本發(fā)明涉及一種吡啶衍生物的制備工藝，特別涉及一合成2-（3-烷基苯氧基）吡啶衍生物的工藝，屬于化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

2-（3-烷基苯氧基）吡啶衍生物是一類大量存在于自然界的重要化合物。傳統(tǒng)的芳香化合物的親電烷基化反應(yīng)主要得到鄰位和對(duì)位烷基化的產(chǎn)物，這種間位烷基化的產(chǎn)物合成非常復(fù)雜，很難通過(guò)芳香親電取代反應(yīng)直接進(jìn)行合成，通常需要取代基的引入和去除進(jìn)行協(xié)助合成。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的為解決2-（3-烷基苯氧基）吡啶衍生物難于合成問(wèn)題，提供一種合成2-（3-烷基苯氧基）吡啶衍生物的工藝。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用了下述的技術(shù)方案：一種2-（3-烷基苯氧基）吡啶衍生物的制備方法，所述的2-（3-烷基苯氧基）吡啶衍生物為式ⅲ的結(jié)構(gòu)，采用式ⅰ結(jié)構(gòu)的2-苯氧基吡啶衍生物與式ⅱ的溴代烷類化合物反應(yīng)制備，所述的溴代烷類化合物為二或三級(jí)溴代烷類化合物，反應(yīng)式如下：

其中：r1為烷基或氫，r2為氫或甲基或甲氧基，r3、r4、r5為氫或烷基或酯基或醚基，反應(yīng)過(guò)程為：將2-苯氧基吡啶衍生物、二或三級(jí)溴代烷類化合物、催化劑、添加劑、堿以及溶劑直接加入反應(yīng)裝置中，所述的催化劑為二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕；堿為碳酸鉀或碳酸鋰，所述添加劑為1-金剛烷酸或環(huán)己烷甲酸；所述溶劑為苯或dmf或乙二醇二甲醚，攪拌加熱溫度至80℃-140℃，反應(yīng)12-48小時(shí)，分離產(chǎn)物得到2-（3-烷基苯氧基）吡啶衍生物，進(jìn)一步的，溴代烷類化合物的摩爾用量為苯氧基吡啶摩爾數(shù)的1-6倍，進(jìn)一步的，所述的二或三級(jí)溴代烷類化合物為2-溴戊烷或3-溴戊烷或溴代叔丁烷或4-溴四氫吡喃或2-溴丙酸甲酯。

本發(fā)明的積極有益技術(shù)效果在于：本反應(yīng)可以一步合成，反應(yīng)的專一性好，改變了2-（3-烷基苯氧基）吡啶衍生物難于合成的現(xiàn)狀，能夠低成本高效的得到2-（3-烷基苯氧基）吡啶衍生物。

具體實(shí)施方式

為了更充分的解釋本發(fā)明的實(shí)施，提供本發(fā)明的實(shí)施實(shí)例，這些實(shí)施實(shí)例僅僅是對(duì)本發(fā)明的闡述，不限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入34mg(0.2mmol)2-苯氧基吡啶，90mg（0.6mmol）3-溴戊烷，6mg(0.01mmol)二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕，55mg（0.4mmol）碳酸鉀，11mg（0.06mmol）1-金剛烷酸，1.5ml苯，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到120℃反應(yīng)，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)后，柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物2-（3-（3-戊基）苯氧基）35mg，產(chǎn)率為73%。

實(shí)施例2：

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入40mg(0.2mmol)2-（4-甲氧基苯氧基）吡啶，90mg（0.6mmol）3-溴戊烷，6mg(0.01mmol)二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕，55mg（0.4mmol）碳酸鉀，11mg（0.06mmol）1-金剛烷酸，1.5ml苯，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到120℃反應(yīng)，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)后，柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物2-（3-戊基-4-甲氧基苯氧基）吡啶44mg，產(chǎn)率為81%。

實(shí)施例3：

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入34mg(0.2mmol)苯氧基吡啶，82mg（0.6mmol）溴代叔丁烷，6mg(0.01mmol)二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕，55mg（0.4mmol）碳酸鉀，11mg（0.06mmol）1-金剛烷酸，1.5ml苯，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到120℃反應(yīng)，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)后，柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物2-（3-叔丁基苯氧基）吡啶25mg，產(chǎn)率為56%。

實(shí)施例4：

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入40mg(0.2mmol)2-（4-甲氧基苯氧基）吡啶，99mg（0.6mmol）4-溴四氫吡喃，6mg(0.01mmol)二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕，55mg（0.4mmol）碳酸鉀，11mg（0.06mmol）1-金剛烷酸，1.5ml苯，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到120℃反應(yīng)，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)后，柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物2-（4-四氫吡喃基苯氧基）吡啶33mg，產(chǎn)率為58%。

實(shí)施例5：

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入37mg(0.2mmol)5-甲基-2-苯氧基吡啶，98mg（0.6mmol）2-溴戊烷，55mg（0.4mmol）碳酸鉀，11mg（0.06mmol）1-金剛烷酸，1.5ml苯，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到120℃反應(yīng)，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)后，柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物5-甲基-2-（2-戊基苯氧基）吡啶24mg，產(chǎn)率為46%。

實(shí)施例6：

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入37mg(0.2mmol)2-（4-甲基苯氧基）吡啶，100mg（0.6mmol）2-溴丙酸甲酯，55mg（0.4mmol）碳酸鉀，11mg（0.06mmol）1-金剛烷酸，1.5ml苯，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到120℃反應(yīng)，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)后，柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物2-（2-甲基-5-（2-吡啶氧基）苯基丙酸甲酯18mg，產(chǎn)率為34%。

實(shí)施例7：

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入49mg(0.2mmol)2-（4-苯基基苯氧基）吡啶，100mg（0.6mmol）2-溴丙酸甲酯，55mg（0.4mmol）碳酸鉀，11mg（0.06mmol）1-金剛烷酸，1.5ml苯，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到120℃反應(yīng)，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)后，柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物2-（2-正己基-4-甲氧基苯氧基）吡啶22mg，產(chǎn)率為33%。

實(shí)施例8：

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入34mg(0.2mmol)2-苯氧基吡啶，150mg（1mmol）2-溴戊烷，55mg（0.4mmol）碳酸鋰，8mg（0.06mmol）環(huán)己烷甲酸，1.5ml乙二醇二甲醚，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到110℃反應(yīng)，攪拌48小時(shí)，反應(yīng)后，柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物2-（3-戊基苯氧基）吡啶13mg，產(chǎn)率為28%。

表一：

本申請(qǐng)中的反應(yīng)為何能夠?qū)崿F(xiàn)較為專一的將r集團(tuán)全部上到2位其機(jī)理尚不明確，為了驗(yàn)證該反應(yīng)是否適用于其它的吡啶，還進(jìn)行了以下幾個(gè)對(duì)比例：

對(duì)比例1：2-苯硫基吡啶替代2-苯氧基吡啶

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入37mg(0.2mmol)2-苯硫基吡啶，90mg（0.6mmol）3-溴戊烷，55mg（0.4mmol）碳酸鉀，11mg（0.06mmol）1-金剛烷酸，1.5ml苯，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到120℃反應(yīng)，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)后，經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)與目標(biāo)產(chǎn)物同分子量的物質(zhì)。。

對(duì)比例2：2-苯甲基吡啶替代2-苯氧基吡啶

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入34mg(0.2mmol)2-苯甲基吡啶，90mg（0.6mmol）3-溴戊烷，55mg（0.4mmol）碳酸鉀，11mg（0.06mmol）1-金剛烷酸，1.5ml苯，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到120℃反應(yīng)，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)后，經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)與目標(biāo)產(chǎn)物同分子量的物質(zhì)。

對(duì)比例3：2-苯胺基吡啶替代2-苯氧基吡啶

在20ml耐壓反應(yīng)管中加入34mg(0.2mmol)2-苯胺基吡啶，90mg（0.6mmol）3-溴戊烷，55mg（0.4mmol）碳酸鉀，11mg（0.06mmol）1-金剛烷酸，1.5ml苯，氮?dú)鈼l件下密封，加熱到120℃反應(yīng)，攪拌24小時(shí)，反應(yīng)后，經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)與目標(biāo)產(chǎn)物同分子量的物質(zhì)。

同樣用二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕作催化劑，甲苯或乙腈或二氧六環(huán)作溶劑的條件下，2-苯硫基吡啶、2-苯甲基吡啶等與二級(jí)溴代烷類化合物的間位烷基化反應(yīng)不能發(fā)生，這說(shuō)明將本申請(qǐng)中連接苯環(huán)與吡啶的o采用c或s或n替代后，并不能發(fā)生鄰位烷基化反應(yīng)，說(shuō)明本反應(yīng)的有其自身的特殊性，其機(jī)理還不清楚，無(wú)法從采用常規(guī)相似的反應(yīng)中推出，也無(wú)法類推到其它反應(yīng)。

在詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式之后，熟悉該項(xiàng)技術(shù)的人士可清楚地了解，在不脫離上述申請(qǐng)專利范圍與精神下可進(jìn)行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍，且本發(fā)明亦不受限于說(shuō)明書中所舉實(shí)例的實(shí)施方式。