本發(fā)明涉及一種頭孢替安母核的制備方法，屬于抗生素藥物合成技術領域。

背景技術：

頭孢替安的結構如式（i）所示，化學名稱為(6r,7r)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基]-3-[[[1-[2-(二甲胺基)乙基]-1h-四唑-5-基]硫代]甲基]-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是1981年由日本武田公司研發(fā)的第二代半合成頭孢菌素，對革蘭陰性菌如嗜血桿菌對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有廣譜的抗菌作用。臨床上主要使用的是頭孢替安的二鹽酸鹽，其在體外顯示其對葡萄球菌、鏈球菌、斯帕坦爾奈瑟菌和流感嗜血桿菌的抗菌作用與第一代和第二代頭孢菌素相似，對金黃色葡萄球菌和白葡萄球菌均有較強的抗菌作用，因而在抗生素藥物領域應用廣泛。

目前合成頭孢替安鹽酸鹽的路線中：（1）cob法：據(jù)專利jp52083871報道，以7-aca為原料制得7-acmt，再用4-氯-3-氧代丁酰氯（cobc）發(fā)生n?；磻缓笈c硫脲發(fā)生閉環(huán)反應得到頭孢替安，反應總收率在50%~60%。

（2）atc法：us6787649中，用氨基保護的ata制備得atc，再利用7-acmt與被保護的氨基噻唑乙酰氯反應，然后進行水解脫保護后得到頭孢替安，反應總收率達74.8%。

可見，頭孢替安母核（7-acmt）是非常重要的中間體，提高頭孢替安母核（7-acmt）的收率和純度對最終頭孢替安產(chǎn)品的影響很大。

現(xiàn)有工藝中，頭孢替安母核（7-acmt）多采用7-aca與dmmt在碳酸氫鈉或二氯磷酸、三氯醋酸、三氟化硼等催化作用下縮合制得，如專利cn101648961報道，將7-aca與dmmt混合于溶劑中后，加入三氟化硼絡合物，在0~65℃反應1~2h，降溫20~25℃加水水解，加入抗氧化劑，滴堿調節(jié)ph至2.5~3.0，降溫10~15℃，攪拌養(yǎng)晶2~3h，過濾洗滌得到7-acmt。但上述方法存在反應溫度偏高，過程復雜等缺點，反應收率和產(chǎn)品純度也不夠理想。

據(jù)此，本發(fā)明提出采用甲基磺酸（msa）作為催化劑，利用其反應溫度低、速度快，并且能和最終產(chǎn)品較好分離的性質，顯著提高頭孢替安母核的純度和收率。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種頭孢替安母核（7-acmt）的制備方法，能夠獲得較高的反應收率和產(chǎn)品純度，主要包括以下步驟：

（1）以7-氨基頭孢烷酸（7-aca）和1-（2-二甲基氨基乙基）-1h-5-巰基-四氮唑（dmmt）為原料，加入溶劑攪拌均勻，以甲基磺酸（msa）為催化劑，在0～5℃溫度下反應4~5h，得到頭孢替安母核（7-acmt）的粗產(chǎn)物；

（2）向上述粗產(chǎn)物中加入丙酮，用氨水調節(jié)ph至4.0~4.5，結晶過濾后得到頭孢替安母核（7-acmt）；

反應方程式如下：

其中，步驟（1）中所用溶劑為乙腈。

原料7-aca與dmmt的摩爾比為1:（1~1.3），優(yōu)選1:1。

原料7-aca與催化劑msa的摩爾比為1:（3.3~3.6）。

通過液相色譜測定，反應收率為90%~95%，產(chǎn)品純度可達97%~99%。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的頭孢替安母核的制備方法，操作過程簡單，成本低，降低了反應溫度，并且最終液相色譜測試結果表明，反應收率可以提高到90%~95%，產(chǎn)品純度高達97%~99%。

具體實施方式

下面結合具體的實施例對本發(fā)明的內容作進一步的闡述，但實施例僅是本發(fā)明的較佳實施方式，故凡依本發(fā)明專利申請范圍所述的特征及原理所做的等效變化，均包括于本發(fā)明專利申請范圍內。

實驗中產(chǎn)品純度分析方法為液相色譜法，色譜條件如下：

島津lc-10atvp，島津c-18色譜柱，流動相：0.79g乙酸銨加500ml水溶解，加hac調ph=5，取225ml乙酸銨溶液與37.5mlan、137.5ml甲醇混合；流速1ml/min，檢測波長230nm。

實施例1

向三口燒瓶中加入7-氨基頭孢烷酸（7-aca）10.0g，1-（2-二甲基氨基乙基）-1h-5-巰基-四氮唑（dmmt）6.4g，加入乙腈溶劑100ml攪拌均勻，降溫至0℃；加入催化劑甲基磺酸（msa）11.6g，在0℃條件下反應4h，得到頭孢替安母核（7-acmt）的粗產(chǎn)物；向上述產(chǎn)物中滴加丙酮35ml，用25%氨水調節(jié)ph至4.0~4.5，結晶過濾后得到頭孢替安母核（7-acmt）13.4g，以7-aca計，反應收率達到94.3%。色譜分析結果表明，產(chǎn)品純度達98.5%。

實施例2

向三口燒瓶中加入7-氨基頭孢烷酸（7-aca）10.0g，1-（2-二甲基氨基乙基）-1h-5-巰基-四氮唑（dmmt）6.4g，加入乙腈溶劑100ml攪拌均勻，降溫至3℃；加入催化劑甲基磺酸（msa）12.0g，在3℃條件下反應4h，得到頭孢替安母核（7-acmt）的粗產(chǎn)物；向上述產(chǎn)物中滴加丙酮35ml，用25%氨水調節(jié)ph至4.0~4.5，結晶過濾后得到頭孢替安母核（7-acmt）13.3g，以7-aca計，反應收率達到94.0%。色譜分析結果表明，產(chǎn)品純度達97.9%。

實施例3

向三口燒瓶中加入7-氨基頭孢烷酸（7-aca）10.0g，1-（2-二甲基氨基乙基）-1h-5-巰基-四氮唑（dmmt）6.4g，加入乙腈溶劑100ml攪拌均勻，降溫至5℃；加入催化劑甲基磺酸（msa）12.0g，在5℃條件下反應4h，得到頭孢替安母核（7-acmt）的粗產(chǎn)物；向上述產(chǎn)物中滴加丙酮35ml，用25%氨水調節(jié)ph至4.0~4.5，結晶過濾后得到頭孢替安母核（7-acmt）13.3g，以7-aca計，反應收率達到93.3%。色譜分析結果表明，產(chǎn)品純度達97.2%。

實施例4

向三口燒瓶中加入7-氨基頭孢烷酸（7-aca）10.0g，1-（2-二甲基氨基乙基）-1h-5-巰基-四氮唑（dmmt）7.0g，加入乙腈溶劑100ml攪拌均勻，降溫至0℃；加入催化劑甲基磺酸（msa）12.7g，在0℃條件下反應4h，得到頭孢替安母核（7-acmt）的粗產(chǎn)物；向上述產(chǎn)物中滴加丙酮35ml，用25%氨水調節(jié)ph至4.0~4.5，結晶過濾后得到頭孢替安母核（7-acmt）13.3g，以7-aca計，反應收率達到95.0%。色譜分析結果表明，產(chǎn)品純度達99.1%。

實施例5

向三口燒瓶中加入7-氨基頭孢烷酸（7-aca）10.0g，1-（2-二甲基氨基乙基）-1h-5-巰基-四氮唑（dmmt）8.3g，加入乙腈溶劑100ml攪拌均勻，降溫至0℃；加入催化劑甲基磺酸（msa）12.7g，在0℃條件下反應4h，得到頭孢替安母核（7-acmt）的粗產(chǎn)物；向上述產(chǎn)物中滴加丙酮35ml，用25%氨水調節(jié)ph至4.0~4.5，結晶過濾后得到頭孢替安母核（7-acmt）13.3g，以7-aca計，反應收率達到94.4%。色譜分析結果表明，產(chǎn)品純度達98.3%。

由此可見，與其他方法相比，本發(fā)明提供的頭孢替安母核的制備方法操作簡單，催化劑成本低，反應收率可達90%~95%，產(chǎn)品純度最高可以達到99%，具有明顯優(yōu)勢。