本發(fā)明涉及一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型b的方法。
背景技術(shù)：
：哌馬色林半酒石酸鹽，化學(xué)名為n-(4-氟苯甲基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n′-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)尿素酒石酸鹽(2:1)，英文名為urea,n-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-(1-methyl-4-piperidinyl)-n′-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]-,(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate(2:1)，是一種5-羥色胺2a受體反向激動(dòng)劑，主要用于治療出現(xiàn)幻覺(jué)或妄想癥等精神疾病的帕金森癥患者，其結(jié)構(gòu)式如下:中國(guó)專利cn102153505a報(bào)道了一種哌馬色林半酒石酸鹽晶型b，具有良好的穩(wěn)定性和水溶解性，其制備方法如下：(1)在5℃下，向10ml丁酮中加入160mg哌馬色林半酒石酸鹽的600μl水溶液，攪拌3天，加入5ml丁酮，并繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將固體濾出，并在室溫下空氣中干燥12小時(shí)，得到晶型b；(2)在室溫下，向3.0ml甲苯中加入135mg哌馬色林半酒石酸鹽的2.0ml溶液，攪拌24小時(shí)，然后濾出，并在室溫下空氣中干燥14小時(shí)，得到晶型b；(3)將60mg哌馬色林半酒石酸鹽加入到1.0ml庚烷中，并在40℃下攪拌18小時(shí)，將固體過(guò)濾并在40℃下空氣中干燥1小時(shí)，得到晶型b。上述晶型b的制備方法，不僅需要使用丁酮、甲苯等對(duì)人體有毒有害的有機(jī)溶劑，嚴(yán)重影響哌馬色林半酒石酸鹽晶型b作為藥品使用的安全性，而且，該方法在有機(jī)溶劑中的攪拌時(shí)間長(zhǎng)達(dá)18小時(shí)～3天，生產(chǎn)效率很低，經(jīng)濟(jì)效益差，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。為了克服現(xiàn)有方法的缺陷和不足，需要對(duì)哌馬色林半酒石酸鹽晶型b的制備方法作進(jìn)一步的改進(jìn)。專利申請(qǐng)?zhí)枺?01610367454.1，發(fā)明名稱：一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型b的方法，該發(fā)明專利公開(kāi)了一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型b的方法，包括以下步驟：將哌馬色林半酒石酸鹽加入到水中，溶解后，濃縮，干燥，即得哌馬色林半酒石酸鹽晶型b；其中，所述哌馬色林半酒石酸鹽與水的重量體積比為1：4～6g/ml。本發(fā)明方法采用無(wú)毒無(wú)害的水作為溶劑，成功地制備得到了哌馬色林半酒石酸鹽晶型b。該專利制備的哌馬色林半酒石酸鹽晶型b的色譜純度為99.47％。但是，該哌馬色林半酒石酸鹽晶型b中仍含有部分雜質(zhì)，若是在此基礎(chǔ)上再提高純度，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，是非常困難的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種純度更高的哌馬色林半酒石酸鹽晶型b的制備方法。本發(fā)明提供的一種制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型b的方法，包括以下步驟：將哌馬色林半酒石酸鹽加入到無(wú)水甲醇中，攪拌下加熱溶解后，攪拌下降溫析晶，過(guò)濾，干燥，即得哌馬色林半酒石酸鹽晶型b；其中，所述哌馬色林半酒石酸鹽與無(wú)水甲醇的重量體積比為1：4～5g/ml。進(jìn)一步的，所述攪拌溶解時(shí)的溫度為50℃～60℃。進(jìn)一步的，所述攪拌溶解的時(shí)間為0.5～1小時(shí)。進(jìn)一步的，所述降溫析晶的終溫為0～10℃。進(jìn)一步的，所述降溫至0～10℃析晶的時(shí)間為2～3小時(shí)。進(jìn)一步的，所述哌馬色林半酒石酸鹽是由以下步驟制備得到：a、將4-異丁氧基芐胺加入到甲苯中，于1℃～5℃下加入氯化氫氣體，于97℃～103℃下加入光氣，降溫至80℃～85℃，反應(yīng)完后，冷卻，得到異氰酸酯的甲苯溶液；其中，所述4-異丁氧基芐胺與甲苯的重量比為1：4～5，所述4-異丁氧基芐胺與氯化氫氣體的摩爾比為1：1.05～1.20，所述4-異丁氧基芐胺與光氣的摩爾比為1：1.4～1.7；b、將步驟a所得異氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氫呋喃溶液中，待反應(yīng)完成后，于40℃～50℃下減壓濃縮，除去溶劑，得到哌馬色林；其中，所述異氰酸酯與4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶的摩爾比為1：0.9～1，所述4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶與四氫呋喃的重量比為1：8～10；c、在40℃～45℃條件下，將步驟b所得哌馬色林，與酒石酸一起加入乙醇中，攪拌1小時(shí)，冷卻至10℃～20℃攪拌析出固體，過(guò)濾，洗滌，于40℃～45℃下真空干燥，得到哌馬色林半酒石酸鹽粗品；其中，所述哌馬色林與酒石酸的摩爾比為1：0.5～0.6，所述酒石酸與乙醇的重量比為1：25～30；d、將步驟c所得哌馬色林半酒石酸鹽粗品加入到乙醇中，加熱溶解后，于10℃～20℃析出固體，過(guò)濾，洗滌，于40℃～45℃下真空干燥，得到哌馬色林半酒石酸鹽；其中，所述哌馬色林半酒石酸鹽粗品與乙醇的比例為1：4～6g/ml。進(jìn)一步的，步驟b中，所述攪拌反應(yīng)時(shí)的溫度為40℃～45℃。進(jìn)一步的，步驟c中，所述攪拌析出固體的時(shí)間為4～6小時(shí)，所述真空干燥的時(shí)間為7～9小時(shí)。進(jìn)一步的，步驟d中，所述攪拌析出固體的時(shí)間為4～6小時(shí)，所述真空干燥的時(shí)間為7～9小時(shí)。本發(fā)明方法采用無(wú)水甲醇作為溶劑，成功地制備得到了純度更高的哌馬色林半酒石酸鹽晶型b，而且，本發(fā)明方法簡(jiǎn)便，生產(chǎn)效率高，經(jīng)濟(jì)效益好，非常適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所得哌馬色林半酒石酸鹽(甲醇處理前)的hplc圖。圖2為本發(fā)明實(shí)施例1所得哌馬色林半酒石酸鹽(甲醇處理后)晶型b的hplc圖。圖3為本發(fā)明實(shí)施例1所得哌馬色林半酒石酸鹽晶型b的x-射線粉末衍射圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明具體實(shí)施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過(guò)購(gòu)買市售產(chǎn)品獲得。實(shí)施例11、哌馬色林半酒石酸鹽可以通過(guò)購(gòu)買市售產(chǎn)品獲得，也可以通過(guò)中國(guó)專利cn102153505a的制備方法制備得到，還可以通過(guò)以下方法制備得到：將4-異丁氧基芐胺(17.9g)溶解于甲苯(73.0g)溶液中，將甲苯溶液冷卻至1～5℃然后通入氯化氫氣體(4.0g)，保持溫度于10℃下，畢，加熱至97～103℃，通過(guò)導(dǎo)管導(dǎo)入光氣(16.2g)，添加結(jié)束后，降溫至80～85℃，tlc檢測(cè)反應(yīng)畢，停反應(yīng)，冷卻至室溫，得到異氰酸酯的甲苯溶液。于40℃下將上述異氰酸酯的甲苯溶液滴加入到4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的四氫呋喃(195g)溶液中，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)畢，于50℃下減壓濃縮除去溶劑，于20～25℃將乙醇(132.0g)加入殘物中，加熱至40～45℃溶解完全。然后于40～45℃將酒石酸(8.2g)的乙醇(96.0g)溶液加入上面的溶液中，攪拌1小時(shí)，然后冷卻至10～20℃攪拌5小時(shí)，析出固體，過(guò)濾，濾餅用15.0g乙醇洗滌，于40～45℃真空干燥8小時(shí)，得40.2g粗品，收率82.0％。將哌馬色林半酒石酸鹽粗品(40.0g)和乙醇(160.0g)加入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱回流溶清，然后冷卻至10～20℃攪拌5小時(shí)，析出大量白色固體，過(guò)濾，濾餅用10.0g乙醇洗滌，于40～45℃真空干燥8小時(shí)，得32.5g哌馬色林半酒石酸鹽，收率81.3％，色譜純度98.3896％，見(jiàn)圖1。2、制備哌馬色林半酒石酸鹽晶型b依次向250ml反應(yīng)瓶中加入20.0g哌馬色林半酒石酸鹽和90ml無(wú)水甲醇，攪拌升溫至50～60℃，攪拌0.5～1小時(shí)，使溶解完全，然后降溫至0～10℃，攪拌2小時(shí)，析出大量白色固體，過(guò)濾，固體于40～45℃真空干燥，得15.1g哌馬色林半酒石酸鹽晶型b，收率75.5％，色譜純度99.8388％，見(jiàn)圖2。使用cu-ka輻射，對(duì)所得白色固體進(jìn)行x-射線粉末衍射分析，結(jié)果見(jiàn)圖3和表1。表1、x-射線粉末衍射分析結(jié)果本發(fā)明制備工藝用甲醇處理前、后對(duì)比按實(shí)施例1的制備工藝，用甲醇處理前，哌馬色林半酒石酸鹽純度(大于0.01％)如下：用甲醇處理后，哌馬色林半酒石酸鹽純度(大于0.01％)如下：保留時(shí)間(min)13.21115.11423.68523.996峰面積(％)99.83880.07290.01470.0162從圖譜上可以看出，處理前大于0.05％的雜質(zhì)有6個(gè)，0.01％～0.05％的雜質(zhì)有7個(gè)，小于0.01％的雜質(zhì)有4個(gè)，哌馬色林半酒石酸鹽純度98.3896％；處理后大于0.05％的雜質(zhì)有1個(gè)，0.01％～0.05％的雜質(zhì)有2個(gè)，小于0.01％的雜質(zhì)有11個(gè)，哌馬色林半酒石酸鹽純度99.8388％。從上述檢測(cè)數(shù)據(jù)可以看出，用甲醇結(jié)晶能大幅度減少雜質(zhì)的數(shù)量和含量，從而大幅提高產(chǎn)品純度，有利于提高產(chǎn)品的質(zhì)量。綜上，本發(fā)明方法采用無(wú)水甲醇為溶劑，成功地制備得到了純度更高的哌馬色林半酒石酸鹽晶型b，而且，本發(fā)明方法簡(jiǎn)便，生產(chǎn)效率高，經(jīng)濟(jì)效益好，非常適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。當(dāng)前第1頁(yè)12