本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種提高芬布芬原料藥溶解性的芬布芬共晶及其制備方法與應用。

背景技術：

早在19世紀就有文獻報道醌氫醌是典型的共晶，但是當時并沒有引起人們的關注，直到上世紀七八十年代才有較多的應用報道。據統(tǒng)計，截至2017年2月20日，在scifinder中檢索到涉及藥物共晶技術的專利申請共368件。目前，對于共晶形成原理的研究已有不少文獻報道，大多是超分子組裝機制，認為共晶是通過分子間弱相互作用力(包括氫鍵、范德華力、π-π堆積、鹵鍵等)及其之間協同作用而形成分子聚集體。

藥物的固體形態(tài)大致包括鹽、多晶型、水合物、溶劑化物、無定形以及共晶(cocrystal)等幾類，而晶型藥物因為具有穩(wěn)定性與操作性等方面的優(yōu)勢而常常被選用。藥劑學領域研究的藥物共晶是指活性藥物成分(activepharmaceuticalingredient，api)和共晶試劑(cocrystalformer，ccf)通過氫鍵或其他非共價鍵作用形成的晶體，其中api和ccf組分之間存在固定的化學計量比(摩爾比)，在同一晶格中包含2種或2種以上不同分子的結晶物質，組分間通過非離子鍵相互作用，呈中性狀態(tài)。近年來，藥物共晶技術由于其在改善藥物理化性質(包括水溶性、滲透性、引濕性、穩(wěn)定性及生物利用度等)等方面的應用而獲得越來越多的關注，是近年來藥物研究的熱點之一。

芬布芬是一種較新型的長效非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物。經動物實驗結果表明，其消炎、鎮(zhèn)痛作用強于阿司匹林；毒性低于吲哚美辛，胃腸道副作用小于阿司匹林及其他非甾體抗炎藥。但芬布芬屬于bcsⅱ類藥物，其溶解性較差，導致其口服吸收不大理想。結合藥物共晶的理論，通過制備藥物共晶以改善芬布芬的溶解性，可在臨床應用中為芬布芬提供更廣闊的應用前景。

技術實現要素：

作為各種廣泛且細致的研究和實驗的結果，本發(fā)明的發(fā)明人已經發(fā)現，通過芬布芬與氨基酸共晶試劑形成芬布芬共晶后，顯著提高原料藥物芬布芬的溶解度和生物利用度。基于這種發(fā)現，完成了本發(fā)明。

本發(fā)明的一個目的是解決至少上述問題或缺陷，并提供至少后面將說明的優(yōu)點。

本發(fā)明還有一個目的是提供一種制備芬布芬共晶的方法，制備方法工藝簡單，成本低廉，可進一步開發(fā)適用于大規(guī)模生產。

為了實現根據本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點，提供了一種芬布芬共晶，所述芬布芬共晶是由藥物活性成分芬布芬與氨基酸共晶試劑通過分子間氫鍵形成芬布芬共晶的結構。

優(yōu)選的是，其中，所述氨基酸共晶試劑為l-組氨酸。

優(yōu)選的是，其中，所述氨基酸共晶試劑為l-脯氨酸。

優(yōu)選的是，其中，所述芬布芬共晶的基本結構單元是由一個芬布芬分子和一個l-組氨酸分子組成，兩個分子形成分子間氫鍵，其中，芬布芬分子中的羧基作為氫鍵供體，l-組氨酸分子中的咪唑環(huán)上氮原子作為氫鍵受體，所述共晶屬于單斜晶系，空間群為p21，其晶胞參數為：軸長夾角α＝γ＝90°，β＝91.885(3)°，z＝2，共晶的粉末x射線衍射特征峰出現在8.030°，19.410°，19.735°，20.819°，22.770°，23.926°，25.227°及27.729°。

優(yōu)選的是，其中，所述芬布芬共晶的基本結構單元是由一個芬布芬分子和一個l-脯氨酸分子組成，兩個分子形成分子間氫鍵，其中，芬布芬分子中的羧基作為氫鍵供體，l-脯氨酸分子中羧基上的氧原子作為氫鍵受體，所述共晶屬于單斜晶系，空間群為p21，其晶胞參數為：軸長夾角α＝γ＝90°，β＝90.5826(14)°，z＝2，共晶的粉末x射線衍射特征峰出現在8.769°，11.187°，13.100°，16.644°，19.009°，19.850°，20.637°，21.144°，21.706°，27.162°和28.287°。

本發(fā)明的目的還可以進一步由芬布芬共晶的制備方法來實現，所述方法為溶劑輔助研磨法或混懸法。

優(yōu)選的是，其中，所述溶劑輔助研磨法具體包括如下步驟：將原料藥芬布芬與氨基酸共晶試劑按摩爾比為3:1～1:4投料，滴加溶劑，10℃～50℃溫度下混合研磨10～300min，得到芬布芬共晶。

優(yōu)選的是，其中，所述混懸法具體包括如下步驟：按摩爾比3:1～1:4取原料藥芬布芬與氨基酸共晶試劑混合，加入有機溶劑，在0℃～80℃條件下，攪拌5～120h后，將所得混懸液過濾，濾餅真空干燥，得到芬布芬共晶，芬布芬和氨基酸共晶試劑與溶劑用量比為(2.0～300.0)mg/ml。

本發(fā)明的目的還可以進一步由芬布芬共晶在提高原料藥溶解性能方面的應用來實現，其中，在水或不同ph緩沖鹽介質中，所述芬布芬共晶的溶解度高于芬布芬原料藥。

本發(fā)明至少包括以下有益效果：

1、通過選用氨基酸共晶試劑l-組氨酸和l-脯氨酸與原料藥芬布芬作為活性藥物組分api形成的共晶結晶形態(tài)完全不同于現有技術的芬布芬或l-組氨酸、l-脯氨酸的結晶形態(tài)，且得到的共晶能顯著提高藥物原本的溶解度和生物利用度，有利于芬布芬在醫(yī)藥臨床研究上的開展；

2、制備芬布芬共晶的工藝簡單，成本低廉，可進一步開發(fā)適用于大規(guī)模生產。

本發(fā)明的其它優(yōu)點、目標和特征將部分通過下面的說明體現，部分還將通過對本發(fā)明的研究和實踐而為本領域的技術人員所理解。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的芬布芬/l-組氨酸共晶的結構單元示意圖；

圖2為本發(fā)明的芬布芬/l-組氨酸共晶的dsc圖；

圖3為本發(fā)明的芬布芬/l-組氨酸共晶的紅外光譜圖，其中：芬布芬/l-組氨酸共晶的紅外光譜在3121.9，2722.6，2638.7，1678.1，1634.7，1603.8，1486.2，1421.6，1404.2，1358.9，1102.3，1091.7，765.7及654.8cm-1處有吸收峰；

圖4為本發(fā)明的芬布芬/l-組氨酸共晶的pxrd圖；

圖5為本發(fā)明的芬布芬/l-脯氨酸共晶的結構單元示意圖；

圖6為本發(fā)明的芬布芬/l-脯氨酸共晶的dsc圖；

圖7為本發(fā)明的芬布芬/l-脯氨酸共晶的紅外光譜圖，其中：芬布芬/l-脯氨酸共晶的紅外光譜在3073.7，2290.6，1717.7，1699.3，1619.3，1545.0，1404.2，1219.1，1167.9，834.2及756.1cm-1處有吸收峰；

圖8為本發(fā)明的芬布芬/l-脯氨酸共晶的pxrd圖；

圖9為芬布芬，芬布芬/l-組氨酸共晶與芬布芬/l-脯氨酸共晶在水中溶解度對比圖。

具體實施方式

下面結合附圖對本發(fā)明做進一步的詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書文字能夠據以實施。

應當理解，本文所使用的諸如“具有”、“包含”以及“包括”術語并不配出一個或多個其它元件或其組合的存在或添加。

本發(fā)明中所用到的活性藥物成分(api)為芬布芬，化學名稱為4-(4-聯苯基)-4-氧代丁酸，分子式為c16h14o3，其結構式如a所示。發(fā)明中所用的氨基酸共晶試劑(cocrystalformer，ccf)包括l-組氨酸和l-脯氨酸，其中l(wèi)-組氨酸的分子式為c6h9n3o2，縮寫為his，其結構式如b所示；l-脯氨酸的分子式為c5h9no2，縮寫為pro，其結構式如c所示。

一種芬布芬共晶，所述芬布芬共晶是由藥物活性成分芬布芬與氨基酸共晶試劑通過分子間氫鍵形成芬布芬共晶的結構，其中，氨基酸共晶試劑為l-組氨酸或者l-脯氨酸。

芬布芬/l-組氨酸共晶基本結構單元是由一個芬布芬分子和一個l-組氨酸分子組成，兩個分子形成分子間氫鍵，其中，芬布芬分子中的羧基作為氫鍵供體，l-組氨酸分子中的咪唑環(huán)上氮原子作為氫鍵受體，所述共晶屬于單斜晶系，空間群為p21，其晶胞參數為：軸長夾角α＝γ＝90°，β＝91.885(3)°，z＝2，共晶的粉末x射線衍射特征峰出現在8.030°，19.410°，19.735°20.819°，22.770°，23.926°，25.227°及27.729°。

芬布芬/l-脯氨酸共晶的基本結構單元是由一個芬布芬分子和一個l-脯氨酸分子組成，兩個分子形成分子間氫鍵，其中，芬布芬分子中的羧基作為氫鍵供體，l-脯氨酸分子中羧基上的氧原子作為氫鍵受體，所述共晶屬于單斜晶系，空間群為p21，其晶胞參數為：軸長夾角α＝γ＝90°，β＝90.5826(14)°，z＝2，共晶的粉末x射線衍射特征峰出現在8.769°，11.187°，13.100°,16.644°，19.009°，19.850°，20.637°，21.144°,21.706°，27.162°和28.287°。

芬布芬共晶的制備方法包括溶劑輔助研磨法或混懸法。

溶劑輔助研磨法具體包括如下步驟：將原料藥芬布芬與氨基酸共晶試劑按摩爾比為3:1～1:4投料，滴加溶劑，10℃～50℃溫度下混合研磨10～300min，得到芬布芬共晶。

當氨基酸共晶試劑為l-組氨酸時，溶劑選自甲醇，乙醇，水，乙腈，丙酮，二甲亞砜，乙酸乙酯和正丁醇中的一種。

當氨基酸共晶試劑為l-脯氨酸時，溶劑選自乙醇，甲醇，水，二甲亞砜，二氯甲烷，甲醇-二甲亞砜，水-二甲亞砜-乙腈，和水-四氫呋喃-乙醇中的一種。

混懸法具體包括如下步驟：按摩爾比3:1～1:4取原料藥芬布芬與氨基酸共晶試劑混合，加入有機溶劑，在0℃～80℃條件下，攪拌5～120h后，將所得混懸液過濾，濾餅真空干燥，得到芬布芬共晶，芬布芬和氨基酸共晶試劑與溶劑用量比為(2.0～300.0)mg/ml。

當氨基酸共晶試劑為l-組氨酸時，有機溶劑選自水-乙腈，甲醇-乙腈，乙腈-丙酮，水-四氫呋喃-乙醚，水-二甲亞砜-乙腈，和水-四氫呋喃-乙醇中的一種。

當氨基酸共晶試劑為l-脯氨酸時，溶劑選自水-乙醇，水-甲醇，乙醇-丙酮，甲醇-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙醇-三氯甲烷，乙醇-四氫呋喃，乙醇-乙酸乙酯，和乙酸乙酯-石油醚中的一種。

具體實施例如下：

<實例1>

稱取200.1mg芬布芬和122.9mgl-組氨酸，滴加少量二氯甲烷、乙腈或正丁醇，研磨20～300min，烘干后，得到芬布芬/l-組氨酸共晶。

<實例2>

稱取300.9mg芬布芬和183.0mgl-組氨酸，滴加少量二甲亞砜、甲醇或水，研磨20～300min，烘干后，得到芬布芬/l-組氨酸共晶。

<實例3>

稱取200.9mg芬布芬和122.5mgl-組氨酸置于圓底燒瓶中，加入2～25ml水-四氫呋喃-乙醇混合溶劑，10℃～80℃溫度下磁力攪拌6～100h，停止反應，過濾，濾餅真空干燥，得到芬布芬/l-組氨酸共晶。

<實例4>

稱取127.9mg芬布芬和78.5mgl-組氨酸置于圓底燒瓶中，加入2～25ml水-四氫呋喃-乙醇混合溶劑，10℃～80℃溫度下磁力攪拌6～100h，停止反應，過濾，濾餅真空干燥，得到芬布芬/l-組氨酸共晶。

按照上述1-4實施例方法得到的芬布芬/l-組氨酸共晶，以芬布芬為藥物活性成分，l-組氨酸為共晶試劑，其晶體結構表征如圖1至4所示：

如圖1示出了芬布芬/l-組氨酸共晶的結構單元示意圖。

如圖2所示，dsc圖在188.3℃處有吸熱峰。

如圖3所示，紅外光譜在3121.9，2722.6，2638.7，1678.1，1634.7，1603.8，1486.2，1421.6，1404.2，1358.9，1102.3，1091.7，765.7及654.8cm^-1處有吸收峰。

如圖4所示，pxrd圖譜中，芬布芬/l-組氨酸共晶的粉末x射線衍射特征峰出現在8.030°，19.410°，19.735°，20.819°，22.770°，23.926°，25.227°及27.729°處。

<實例5>

稱取500.5mg芬布芬和227.9mgl-脯氨酸，滴加適量二甲亞砜或二氯甲烷，研磨10～300min，得到芬布芬/l-脯氨酸共晶。

<實例6>

稱取500.1mg芬布芬和227.8mgl-脯氨酸，滴加適量乙腈或水，研磨10～300min，得到芬布芬/l-脯氨酸共晶。

<實例7>

稱取201.5mg芬布芬和93.0mgl-脯氨酸置于圓底燒瓶中，加入2～25ml甲醇-丙酮混合溶劑，10℃～80℃溫度下磁力攪拌6～100h，停止反應，過濾，濾餅真空干燥，得到芬布芬/l-脯氨酸共晶。

<實例8>

稱取202.3mg芬布芬和93.6mgl-脯氨酸置于圓底燒瓶中，加入2～30ml甲醇-乙酸乙酯混合溶劑，10℃～80℃溫度下磁力攪拌6～100h，停止反應，過濾，濾餅真空干燥，得到芬布芬/l-脯氨酸共晶。

<實例9>

稱取128.4mg芬布芬和58.2mgl-脯氨酸置于圓底燒瓶中，加入2～30ml甲醇-丙酮混合溶劑，10℃～80℃溫度下磁力攪拌6～100h，停止反應，過濾，濾餅真空干燥，得到芬布芬/l-脯氨酸共晶。

按照上述實施例5至9方法得到的芬布芬/l-脯氨酸共晶，以芬布芬為藥物活性成分，l-脯氨酸為共晶試劑，其晶體結構表征如圖5至8所示：

如圖5示出了芬布芬/l-脯氨酸共晶的結構單元示意圖。

如圖6所示，dsc圖在156.8℃處有吸熱峰。

如圖7所示，紅外光譜在3073.7，2290.6，1717.7，1699.3，1619.3，1545.0，1404.2，1219.1，1167.9，834.2及756.1cm^-1處有吸收峰。

如圖8所示，pxrd圖譜中，芬布芬/l-脯氨酸共晶的粉末x射線衍射特征峰出現在8.769°，11.187°，13.100°，16.644°，19.009°，19.850°，20.637°，21.144°，21.706°，27.162°及28.287°處。

<實例10>

芬布芬，芬布芬/l-組氨酸共晶與芬布芬/l-脯氨酸共晶在水的溶解度的對比實驗，如圖9所示，在水中，芬布芬/l-組氨酸共晶與芬布芬/l-脯氨酸共晶的溶解度明顯優(yōu)于芬布芬，尤其是芬布芬/l-組氨酸共晶。

綜上所述，本發(fā)明提供的兩種芬布芬藥物共晶及其制備方法與應用，選用原料藥芬布芬作為活性藥物組分api，l-組氨酸和l-脯氨酸分別作為共晶試劑ccf，采用溶劑輔助研磨法或混懸法制備得到，結果表明，所述共晶的結晶形態(tài)完全不同于現有技術的芬布芬或l-組氨酸、l-脯氨酸的結晶形態(tài)，且得到的共晶能顯著提高藥物原本的溶解度、溶出性和生物利用度?？稍谂R床應用中為芬布芬提供更廣闊的應用前景。此外，該共晶化合物所采用的制備工藝簡單，成本低廉，可進一步開發(fā)適用于大規(guī)模生產。

盡管本發(fā)明的實施方案已公開如上，但其并不僅僅限于說明書和實施方式中所列運用。它完全可以被適用于各種適合本發(fā)明的領域。對于熟悉本領域的人員而言，可容易地實現另外的修改。因此在不背離權利要求及等同范圍所限定的一般概念下，本發(fā)明并不限于特定的細節(jié)和這里示出與描述的圖例。