本發(fā)明涉及有機物合成制備技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種β-羰基磷酸酯的制備方法。

背景技術(shù)：

β-羰基磷酸酯是一類非常重要的有機化合物和反應(yīng)中間體，在有機合成及藥物化學(xué)中占據(jù)重要地位。β-羰基磷酸酯本身具有廣泛的生物學(xué)活性和很強的金屬絡(luò)合能力，在醫(yī)藥、生命科學(xué)、功能材料等許多方面有著廣泛的應(yīng)用。因此，β-羰基磷酸酯的合成工作一直備受科研工作者的關(guān)注。

一個多世紀以來，科研工作者對β-羰基磷酸酯的合成方法的研究從未間斷過，合成β-羰基磷酸酯的方法更是層出不窮。目前報道的合成β-羰基磷酸酯的方法主要有：(1)經(jīng)典的米凱利斯-阿爾布佐夫重排反應(yīng)(michaelis-arbuzovrearrangement)；(2)有機磷酸酯的?；?；(3)炔基磷酸酯的水合作用；(4)烯烴的氧化磷?；饔?。但這些已報道的方法都有一定的局限性，如低原子經(jīng)濟、原料不易得、反應(yīng)步驟繁瑣、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率低、需要大量有機金屬參與等。

在前列腺素20余種藥物合成中，很多種都采用β-羰基磷酸酯作為一個重要的中間體，通過著名的horner-wadsworth-emmons(hwe)反應(yīng)來合成α,β-不飽和羰基化合物，進而通過進一步轉(zhuǎn)化形成前列腺素類藥物的一個側(cè)鏈。而這類β-羰基磷酸酯主要是通過磷酸酯類化合物的?；苽洹Ｄ壳?，普遍使用的制備途徑是甲基磷酸酯在-78℃低溫及無水無氧條件下，在丁基鋰強堿的作用下，與羧酸衍生物反應(yīng)得到β-羰基磷酸酯。該制備途徑，反應(yīng)條件苛刻，在放大反應(yīng)時由于引入易燃的丁基鋰，需要額外注意操作的作安全性。2009年johny.l.chung課題組提出了一種較為簡便、快捷(反應(yīng)時間僅需15min)的β-羰基磷酸酯的制備方法。該方法以烷基磷酸酯和羧酸衍生物為原料，通過?；磻?yīng)得到目標(biāo)化合物。但是，該方法仍然存在一些缺點，例如需要大量lda參與反應(yīng)，且反應(yīng)過中仍需要控制反應(yīng)溫度為0℃以下，而lda的制備最終還得需要低溫下利用丁基鋰進行。因此，仍然不能解決β-羰基磷酸酯制備條件苛刻和操作存在潛在安全隱患的問題。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一目的在于提供一種β-羰基磷酸酯的制備方法，以環(huán)氧化合物與亞磷酸三烷基酯進行區(qū)域選擇性的開環(huán)反應(yīng)生成β-羥基磷酸酯中間體，隨后氧化得到β-羰基磷酸酯，所述的制備方法，具有反應(yīng)條件溫和、底物適應(yīng)范圍廣、不需要低溫及無水無氧等苛刻的反應(yīng)條件，以及操作簡便安全等優(yōu)點，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：

一種β-羰基磷酸酯的制備方法，包括以下步驟：

以環(huán)氧化合物與亞磷酸三烷基酯進行區(qū)域選擇性的開環(huán)反應(yīng)，生成β-羥基磷酸酯的含羥基的中間體，然后將中間體的羥基氧化得到β-羰基磷酸酯；

所述環(huán)氧化合物的結(jié)構(gòu)式為：

優(yōu)選的，所述結(jié)構(gòu)式中，r選自芳基、烷基、烷基醚、芳基醚中的一種。

優(yōu)選的，所述環(huán)氧化合物的制備方法，包括以下步驟：

以端基烯烴作原料，將端基烯烴溶于二氯甲烷中，加入氧化劑進行氧化反應(yīng)，得到環(huán)氧化合物；

或者；

將環(huán)氧氯丙烷中的-cl替代為r基，形成環(huán)氧化合物。

優(yōu)選的，所述氧化劑選自間氯過氧苯甲酸或過氧硫酸氫鉀；

更優(yōu)選的，所述氧化劑與所述端基烯烴的摩爾比為(1～1.2):1；

更優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)的時間為2～5小時，溫度為0～30℃；

更進一步優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)結(jié)束后，加入亞硫酸鈉水溶液攪拌除去多余氧化劑，經(jīng)二氯甲烷萃取、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓濃縮除去萃取溶劑得到環(huán)氧化合物。

優(yōu)選的，所述區(qū)域選擇性的開環(huán)反應(yīng)，使用zncl2溶液體系。

優(yōu)選的，當(dāng)使用所述zncl2溶液體系時，具體包括以下步驟：

環(huán)氧化合物和亞磷酸烷基酯溶于溶劑中，加入zncl2催化劑，加熱攪拌，采用tlc或hplc監(jiān)控反應(yīng)進程，得到的粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)；

更優(yōu)選的，所述溶劑選自乙醚、正己烷、苯和甲苯中的一種，更進一步優(yōu)選的溶劑為甲苯；

更優(yōu)選的，每毫摩爾所述環(huán)氧化合物使用3～8毫升溶劑，更進一步優(yōu)選的為5毫升；

更優(yōu)選的，所述加熱攪拌的溫度為40～80℃，更進一步優(yōu)選的為60℃。

優(yōu)選的，所述環(huán)氧化合物、所述亞磷酸烷基酯與所述zncl2催化劑的摩爾比為1：(2.0～4.0)：(0.3～1.0)，更進一步優(yōu)選的摩爾比為1：3：0.5。

優(yōu)選的，所述羥基氧化的氧化劑，選自dess-martin氧化劑、pdc體系氧化劑、swern體系氧化劑、瓊斯試劑中的一種；

更優(yōu)選的，所述氧化劑為瓊斯試劑。

優(yōu)選的，所述瓊斯試劑氧化的方法，具體包括以下步驟：

丙酮作溶劑，在所述中間體中加入瓊斯試劑，室溫下攪拌，采用tlc或hplc監(jiān)控反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后，處理得到粗產(chǎn)物經(jīng)純化得到純品β-羰基磷酸酯；

更優(yōu)選的，每毫摩爾所述環(huán)氧化合物使用3～8毫升溶劑，更進一步優(yōu)選為5毫升。

優(yōu)選的，所述環(huán)氧化合物與所述氧化劑摩爾比為1：(1.5～5.0)，更優(yōu)選的摩爾比為1:2。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

(1)本申請所提供的β-羰基磷酸酯的制備方法，以環(huán)氧化合物與亞磷酸三烷基酯進行區(qū)域選擇性的開環(huán)反應(yīng)生成β-羥基磷酸酯中間體，隨后氧化得到β-羰基磷酸酯，該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便，無需無水溶劑及氧氣的保護，更加適合規(guī)模化生產(chǎn)。

(2)本申請所提供的β-羰基磷酸酯的制備方法所合成的β-羰基磷酸酯，可以作為多種前列腺素藥物合成的重要中間體，例如曲沃前列腺素、比馬前列腺素及他氟前列腺素等。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明具體實施方式或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對具體實施方式或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖是本發(fā)明的一些實施方式，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1為本發(fā)明實施例1所得到的產(chǎn)物的hplc圖；

圖2為本發(fā)明實施例2所得到的產(chǎn)物的hplc圖；

圖3為本發(fā)明實施例3所得到的產(chǎn)物的hplc圖。

具體實施方式

下面將結(jié)合附圖和具體實施方式對本發(fā)明的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列所描述的實施例是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例，僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

一種β-羰基磷酸酯的制備方法，包括以下步驟：

以環(huán)氧化合物與亞磷酸三烷基酯進行區(qū)域選擇性的開環(huán)反應(yīng)，生成β-羥基磷酸酯的含羥基的中間體，然后將中間體的羥基氧化得到β-羰基磷酸酯；

所述環(huán)氧化合物的結(jié)構(gòu)式為：

在本申請中，可以采用以下路線進行合成：

以環(huán)氧化合物與亞磷酸三烷基酯進行區(qū)域選擇性的開環(huán)反應(yīng)生成β-羥基磷酸酯中間體，隨后氧化得到β-羰基磷酸酯，該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便，無需無水溶劑及氧氣的保護，更加適合規(guī)?；a(chǎn)。該制備方法所合成的β-羰基磷酸酯，可以作為多種前列腺素藥物合成的重要中間體，例如曲沃前列腺素、比馬前列腺素及他氟前列腺素等。

優(yōu)選的，所述結(jié)構(gòu)式中，r選自芳基、烷基、烷基醚、芳基醚中的一種。

芳基在有機化學(xué)中是指任何從簡單芳香環(huán)衍生出的官能團或取代基。烷基是一類僅含有碳、氫兩種原子的鏈狀有機官能團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。

在本申請中，如果環(huán)氧化合物需要合成，可以采用以下兩種方法進行合成。

優(yōu)選的，所述環(huán)氧化合物的制備方法，包括以下步驟：

以端基烯烴作原料，將端基烯烴溶于二氯甲烷中，加入氧化劑進行氧化反應(yīng)，得到環(huán)氧化合物；

或者；

將環(huán)氧氯丙烷中的-cl替代為r基，形成環(huán)氧化合物。

當(dāng)環(huán)氧化合物需要制備時，可以采用以上兩種合成路線進行合成。

優(yōu)選的，所述氧化劑選自間氯過氧苯甲酸或過氧硫酸氫鉀；

更優(yōu)選的，所述氧化劑與所述端基烯烴的摩爾比為(1～1.2):1；

更優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)的時間為2～5小時，溫度為0～30℃；

更進一步優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)結(jié)束后，加入亞硫酸鈉水溶液攪拌除去多余氧化劑，經(jīng)二氯甲烷萃取、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓濃縮除去萃取溶劑得到環(huán)氧化合物。

優(yōu)選的，所述區(qū)域選擇性的開環(huán)反應(yīng)，使用zncl2溶液體系。

優(yōu)選的，當(dāng)使用所述zncl2溶液體系時，具體包括以下步驟：

環(huán)氧化合物和亞磷酸烷基酯溶于溶劑中，加入zncl2催化劑，加熱攪拌，采用tlc或hplc監(jiān)控反應(yīng)進程，得到的粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)。

tlc為薄層色譜分析，hplc為高效液相色譜分析。

更優(yōu)選的，所述溶劑選自乙醚、正己烷、苯和甲苯中的一種，更進一步優(yōu)選的溶劑為甲苯；

更優(yōu)選的，每毫摩爾所述環(huán)氧化合物使用3～8毫升溶劑，更進一步優(yōu)選的為5毫升；

更優(yōu)選的，所述加熱攪拌的溫度為40～80℃，更進一步優(yōu)選的為60℃。

優(yōu)選的，所述環(huán)氧化合物、所述亞磷酸烷基酯與所述zncl2催化劑的摩爾比為1：(2.0～4.0)：(0.3～1.0)，更進一步優(yōu)選的摩爾比為1：3：0.5。

優(yōu)選的，所述羥基氧化的氧化劑，選自dess-martin氧化劑、pdc體系氧化劑、swern體系氧化劑、瓊斯試劑中的一種；

更優(yōu)選的，所述氧化劑為瓊斯試劑。

優(yōu)選的，所述瓊斯試劑氧化的方法，具體包括以下步驟：

丙酮作溶劑，在所述中間體中加入瓊斯試劑，室溫下攪拌，采用tlc或hplc監(jiān)控反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后，處理得到粗產(chǎn)物經(jīng)純化得到純品β-羰基磷酸酯；

更優(yōu)選的，每毫摩爾所述環(huán)氧化合物使用3～8毫升溶劑，更進一步優(yōu)選為5毫升。

優(yōu)選的，所述環(huán)氧化合物與所述氧化劑摩爾比為1：(1.5～5.0)，更優(yōu)選的摩爾比為1:2。

實施例1

本實施例采用以下合成路線進行制備：

具體操作包括以下步驟：

在500ml三口瓶中，室溫下(大約25℃)將51.84g3-三氟甲基苯酚(320mmol，1.0eq.)懸濁在160ml水中。然后加入氫氧化鈉水溶液[由7.68gnaoh(192mmol,0.6eq.)溶于40ml水中制成]，反應(yīng)體系變澄清。在攪拌40分鐘后，加入75.6ml環(huán)氧氯丙烷(960mmol,3eq.)，隨后反應(yīng)體系在30～35℃下攪拌約16小時，液相檢測原料反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分出下層中間體產(chǎn)品于500ml燒瓶中，加入160ml水，然后加入氫氧化鈉水溶液[由12.8gnaoh(320mmol,1eq)]溶于40ml水中制成)。反應(yīng)體系在室溫下(大約25℃)攪拌10小時，液相檢測反應(yīng)完全。

分離下層產(chǎn)品，加入100ml二氯甲烷形成溶液，加入50ml水進行洗滌，然后無水硫酸鈉干燥，濃縮得到66.27g產(chǎn)物，產(chǎn)率為95％，核磁顯示已較純，可以直接使用于下一步。

¹hnmr[400mhz,cdcl3]δppm:7.41(t,j＝8.4and7.6hz,1h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),7.15(s,1h),7.11(d,j＝8.4hz,1h),4.31(dd,j＝2.8and10.8hz,1h),4.00(dd,j＝5.6and10.8hz,1h),3.38(d,j＝2.0hz,1h),2.94(dd,j＝4.4and8.8hz,1h),2.79(dd,j＝3.2and4.0hz,1h)

在100ml燒瓶中，分別加入2.18g上一步產(chǎn)品(10mmol,1eq.),3.72g亞磷酸三甲酯(30mmol,3eq.)和50ml甲苯。在攪拌下，加入1.34g氯化鋅(10mmol,1eq.)，然后反應(yīng)體系加熱到60℃在氬氣下攪拌約10小時，液相檢測氯離子開環(huán)副產(chǎn)物生成(約10％及約5％原料)剩余。冷卻反應(yīng)體系至室溫，加入50ml甲基叔丁基醚溶解，然后分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)和飽和食鹽水(20ml)洗滌。無水硫酸鈉干燥，濃縮除掉多余亞磷酸三甲酯得粗產(chǎn)品，不經(jīng)分離純化直接使用于下一步。

¹hnmr[400mhz,cdcl3]δppm:7.41(t,j＝8.0hz,1h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),7.14(s,1h),7.10(d,j＝8.4hz,1h),4.43(m,1h),4.16(m,2h),3.85(s,3h),3.80(s,3h),3.73(br,s,1h,-oh),2.24(m,2h)。

100ml燒瓶中，2.85g上一步粗產(chǎn)品(按理論值計算，應(yīng)為3.30g,10mmol，1.0eq.)溶解在50ml丙酮中，然后冰水浴下6分鐘內(nèi)滴加3mljones試劑(8n-cro3:5.33g溶于4.4ml濃硫酸中，然后加入15.6ml水稀釋得到20ml溶液)(24mmol,2.4eq.)在反應(yīng)體系攪拌4h后，液相檢測原料有少量剩余。然后又補加1mljones試劑，攪拌2小時后，加入5ml異丙醇，攪拌1小時后，過濾，二氯甲烷洗滌，減壓蒸餾除去二氯甲烷、丙酮及異丙醇溶劑。加入30ml水，經(jīng)二氯甲烷萃取(30ml*2)，然后有機層用水溶液(20ml)洗滌。無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)品(2.35g)?？紤]到雜質(zhì)極性相對很小，而產(chǎn)品極性卻非常大，因而純化相對非常容易。最終經(jīng)短柱層析(開始用ea/pe＝1:2沖/洗，小極性雜質(zhì)很快除掉，隨后用ea/meoh＝9:1沖洗給出產(chǎn)品)純化得到1.70g產(chǎn)品，產(chǎn)率為55％。

¹hnmr[400mhz,cdcl3]δppm:7.42(t,j＝8.0hz,1h),7.26(d,j＝6.8hz,1h),7.14(s,1h),7.11(d,j＝8.4hz,1h),4.81(s,2h),3.75(s,3h),3.68(s,3h),3.30(d,m,j＝23.2hz,2h)。

實施例2

本實施例采用以下合成路線進行制備：

在1000ml三口瓶中，室溫下(大約25℃)將60g苯酚(638mmol，1.0eq.)懸濁在320ml水中。然后加入氫氧化鈉水溶液[由13.4gnaoh(335mmol,0.6eq.)溶于80ml水中制成]，反應(yīng)體系變澄清。在攪拌40分鐘后，加入178.4g環(huán)氧氯丙烷(1920mmol,3eq.)，隨后反應(yīng)體系在30～35℃下攪拌約16小時，液相檢測原料反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分出下層中間體產(chǎn)品于1000ml燒瓶中，加入320ml水，然后加入氫氧化鈉水溶液[由26gnaoh(640mmol,1eq)]溶于80ml水中制成)。反應(yīng)體系在室溫下(大約25℃)攪拌10小時，液相檢測反應(yīng)完全。分離下層液體產(chǎn)品96g，產(chǎn)率為100％，核磁顯示已較純，可以直接使用于下一步。

在1000ml燒瓶中，分別加入90g上一步產(chǎn)品(600mmol,1eq.)、223g亞磷酸三甲酯(1800mmol,3eq.)和500ml甲苯。反應(yīng)體系加熱到65～70℃，在攪拌下，分批少量加入82g氯化鋅(600mmol,1eq.)，然后加熱攪拌約6小時，原料反應(yīng)完畢。冷卻后，減壓蒸餾將甲苯等溶劑濃縮至油狀物，加入二氯甲烷(500ml)和稀鹽酸(10％，300ml)，分層，水相用二氯甲烷(300ml)反萃，合并二氯甲烷萃取液并濃縮得到油狀產(chǎn)物粗品，不經(jīng)分離純化直接使用于下一步。

上一步粗產(chǎn)品(按理論值計算，600mmol，1.0eq.)溶解在1000ml丙酮中，然后冰水浴下2小時內(nèi)滴加240mljones試劑(8n-cro3:64g溶于52.8ml濃硫酸中，然后加入187.2ml水稀釋得到240ml溶液)(640mmol,1.1eq.)，在反應(yīng)體系攪拌5h后，檢測原料反應(yīng)完全，加入40ml異丙醇，攪拌3小時后，過濾，丙酮洗滌，減壓蒸餾溶劑。加入200ml水，經(jīng)二氯甲烷萃取(200ml*2)，然后有機相濃縮得到粗產(chǎn)品，最終通過柱層析純化得到92.8g產(chǎn)品，純度達到98％，兩步總產(chǎn)率為60％。

¹hnmr[400mhz,cdcl3]δppm:7.32(m,2h),7.05(m,h),6.92(m,2h),4.70(s,2h),3.77(s,3h),3.75(s,3h),3.30(d,m,j＝23.2hz,2h)。

實施例3

本實施例采用以下合成路線進行制備：

500毫升三口燒瓶中，20g4-苯基-1-丁烯(151mmol)溶解于250ml二氯甲烷中，冰水浴冷卻下，分批加入43.5g間氯過氧苯甲酸(151mmol)，隨后室溫攪拌過夜。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥濃縮得到22.3g無色油狀環(huán)氧產(chǎn)物，產(chǎn)率100％，核磁比較純，直接使用于下一步。

在250ml燒瓶中，分別加入14.8g上一步產(chǎn)品(100mmol,1eq.),37.2g亞磷酸三甲酯(300mmol,3eq.)和120ml甲苯。反應(yīng)體系加熱到65～70℃，在攪拌下，分批少量加入13.7g氯化鋅(100mmol,1eq.)，然后加熱攪拌約4小時，原料反應(yīng)完畢。冷卻后，減壓蒸餾將甲苯等溶劑濃縮至油狀物，加入二氯甲烷(100ml)和稀鹽酸(10％，70ml)，分層，水相用二氯甲烷(100ml)反萃，合并二氯甲烷萃取液并濃縮得到油狀產(chǎn)物粗品，不經(jīng)分離純化直接使用于下一步。

上一步粗產(chǎn)品(按理論值計算，100mmol，1.0eq.)溶解在200ml丙酮中，然后冰水浴下2小時內(nèi)滴加40mljones試劑(8n-cro3:10.7g溶于8.8ml濃硫酸中，然后加入31.2ml水稀釋得到40ml溶液)(110mmol,1.1eq.)，在反應(yīng)體系攪拌5h后，檢測原料反應(yīng)完全，加入7ml異丙醇，攪拌3小時后，過濾，丙酮洗滌，減壓蒸餾溶劑。加入60ml水，經(jīng)二氯甲烷萃取(80ml*2)，然后有機相濃縮得到粗產(chǎn)品，最終通過柱層析純化得到15.8g產(chǎn)品，純度達到98％，兩步總產(chǎn)率為62％。

¹hnmr[400mhz,cdcl3]δppm:7.24～7.35(m,5h),3.80(s,3h),.3.78(s,3h),2.95～3.10(m,6h)。

實施例4

本實施例采用以下合成路線進行制備：

具體操作包括以下步驟：

在500ml三口瓶中，分別加入1.31g3-三氟甲基苯氧基環(huán)氧化合物(合成如實施例1，6mmol,1eq.),1.50g亞磷酸三乙酯(9mmol,1.5eq.)和0.178g氯化鋅(1.2mmol,0.2eq.)，然后反應(yīng)體系加熱到60℃在氬氣下攪拌過夜(大約16小時)，液相檢測有少量原料(約5％～10％)剩余。冷卻反應(yīng)體系至室溫，加入50ml二氯甲烷溶解，然后分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和食鹽水(15ml)洗滌。無水硫酸鈉干燥，濃縮得粗產(chǎn)品，不經(jīng)分離純化直接使用于下一步。由于粗品包含磷酸三乙酯和未反應(yīng)完的亞磷酸三乙酯，因而產(chǎn)品產(chǎn)率大于理論值。

1hnmr[400mhz,cdcl3]δppm:7.41(t,j＝8.0hz,1h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),7.14(s,1h),7.10(d,j＝8.4hz,1h),4.43(m,1h),4.20(m,4h),4.16(m,2h),3.73(br,s,1h,-oh),2.24(m,2h),1.38(m,6h)。

250ml三口瓶中，2.35g上一步粗產(chǎn)品(按理論值計算，應(yīng)為1.97g,6mmol，1.0eq.)溶解在50ml丙酮中，然后室溫下5分鐘內(nèi)滴加3mljones試劑(8n-cro3:5.33g溶于4.4ml濃硫酸中，然后加入15.6ml水稀釋得到20ml溶液)(24mmol,4eq.)，三乙胺(60.75mmol，1.5eq.)。

在反應(yīng)體系攪拌4h后，液相檢測原料反應(yīng)完畢。然后加入4ml異丙醇，攪拌1小時后，過濾，二氯甲烷洗滌，減壓蒸餾除去二氯甲烷、丙酮及異丙醇溶劑。加入30ml水，經(jīng)二氯甲烷萃取(30ml*2)，然后有機層用水溶液(20ml)。無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)品(1.8g)?？紤]到雜質(zhì)極性相對很小，而產(chǎn)品極性卻非常大，因而純化相對非常容易。

最終經(jīng)短柱層析(開始用ea/pe＝1:2沖/洗，小極性雜質(zhì)很快除掉，隨后用ea/meoh＝9:1沖洗給出產(chǎn)品)純化得到1.38g產(chǎn)品，產(chǎn)率為70％。

1hnmr[400mhz,cdcl3]δppm:7.42(t,j＝8.0hz,1h),7.26(d,j＝6.8hz,1h),7.14(s,1h),7.11(d,j＝8.4hz,1h),4.81(s,2h),4.21(m,4h),3.30(d,m,j＝23.2hz,2h),1.34(m,6h)。

盡管已用具體實施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識到，以上各實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分或者全部技術(shù)特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實施例技術(shù)方案的范圍；因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些替換和修改。