本發(fā)明涉及一類3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，其作為糖原合成酶激酶-3β（gsk-3β）抑制劑在制備gsk-3β介導(dǎo)疾病治療藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

糖原合成酶激酶-3(glycogensynthaskinase-3，gsk-3)是一種多功能的絲氨酸/蘇氨酸類蛋白激酶，在所有真核生物中都有分布。在哺乳動(dòng)物中主要有2種亞型：gsk-3α和gsk-3β。其中g(shù)sk-3β通過(guò)參與胰島素、wnt／β-連環(huán)蛋白、hedgehog以及notch等信號(hào)傳導(dǎo)通路，在調(diào)控細(xì)胞的分化、代謝、凋亡及基因表達(dá)等方面都起著重要作用。這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑的失調(diào)與2型糖尿病、阿爾茨海默病、癌癥等疾病密切相關(guān)。例如在2型糖尿病中，過(guò)度表達(dá)的gsk-3β可以通過(guò)磷酸化糖原合成酶（gs）而抑制其活性，降低細(xì)胞外葡萄糖向糖原轉(zhuǎn)化的能力；另外過(guò)度表達(dá)的gsk-3β也會(huì)使胰島素受體底物-1（irs-1）中多個(gè)絲氨酸殘基磷酸化，消弱胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致靶組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性降低，主要表現(xiàn)為脂肪和肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取減少。上述原因均會(huì)導(dǎo)致血糖濃度的上升。在阿爾茨海默爾氏病中，過(guò)表達(dá)的gsk-3β會(huì)導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化，引起神經(jīng)元纖維纏結(jié)，并會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。因此，gsk-3β抑制劑可用于預(yù)防和治療糖尿病和阿爾茨海默爾氏病等疾病。開(kāi)發(fā)具有新型結(jié)構(gòu)的gsk-3β抑制劑已成為當(dāng)前新藥開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一類3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物，可作為糖原合成酶激酶-3β抑制劑，用于制備gsk-3β介導(dǎo)疾病治療藥物。

所述的一類3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物，其特征在于該類化合物結(jié)構(gòu)通式如式（4）所示：

（4），

其中：

r1，r3獨(dú)立的選自：氫，碳原子數(shù)為1-3的直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基；碳原子數(shù)為1-3的直鏈烷氧基、支鏈烷氧基或環(huán)烷氧基；鹵素；

r2，r4獨(dú)立的選自：氫，碳原子數(shù)為1-5的直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基；(ch2)nr5，其中n=2-5，r5為咪唑、三氮唑或嗎啉。

所述的3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物的制備方法，其特征在于以如式（1）所示的吲哚甲酰肼衍生物為起始原料，與如式（2）所示的取代的吲哚異氰酯類化合物經(jīng)縮合反應(yīng)得到如式（3）所示的氨基脲類中間體，氨基脲類中間體在三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下脫水環(huán)合得到如式（4）所示的目標(biāo)產(chǎn)物3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物，其反應(yīng)方程式如下：

，

式中：r1，r3獨(dú)立的選自：氫，碳原子數(shù)為1-3的直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基；碳原子數(shù)為1-3的直鏈烷氧基、支鏈烷氧基或環(huán)烷氧基；鹵素；

r2，r4獨(dú)立的選自：氫，碳原子數(shù)為1-5的直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基；(ch2)nr5，其中n=2-5，r5為咪唑、三氮唑或嗎啉。

所述的一類3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1）將如式（1）所示的吲哚甲酰肼衍生物溶于無(wú)水thf中，控制溫度為0~5℃，滴加如式（2）所示的取代的吲哚異氰酯類化合物的無(wú)水thf溶液，滴完后升至常溫，繼續(xù)反應(yīng)1.5-2.5h，反應(yīng)完后過(guò)濾、干燥得到如式（3）所示的氨基脲類中間體；

2）將步驟1）制得的如式（3）所示的氨基脲類中間體溶解在無(wú)水dmf中，加入無(wú)水三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯，在105-115℃下進(jìn)行脫水環(huán)合反應(yīng)2-3h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取完全，有機(jī)層依次用飽和nacl溶液洗滌，用無(wú)水na2so4干燥，然后減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純，得到如式（4）所示的目標(biāo)產(chǎn)物3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物。

所述的一類3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物的制備方法，其特征在于步驟1）中滴完后升至常溫反應(yīng)2h。

所述的一類3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物的制備方法，其特征在于步驟2）中脫水環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為110℃，反應(yīng)時(shí)間為2.5h。

所述的一類3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備gsk-3β介導(dǎo)疾病治療藥物中的應(yīng)用。

通過(guò)采用上述技術(shù)，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：

本發(fā)明設(shè)計(jì)合成的3,4-雙吲哚-1,2,4-三氮唑酮類衍生物是一類新型的gsk-3β抑制劑，適合于以gsk-3β為靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)，特別用于制備gsk-3β介導(dǎo)疾病治療藥物，得到的藥物可用于治療糖尿病、雙向精神障礙、阿爾茨海默病、癌癥、炎性疾病、抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和精神分裂癥等疾病。

附圖說(shuō)明

圖1為目標(biāo)化合物在細(xì)胞水平的gsk-3β抑制活性測(cè)試結(jié)果圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的說(shuō)明。以下的實(shí)施例是說(shuō)明本發(fā)明的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。

部分中間體和目標(biāo)化合物的制備：

實(shí)施例1：2-(1h-吲哚-3-羰基)-n-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)氨基脲3a的制備

在三口燒瓶中加入0.3g（1.7mmol）1h-吲哚-3-甲酰肼1a，20ml無(wú)水thf，控制t=0~5^oc,滴加由5ml無(wú)水thf稀釋的0.29g（1.7mmol）3-異氰酸酯-1-甲基-1h-吲哚2a，滴完后升至常溫反應(yīng)2h，反應(yīng)完后過(guò)濾、干燥得到0.51g類白色固體3a，收率：85.8%。熔點(diǎn):218-220°c，¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.67(s,1h),9.78(s,1h),8.64(s,1h),8.19-8.15(m,2h),7.95(s,1h),7.59(d,j=8.0hz,1h),7.47(d,j=8.0hz,1h),7.44(s,1h),7.39(d,j=8.0hz,1h),7.20-7.13(m,3h),7.04(t,j=7.5hz,1h),3.74(s,3h).

實(shí)施例2：2-(5-溴-1-甲基-1h-吲哚-3-羰基)-n-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)氨基脲3b的制備

合成方法同實(shí)施1，只是用5-溴-1-甲基-1h-吲哚-3-甲酰肼1b替換1h-吲哚-3-甲酰肼1a，得到類白色固體3b,收率：77.6%。熔點(diǎn)：230-232°c,¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.85(s,1h),8.61(s,1h),8.31(s,1h),8.15(s,1h),7.96(s,1h),7.60-7.51(m,2h),7.43(s,1h),7.42-7.35(m,2h),7.16(t,j=7.7hz,1h),7.03(t,j=7.5hz,1h),3.87(s,3h),3.74(s,3h).

實(shí)施例3：2-(6-溴-1-甲基-1h-吲哚-3-羰基)-n-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)氨基脲3c的制備

合成方法同實(shí)施1，只是用6-溴-1-甲基-1h-吲哚-3-甲酰肼1c替換1h-吲哚-3-甲酰肼1a，得到類白色固體3c,收率：63.3%。熔點(diǎn)：225-226°c，¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),8.61(s,1h),8.17-8.11(m,2h),7.95(s,1h),7.69(d,j=1.8hz,1h),7.57(d,j=8.0hz,1h),7.43(s,1h),7.38(d,j=8.3hz,1h),7.21(dd,j=8.6,1.9hz,1h),7.18-7.11(m,1h),7.08-6.99(m,1h),3.86(s,3h),3.74(s,3h).

實(shí)施例4：2-(5-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-羰基)-n-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)氨基脲3d的制備

合成方法同實(shí)施1，只是用5-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-甲酰肼1d替換1h-吲哚-3-甲酰肼1a，得到類白色固體3d,收率：62.2%。熔點(diǎn)：233-235°c,¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),8.63(s,1h),8.16(s,1h),8.14(s,1h),7.97(s,1h),7.58(t,j=7.2hz,2h),7.43(s,1h),7.39(d,j=8.2hz1h),7.27(d,j=8.4hz,1h),7.15(t,j=7.5hz,1h),7.03(d,j=7.4hz,1h),3.87(s,3h),3.74(s,3h).

實(shí)施例5：2-(6-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-羰基)-n-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)氨基脲3e的制備

合成方法同實(shí)施1，只是用6-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-甲酰肼1e替換1h-吲哚-3-甲酰肼1a，得到類白色固體3e,收率：54.7%。熔點(diǎn)：223-224°c,¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.83(s,1h),8.61(s,1h),8.17-8.11(m,2h),7.95(s,1h),7.69(s,1h),7.57(d,j=8.0hz,1h),7.43(s,1h),7.39(d,j=8.3hz,1h),7.24-7.12(m,2h),7.03(t,j=7.5hz,1h),3.86(s,3h),3.74(s,3h).

實(shí)施例6：2-(5-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-羰基)-n-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)氨基脲3f的制備

合成方法同實(shí)施1，只是用5-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-甲酰肼1f替換1h-吲哚-3-甲酰肼1a，得到類白色固體3f,收率：63.8%。熔點(diǎn)：224-226°c,¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),8.65(s,1h),8.19(s,1h),8.00-7.89(m,2h),7.72-7.28(m,4h),7.25-6.95(m,3h),3.87(s,3h),3.75(s,3h).

實(shí)施例7：2-(5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-3-羰基)-n-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)氨基脲3g的制備

合成方法同實(shí)施1，只是用5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-3-甲酰肼1g替換1h-吲哚-3-甲酰肼1a，得到類白色固體3g,收率：86.9%。熔點(diǎn)：203-205°c,¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),8.54(s,1h),8.16(d,j=7.9hz,1h),8.11(s,1h),7.88(s,1h),7.53(d,j=8.3hz,1h),7.37(s,1h),7.30(d,j=8.9hz,1h),7.28-7.21(m,1h),7.22-7.15(m,1h),7.07(d,j=2.5hz,1h),6.80(dd,j=8.9,2.4hz,1h),3.87(s,3h),3.78(s,3h),3.70(s,3h).

實(shí)施例8：2-(6-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-羰基)-n-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)氨基脲3h的制備

合成方法同實(shí)施1，只是用6-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-甲酰肼1h替換1h-吲哚-3-甲酰肼1a，得到類白色固體3h,收率：77.8%。熔點(diǎn)：215-217°c,¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.83(s,1h),8.64(s,1h),8.16-8.09(m,2h),7.96(s,1h),7.58(d,j=7.9hz,1h),7.46-7.42(m,2h),7.39(d,j=8.3hz,1h),7.16(t,j=7.6hz,1h),7.08-7.01(m,2h),3.84(s,3h),3.74(s,3h).

實(shí)施例9：3-(1h-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮4a

取0.2g(0.58mmol)3a溶解在2ml無(wú)水dmf中，加入0.28ml(2.0mmol)無(wú)水三乙胺，加入0.32g三氟甲磺酸三甲基硅酯（1.44mmol），在110℃下反應(yīng)2.5h。反應(yīng)結(jié)束后，倒入到20ml水中，用乙酸乙酯萃取完全，得到有機(jī)層用飽和nacl溶液洗滌三次，用無(wú)水na2so4干燥，然后減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析提純，得到白色固體4a，收率為：78.6%。熔點(diǎn)：＞250℃,¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.90(s,1h),11.16(d,j=1.9hz,1h),8.19(d,j=7.5hz,1h),7.72(s,1h),7.60(d,j=8.4hz,1h),7.38(d,j=7.5hz,1h),7.33–7.20(m,2h),7.20–7.10(m,2h),7.07(t,j=7.3hz,1h),6.59(d,j=2.8hz,1h),3.90(s,3h).

實(shí)施例10：3-(5-溴-1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮4b

合成方法同實(shí)施9，只是用3b替換3a，得到白色固體4b,收率：81.3%。熔點(diǎn)：＞250℃，¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),8.29(d,j=1.9hz,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j=8.4hz,1h),7.43(d,j=8.7hz,1h),7.37(dd,j=8.7,1.9hz,1h),7.26(t,j=7.7hz,1h),7.20(d,j=7.9hz,1h),7.05(t,j=7.5hz,1h),6.70(s,1h),3.90(s,3h),3.53(s,3h).hrms(esi)m/z[m+h]⁺forc20h17n5obrcalcd422.0611,found422.0596.

實(shí)施例11：3-(6-溴-1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮4c

合成方法同實(shí)施9，只是用3c替換3a，得到白色固體4c,收率：80.2%。熔點(diǎn)：＞250℃,¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),8.07(d,j=8.6hz,1h),7.72(d,j=1.4hz,1h),7.70(s,1h),7.60(d,j=8.3hz,1h),7.30(dd,j=8.6,1.4hz,1h),7.25(t,j=7.6hz,1h),7.19(d,j=7.9hz,1h),7.05(t,j=7.4hz,1h),6.67(s,1h),3.90(s,3h),3.53(s,3h).

實(shí)施例12：3-(5-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮4d

合成方法同實(shí)施9，只是用3d替換3a，得到白色固體4d,收率：63.2%。熔點(diǎn)：＞250℃，¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.94(s,1h),8.13(d,j=1.4hz,1h),7.70(s,1h),7.60(d,j=8.3hz,1h),7.48(d,j=8.7hz,1h),7.29-7.22(m,2h),7.20(d,j=7.9hz,1h),7.05(t,j=7.4hz,1h),6.71(s,1h),3.90(s,3h),3.54(s,3h).hrms(esi)m/z[m+h]⁺forc20h17n5oclcalcd378.1116,found378.1104.

實(shí)施例13：3-(6-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮4e

合成方法同實(shí)施9，只是用3e替換3a，得到白色固體4e,收率：70.4%。熔點(diǎn)：＞250℃，¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),8.12(d,j=8.6hz,1h),7.70(s,1h),7.62-7.58(m,2h),7.25(t,j=7.7hz,1h),7.22-7.16(m,2h),7.05(t,j=7.5hz,1h),6.69(s,1h),3.90(s,3h),3.53(s,3h).

實(shí)施例14：3-(5-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮4f

合成方法同實(shí)施1，只是用3f替換3a，得到白色固體4f,收率：60.4%。熔點(diǎn)：＞250℃，¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.92(s,1h),7.81(dd,j=10.1,2.6hz,1h),7.70(s,1h),7.60(d,j=8.3hz,1h),7.48-7.43(m,1h),7.25(t,j=7.7hz,1h),7.20(d,j=7.9hz,1h),7.11(td,j=9.1,2.4hz,1h),7.05(t,j=7.5hz,1h),6.71(s,1h),3.90(s,3h),3.54(s,3h).hrms(esi)m/z[m+h]⁺forc20h17n5ofcalcd362.1412,found362.1410.

實(shí)施例15：3-(5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮4g

合成方法同實(shí)施9，只是用3g替換3a，得到白色固體4g,收率：58.9%。熔點(diǎn)：＞250℃，¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.86(s,1h),7.66(s,1h),7.59(d,j=8.3hz,1h),7.54(d,j=2.5hz,1h),7.31(d,j=8.9hz,1h),7.26-7.19(m,2h),7.05(t,j=7.5hz,1h),6.84(dd,j=8.9,2.5hz,1h),6.67(s,1h),3.88(s,3h),3.70(s,3h),3.50(s,3h).hrms(esi)m/z[m+h]⁺forc21h20n5o2calcd374.1612,found374.1602.

實(shí)施例16：3-(6-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮4h

合成方法同實(shí)施9，只是用3h替換3a，得到白色固體4h,收率：67.3%。熔點(diǎn)：＞250℃,¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.93(s,1h),8.15-8.12(m,1h),7.70(s,1h),7.60(d,j=8.3hz,1h),7.33(dd,j=10.0,2.1hz,1h),7.25(t,j=7.6hz,1h),7.20(d,j=7.9hz,1h),7.08-7.00(m,2h),6.65(s,1h),3.90(s,3h),3.50(s,3h).

目標(biāo)化合物在酶水平的gsk-3β抑制活性評(píng)價(jià):

通過(guò)大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)c端6×his融合gsk-3β蛋白，并經(jīng)過(guò)ni²⁺親和純化方法純化，激酶活性檢測(cè)采用10l反應(yīng)體系的invitrogen的z-lyte激酶試劑盒，每個(gè)樣品3復(fù)孔。利用酶標(biāo)儀envision多標(biāo)記微孔板檢測(cè)儀（perkinelmer公司產(chǎn)品）檢測(cè)400nm激發(fā)下445nm以及520nm處的熒光強(qiáng)度，利用試劑盒提供的公式計(jì)算得到樣品孔的底物磷酸化率，以此反應(yīng)激酶活性高低。抑制率大于50%的用graphpadprism軟件擬合得出ic50值,實(shí)驗(yàn)中采用的陽(yáng)性化合物為staurosporine，部分測(cè)試結(jié)果見(jiàn)下表1：

表1部分目標(biāo)化合物對(duì)gsk-3β的抑制活性表

從表1中數(shù)據(jù)可以看出，該類化合物在酶水平上顯示了良好的gsk-3β抑制活性。

目標(biāo)化合物在細(xì)胞水平的gsk-3β抑制活性評(píng)價(jià):

gsk-3β是磷酸化tau蛋白的主要激酶，該激酶對(duì)tau蛋白396位絲氨酸等一系列殘基進(jìn)行磷酸化。本發(fā)明針對(duì)原代培養(yǎng)的大鼠小腦顆粒神經(jīng)細(xì)胞cgcs，檢測(cè)gsk-3β抑制劑對(duì)tau蛋白396位絲氨酸磷酸化的影響，從而評(píng)價(jià)這些抑制劑在細(xì)胞水平的活性,我們選擇了部分化合物進(jìn)行了細(xì)胞水平的gsk-3β抑制活性的測(cè)定，具體方法為:小腦顆粒神經(jīng)細(xì)胞經(jīng)5μm的化合物處理24小時(shí)后，用冰冷的pbs洗兩次后，用1×sdsbuffer收樣。樣品在10%sds聚丙烯酰胺凝膠跑電泳，將蛋白轉(zhuǎn)于pvdf膜上。膜用5%牛奶封閉1h，一抗（epitmics公司的tauphospho(ser396)）孵育過(guò)夜，二抗為兔抗，孵育1h，用ecl曝光顯影，部分測(cè)試結(jié)果見(jiàn)圖1，從圖1的結(jié)果表明，該類化合物在5μm的濃度下對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)gsk-3β底物tau蛋白396位絲氨酸磷酸化具有明顯的抑制作用，表明這些化合物在細(xì)胞內(nèi)可以有效的抑制gsk-3β的活性。

目標(biāo)化合物的體外腦缺血神經(jīng)保護(hù)作用評(píng)價(jià)：

本發(fā)明對(duì)目標(biāo)化合物在腦缺血病理?xiàng)l件下的經(jīng)典體外神經(jīng)細(xì)胞損傷模型（谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷模型）中的神經(jīng)保護(hù)作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。采用原代培養(yǎng)的大鼠小腦顆粒神經(jīng)細(xì)胞經(jīng)不同濃度的化合物（0.1，1，5μm）預(yù)處理24小時(shí)后，然后再加入200μm的谷氨酸孵育細(xì)胞。24小時(shí)后，采用mtt方法檢測(cè)神經(jīng)細(xì)胞存活率。測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表2:

表2部分化合物對(duì)由谷氨酸引起的小腦顆粒神經(jīng)細(xì)胞毒性的保護(hù)

注:在谷氨酸存在下,細(xì)胞的平均存活能力為49.5%,正常細(xì)胞的存活率為100%。

從表2可以得出，化合物4b，4d，4f和4g在0.1μm、1μm和5μm濃度下均能有效抑制谷氨酸引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷，顯示了良好的神經(jīng)保護(hù)應(yīng)用前景。