6v1乙酸、1.5v1四氫呋喃，攪拌下加入1w1化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.15w1硼化鎳，先用氮?dú)庵脫Q空氣，再用氫氣置換氮?dú)?，充入氫氣，略帶壓?qiáng)即可，0～10℃反應(yīng)5h，tlc中控反應(yīng)完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應(yīng)混合液靜置，分出上層清液，硼化鎳用1v1乙酸洗滌兩次，分出上層清液并合并，45～50℃減壓濃縮蒸發(fā)乙酸、四氫呋喃，用少量水減壓回收至無(wú)溶劑，加入5v1水?dāng)嚿?，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：97.86％，hplc純度為97.1％。

實(shí)施例6

亞甲基化反應(yīng)：

室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1丙酮，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1叔丁醇鉀，攪拌20min后，開(kāi)始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應(yīng)1.5h后tlc中控反應(yīng)完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.38v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.48v1ml40％甲醛溶液，升至20～25℃反應(yīng)2～3h后tlc中控至反應(yīng)完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無(wú)有機(jī)溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應(yīng)：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入9v2二氯甲烷，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.25w2三氧化二鋁，先用氮?dú)庵脫Q空氣，再用氫氣置換氮?dú)?，充入氫氣，略帶壓?qiáng)即可，25℃反應(yīng)5h，tlc中控反應(yīng)完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應(yīng)混合液靜置，分出上層清液，三氧化二鋁用1v2二氯甲烷洗滌兩次，分出上層清液并合并，35～40℃減壓濃縮蒸發(fā)二氯甲烷，用少量水減壓回收至無(wú)溶劑，加入5v2水?dāng)嚿?，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，收率：97.48％，hplc純度為96.9％。

實(shí)施例7

亞甲基化反應(yīng)：

室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1二氧六環(huán)，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1甲醇鈉，攪拌20min后，開(kāi)始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應(yīng)1.5h后tlc中控反應(yīng)完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.4v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應(yīng)2～3h后tlc中控至反應(yīng)完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無(wú)有機(jī)溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應(yīng)：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v2四氯化碳，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.175w2三氟乙酸，先用氮?dú)庵脫Q空氣，再用氫氣置換氮?dú)?，充入氫氣，略帶壓?qiáng)即可，65℃反應(yīng)5h，tlc中控反應(yīng)完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應(yīng)混合液靜置，分出上層清液，45～50℃減壓濃縮蒸發(fā)四氯化碳，用少量水減壓回收至無(wú)溶劑，加入5v2水?dāng)嚿?，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：97.67％，hplc純度為97.2％。

實(shí)施例8

亞甲基化反應(yīng)：

室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1二氧六環(huán)，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1甲醇鈉，攪拌20min后，開(kāi)始滴加0.65v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應(yīng)1.5h后tlc中控反應(yīng)完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.06v1冰醋酸，0.32v1三乙胺，3.5v1甲醇，攪拌溶清后加入0.40v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應(yīng)2～3h后tlc中控至反應(yīng)完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入1.8v1水減壓回收至無(wú)有機(jī)溶劑，冷凍0.5h，加入8v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應(yīng)：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v2四氯化碳，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.15w2氯化鈷，先用氮?dú)庵脫Q空氣，再用氫氣置換氮?dú)?，充入氫氣，略帶壓?qiáng)即可，70℃反應(yīng)5h，tlc中控反應(yīng)完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應(yīng)混合液靜置，分出上層清液，氯化鈷用1.2v2四氯化碳洗滌兩次，分出上層清液并合并，45～50℃減壓濃縮蒸發(fā)四氯化碳，用少量水減壓回收至無(wú)溶劑，加入5v2水?dāng)嚿ⅲ闉V，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：96.57％，hplc純度為97.8％。

實(shí)施例9

亞甲基化反應(yīng)：

室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入6v1乙醇、3v1甲醇，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1乙醇鉀，攪拌20min后，開(kāi)始滴加0.7v1草酸二丙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應(yīng)1.5h后tlc中控反應(yīng)完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1乙醇、1.5v1甲醇，攪拌溶清后加入0.40v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應(yīng)2～3h后tlc中控至反應(yīng)完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無(wú)有機(jī)溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應(yīng)：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v2二氯乙烷，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.15w2甲酸，先用氮?dú)庵脫Q空氣，再用氫氣置換氮?dú)?，充入氫氣，略帶壓?qiáng)即可，30℃反應(yīng)5h，tlc中控反應(yīng)完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應(yīng)混合液靜置，分出上層清液，45～50℃減壓濃縮蒸發(fā)二氯乙烷，用少量水減壓回收至無(wú)溶劑，加入5v2水?dāng)嚿?，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：96.43％，hplc純度為98.0％。

實(shí)施例10

亞甲基化反應(yīng)：

室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入8v1二氧六環(huán)，攪拌下加入1w1化合物ⅰ，體系降溫至-5～5℃，加入0.36w1甲醇鉀，攪拌20min后，開(kāi)始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期間保證溫度不高于10℃，0～10℃保溫反應(yīng)1.5h后tlc中控反應(yīng)完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，攪拌溶清后加入0.4v140％甲醛溶液，升至20～25℃反應(yīng)2～3h后tlc中控至反應(yīng)完全(丙酮:石油醚＝1:2)，加入2v1水終止，40～45℃減壓濃縮至近干，加入2v1水減壓回收至無(wú)有機(jī)溶劑，冷凍0.5h，加入10v1冰水，體系攪散抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc純度為98.4％。

加氫還原反應(yīng)：

室溫下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中加入6v2四氯化碳、4v2甲苯，攪拌下加入1w2化合物ⅱ，體系降溫至0～5℃，加入0.15v2乙酸，先用氮?dú)庵脫Q空氣，再用氫氣置換氮?dú)猓淙霘錃?，略帶壓?qiáng)即可，40℃反應(yīng)5h，tlc中控反應(yīng)完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反應(yīng)混合液靜置，分出上層清液，45～50℃減壓濃縮蒸發(fā)四氯化碳、甲苯，用少量水減壓回收至無(wú)溶劑，加入5v2水?dāng)嚿?，抽濾，濾餅用少量水淋洗，固體50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：96.5％，hplc純度為97.6％。

以上內(nèi)容是結(jié)合具體的/優(yōu)選的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實(shí)施只局限于這些說(shuō)明。對(duì)于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，其還可以對(duì)這些已描述的實(shí)施例做出若干替代或變型，而這些替代或變型方式都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。