本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-芳基-乙烯基磺酰氟化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

六價(jià)硫氟交換化學(xué)(sulfur(vi)fluorideexchange,sufex,angew.chem.int.ed.,2014,9430)是諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主夏普萊斯(k.b.sharpless)于2014年提出的新一代點(diǎn)擊化學(xué)(clickchemistry)。而磺酰氟(so2f)、乙烯基磺酰氟(esf)是研究較為深入的含氟六價(jià)硫砌塊，目前在聚合物合成(angew.chem.int.ed.,2014,9466)、化學(xué)生物學(xué)(j.am.chem.soc.,2016,7353)、共價(jià)鍵藥物研究(chem.sci.,2015,2650)等領(lǐng)域顯示出巨大的應(yīng)用價(jià)值。2-芳基-乙烯基磺酰氟是乙烯基磺酰氟的衍生物，同時(shí)具有兩個(gè)親核反應(yīng)位點(diǎn)，在芳環(huán)區(qū)又可引入諸多的取代基，將在有機(jī)合成方法學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域取得更廣泛的應(yīng)用(angew.chem.int.ed.,2017,4849)。

目前已知的2-芳基-乙烯基磺酰氟主要有四種合成方法，一種是使用2-芳基-乙烯基磺酰氯為原料，通過(guò)鹵素交換法制備。而2-芳基-乙烯基磺酰氯的合成方法較為有限，諸如使用危險(xiǎn)的拔氫試劑正丁基鋰、氯化試劑氯化砜等，且官能團(tuán)耐受性差，許多活性基團(tuán)如羥基、醛基等均能不能耐受(j.am.chem.soc.,1954,3230；bioorg.med.chem.lett.,2001,313)。第二種是使用芳基碘(angew.chem.int.ed.,2017,4849)、乙烯基磺酰氟為原料，通過(guò)heck偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)2-芳基-乙烯基磺酰氟的合成，該方法需使用當(dāng)量的三氟乙酸銀為添加劑才能使反應(yīng)順利進(jìn)行。第三種是使用芳基重氮鹽(angew.chem.int.ed.,2016,14155)、乙烯基磺酰氟為起始原料實(shí)現(xiàn)2-芳基-乙烯基磺酰氟的合成，而芳基重氮鹽不穩(wěn)定、易爆炸，且制備重氮鹽時(shí)官能團(tuán)耐受差，大大限制了其應(yīng)用。第四種是以芳基硼酸和乙烯基磺酰氟為原料經(jīng)過(guò)氧化heck反應(yīng)實(shí)現(xiàn)2-芳基-乙烯基磺酰氟的合成。報(bào)道的方法(org.lett.,2017,480)使用醋酸鈀為催化劑，cu(oac)2為氧化劑，lioac為堿，無(wú)水四氫呋喃(thf)為溶劑，該反應(yīng)需在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行，催化劑負(fù)載較大(10％)，產(chǎn)率較低(大部分為40～50％),且cu(oac)2在溶劑中不溶，為非均相催化體系，不具備放大合成的條件。

芳基硼酸(酯)及其鹽對(duì)水和空氣不敏感，室溫下穩(wěn)定，且價(jià)廉易得，商品供應(yīng)充足，因此以芳基硼酸(酯)及其鹽為原料進(jìn)行合成轉(zhuǎn)化、引入活性基團(tuán)在化學(xué)合成、藥物合成上是重要的合成方法。同時(shí)鑒于2-芳基-乙烯基磺酰氟巨大的應(yīng)用價(jià)值，以芳基硼酸(酯)及其鹽為原料合成該系列化合物是重要的合成方法。而良好的合成方法的缺乏大大限制了這一系列化合物在相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種具有官能團(tuán)多樣性的2-芳基-乙烯基磺酰氟化合物，該系列化合物具有官能團(tuán)多樣性強(qiáng)、數(shù)量多的特點(diǎn)。同時(shí)提供了一種原料易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)選擇性好、產(chǎn)率高、儀器設(shè)備要求低和操作簡(jiǎn)單的乙烯基磺酰氟化方法，有望用于大規(guī)模合成多種2-芳基-乙烯基磺酰氟化合物，應(yīng)用于有機(jī)合成、聚合物合成、化學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域。

為達(dá)到上述目的，采用技術(shù)方案如下：

2-芳基-乙烯基磺酰氟化合物的合成方法，包括以下步驟：

以芳基硼酸、芳基硼酸酯或芳基硼酸鹽為原料，與乙烯基磺酰氟(esf)、鈀催化劑、氧化劑和溶劑混合，20℃至120℃反應(yīng)2h以上，分離純化，得乙烯基磺酰氟化產(chǎn)物。

按上述方案，所述芳基硼酸、芳基硼酸酯或芳基硼酸鹽具有以下結(jié)構(gòu)式：

(hetero)aryl-b式1；

其中，(hetero)aryl為苯基、取代苯基、稠環(huán)芳基、取代稠環(huán)芳基、芳雜環(huán)或者芳雜環(huán)衍生基團(tuán)；式中b為表示硼酸基團(tuán)、硼酸酯基團(tuán)或者硼酸鹽基團(tuán)。

按上述方案，所述硼酸酯基團(tuán)為硼酸頻那醇酯(-bpin)或者異新戊烷乙二醇酯(-bnep)。

按上述方案，所述硼酸鹽基團(tuán)為三氟硼酸鉀鹽(-bf3k)。

按上述方案，所述鈀催化劑為pd(oac)2、pdcl2、pd(tfa)2、pd(pph3)4、pd(dppf)2cl2、pd(pph3)2cl2中的任意一種。

按上述方案，所述鈀催化劑優(yōu)選為pd(oac)2。

按上述方案，所述氧化劑為bq、ddq、nfsi、tempo、agoac、agno3的任意一種。

按上述方案，芳基硼酸(酯)及其鹽、乙烯基磺酰氟、鈀催化劑與氧化劑的摩爾比為1:(1～10):(0.000001～0.2):(0.5～5)。

按上述方案，芳基硼酸(酯)及其鹽、乙烯基磺酰氟、鈀催化劑與氧化劑的摩爾比為1:6:0.05:1.5。

按上述方案，反應(yīng)體系中還通入了氧氣；芳基硼酸(酯)及其鹽、乙烯基磺酰氟、鈀催化劑與氧化劑的摩爾比為1:(1～10):(0.000001～0.2):(0.05～0.2)。

按上述方案，優(yōu)選氧化劑為tempo；芳基硼酸(酯)及其鹽、乙烯基磺酰氟、鈀催化劑與氧化劑的摩爾比為1:6:0.05:0.1。

按上述方案，所述溶劑為小分子有機(jī)酸或含有小分子有機(jī)酸的混合溶劑；所述小分子有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸或丁酸。

按上述方案，所述溶劑為乙酸。

按上述方案，反應(yīng)溫度為80℃。

反應(yīng)式描述如下：

式中(hetero)aryl為苯基、取代苯基、稠環(huán)芳基、取代稠環(huán)芳基、芳雜環(huán)或者芳雜環(huán)衍生基團(tuán)。式中b為硼酸基團(tuán)、硼酸酯基團(tuán)(如硼酸頻那醇酯-bpin、異新戊烷乙二醇酯-bnep)或硼酸鹽基團(tuán)(如三氟硼酸鉀鹽-bf3k)。

2-芳基(烯基)-乙烯基磺酰氟是乙烯基磺酰氟的衍生物，同時(shí)具有兩個(gè)親核反應(yīng)位點(diǎn)，在芳環(huán)區(qū)又可引入諸多的取代基，將在有機(jī)合成方法學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域取得更廣泛的應(yīng)用。

已知的使用芳基硼酸為原料的合成路線，是在堿催化下的常規(guī)heck反應(yīng)條件，反應(yīng)中無(wú)法避免有部分自偶聯(lián)副產(chǎn)物：

且產(chǎn)率較低，反應(yīng)條件苛刻，不具備放大生產(chǎn)的要求。

相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明有益效果如下：

本發(fā)明所提供的制備方法使用乙酸為溶劑，為冰乙酸促進(jìn)的硼酸氧化heck偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)中沒(méi)有自偶聯(lián)副產(chǎn)物生成，且不需要無(wú)水無(wú)氧，在空氣條件下即可進(jìn)行，鈀催化劑負(fù)載低，不需要外加膦配體，且反應(yīng)產(chǎn)率高(大部分產(chǎn)率能達(dá)到80％以上)，操作簡(jiǎn)單，儀器設(shè)備要求低。

原料簡(jiǎn)單易得，芳基硼酸(酯)及其鹽均有大規(guī)模商品供應(yīng)，對(duì)絕大部分的官能團(tuán)均能耐受，反應(yīng)選擇性好(相同的反應(yīng)條件下，芳基上的溴和氯取代基均不參與此反應(yīng))，具備實(shí)驗(yàn)室大量制備和工業(yè)生產(chǎn)放大生產(chǎn)的技術(shù)潛力。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明的技術(shù)方案，但不作為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。

實(shí)施例1

250ml反應(yīng)瓶中，加入苯硼酸(2.44g,20mmol)，乙烯基磺酰氟(13.20g,120mmol),pd(oac)2(0.22g,1.0mmol,5mol％),ddq(6.80g,30mmol),acoh(100ml),攪拌下加熱升溫至80℃反應(yīng)12h，反應(yīng)液減壓蒸餾回收冰乙酸和乙烯基磺酰氟，殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v))，即得2-苯基-乙烯基磺酰氟(3.46g,93％yield)。也可將反應(yīng)液使用硅膠過(guò)濾，濾液濃縮至干后加入乙醚結(jié)晶得到本品。mp99–100℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝15.6hz,1h),7.58–7.44(m,5h,),6.87(dd,j＝15.2,1.6hz,1h,).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ149.0,132.8,131.0,129.5,129.2,118.0(d,j＝30.3hz).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ62.1.ei-quadrupolemscalculatedforc8h7fo2s[m]⁺186,found186.rf＝0.55(etoac/hexanes＝1/8)

實(shí)施例2：

250ml反應(yīng)瓶中，加入苯基三氟硼酸鉀鹽(3.68g,20mmol)、乙烯基磺酰氟(13.20g,120mmol)、pd(oac)2(0.22g,1.0mmol,5mol％)、ddq(6.80g,30mmol),acoh(100ml)，攪拌下加熱升溫至80℃反應(yīng)12h，反應(yīng)液減壓蒸餾回收冰乙酸和乙烯基磺酰氟，殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v))，即得2-苯基-乙烯基磺酰氟(3.20g,86％yield)。也可將反應(yīng)液使用硅膠過(guò)濾，濾液濃縮至干后加入乙醚結(jié)晶得到本品。表征數(shù)據(jù)同實(shí)施例1.

實(shí)施例3：

250ml反應(yīng)瓶中，加入苯硼酸(2.44g,20mmol)，乙烯基磺酰氟(13.20g,120mmol),pd(oac)2(0.22g,1.0mmol,5mol％),tempo(0.31g,2mmol,10mol％),acoh(100ml),通過(guò)氧氣球通入氧氣，攪拌下加熱升溫至80℃反應(yīng)12h，反應(yīng)液減壓蒸餾回收冰乙酸和乙烯基磺酰氟，殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v))，即得2-苯基-乙烯基磺酰氟(1.82g,49％yield)。也可將反應(yīng)液使用硅膠過(guò)濾，濾液濃縮至干后加入乙醚結(jié)晶得到本品。表征數(shù)據(jù)同實(shí)施例1.

實(shí)施例4：

250ml反應(yīng)瓶中，加入3，5-二氯苯硼酸(3.82g,20mmol)、乙烯基磺酰氟(13.20g,120mmol)、pd(oac)2(0.22g,1.0mmol,5mol％)、agno3(5.10g,40mmol),acoh(100ml)，攪拌下加熱升溫至80℃反應(yīng)12h，反應(yīng)液減壓蒸餾回收冰乙酸和乙烯基磺酰氟，殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v))，即得2-苯基-乙烯基磺酰氟(4.59g,90％yield)。也可將反應(yīng)液使用硅膠過(guò)濾，濾液濃縮至干后加入乙醚結(jié)晶得到本品。mp65-67℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝15.6hz,1h),7.51(s,1h),7.44(s,2h),6.92(dd,j＝15.6hz,j＝2.0hz,1h).¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ62.0(s,1f).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ145.6(d,j＝2.7hz),136.3,133.7,132.1,127.1,121.2(d,j＝29.9hz).esi-mshrmscalculatedforc8h6cl2fo2s[m+1]⁺254.9444,found254.9445..

實(shí)施例5:

250ml反應(yīng)瓶中，加入6-三氟甲基-3-吡啶硼酸(3.82g,20mmol)、乙烯基磺酰氟(13.20g,120mmol)、pd(oac)2(0.22g,1.0mmol,5mol％)、agno3(5.10g,40mmol),acoh(100ml),攪拌下加熱升溫至80℃反應(yīng)12h，反應(yīng)液減壓蒸餾回收冰乙酸和乙烯基磺酰氟,殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得(e)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烯-1-磺酰氟(4.23g,83％yield)。也可將反應(yīng)液使用硅膠過(guò)濾，濾液濃縮至干后加入乙醚結(jié)晶得到本品。mp107-108℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.08(d,j＝7.5hz,1h),7.89-7.82(m,2h),7.09(d,j＝15.6hz,1h).¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ61.8(s,1f),-68.2(s,3f).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ150.9(q,j＝35.5hz),150.0,143.3(d,j＝2.7hz),136.8,129.6,123.0(d,j＝29.9hz),121.0(q,j＝2.7hz),120.9(q,j＝275.2hz).esi-mshrmscalculatedforc8h6f4no2s[m+1]⁺256.0050,found256.0052.

采用本發(fā)明的方法合成2-芳基-乙烯基磺酰氟，其典型結(jié)構(gòu)及反應(yīng)產(chǎn)率如下所示，所公開的2-芳基-乙烯基磺酰氟分子結(jié)構(gòu)式不作為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。

本發(fā)明的公開的具有官能團(tuán)多樣性的2-芳基(烯基)-乙烯基磺酰氟化合物及其制備方法。該系列化合物具有官能團(tuán)多樣性強(qiáng)、數(shù)量多，且提供一種具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)選擇性好、產(chǎn)率高、儀器設(shè)備要求低和操作簡(jiǎn)單的乙烯基磺酰氟化方法。