本發(fā)明涉及腫瘤藥物，尤其是涉及4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

腫瘤藥物治療開始于20世紀(jì)40年代，經(jīng)過70年發(fā)展，目前全球臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物約100種。進(jìn)入21世紀(jì)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展、腫瘤分子機(jī)制研究的深入、現(xiàn)代生物醫(yī)藥技術(shù)的成熟，全球抗腫瘤藥物研發(fā)碩果累累。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球正處于臨床研究階段的抗腫瘤候選新藥有450多種，共涉及2850余項(xiàng)臨床研究，其中ⅲ期臨床研究共223項(xiàng)，涉及新藥80余種?？鼓[瘤藥物種類繁多，但是理想的腫瘤藥物較少，現(xiàn)存的抗癌藥物或多或少都有著生物利用度低、毒副作用大等缺點(diǎn)。因此設(shè)計(jì)合成具有生物利用度高、抗癌活性明顯和毒性低等優(yōu)點(diǎn)的抗腫瘤藥物依舊是目前研究的熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一目的在于提供4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物。

本發(fā)明的第二目的在于提供4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制備方法。

本發(fā)明的第三目的在于提供一類4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物用于制備治療或預(yù)防腫瘤相關(guān)疾病的藥物。

所述4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的結(jié)構(gòu)式為：

其中，r1代表c1～c4的直鏈烷基，c5或c6的環(huán)烷基，未取代的芳香烷基，取代苯基；r2代表cl或者h(yuǎn)；x代表o或s；y代表n或c。

所述4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制備方法包括以下步驟：

1)制備中間體對(duì)胍基苯甲酸乙酯硝酸鹽；

2)制備中間體1-(取代芳基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮；

3)制備中間體4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酸乙酯；

4)制備中間體4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼；

5)制備4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物。

在步驟1)中，所述制備中間體對(duì)胍基苯甲酸乙酯硝酸鹽的具體方法可為：在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入對(duì)氨基苯甲酸乙酯、氰胺和無(wú)水乙醇；在攪拌狀態(tài)下加入鹽酸后，升溫至回流，反應(yīng)22～24h；薄層色譜(tlc)檢測(cè)反應(yīng)后，停止反應(yīng)；反應(yīng)液減壓濃縮除溶劑后加入水，在0℃加硝酸銨的水溶液，加入后保溫反應(yīng)，過濾，收集濾餅，烘干得白色固體產(chǎn)物對(duì)胍基苯甲酸乙酯硝酸鹽，收率75％～80％；所述對(duì)氨基苯甲酸乙酯、氰胺、鹽酸、硝酸銨的摩爾比可為1︰(2.5～3)︰(1.2～1.5)︰(2～2.5)。

在步驟2)中，所述制備中間體1-(取代芳基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮的具體方法可為：在干燥的反應(yīng)瓶里依次加入2-乙酰吡啶(或3-乙酰吡啶，4-乙酰吡啶，4-氯苯乙酮)，n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，加熱至110℃，回流反應(yīng)18～20h，tlc檢測(cè)反應(yīng)后，停止反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮后加乙酸乙酯，攪拌，抽濾，收集濾餅，烘干得固體產(chǎn)物1-(取代芳基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮，收率56％～60％；所述2-乙酰吡啶(或3-乙酰吡啶，4-乙酰吡啶，4-氯苯乙酮)、n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的摩爾比可為1︰(1.1～1.2)。

在步驟3)中，所述制備中間體4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酸乙酯的具體方法可為：在干燥的反應(yīng)瓶里依次加入對(duì)胍基苯甲酸乙酯硝酸鹽、1-(取代芳基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮、氫氧化鈉固體、無(wú)水乙醇，加熱至回流，反應(yīng)18～22h，tlc檢測(cè)反應(yīng)后，停止反應(yīng)，冷卻至室溫后抽濾，收集濾餅，烘干，得固體產(chǎn)物4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酸乙酯，收率84％～90％；所述述對(duì)胍基苯甲酸乙酯硝酸鹽、1-(取代芳基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮、氫氧化鈉的摩爾比可為1︰(1～1.1)︰(1.2～1.5)。

在步驟4)中，所述制備中間體4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼的具體方法可為：在干燥的反應(yīng)瓶中依次加入4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酸乙酯、水合肼、無(wú)水乙醇，加熱至回流，反應(yīng)18～20h，tlc檢測(cè)反應(yīng)后，停止反應(yīng)，冷卻至室溫后抽濾，收集濾餅，烘干，得固體產(chǎn)物4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼，收率66％～70％；所述4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酸乙酯與水合肼的摩爾比可為1︰(18～20)。

在步驟5)中，所述制備4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的具體方法可為：在干燥的反應(yīng)瓶里依次加入4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼固體、n,n-二甲基甲酰胺，加熱至100℃，待固體溶解完全，降溫至70℃，加入異氰酸酯(可為脂肪異氰酸酯，取代或未取代的苯基異氰酸酯，取代或未取代的苯基硫代異氰酸酯，未取代的芳香烷基異氰酸酯，未取代的芳香烷基硫代異氰酸酯)，保溫反應(yīng)3～4h；tlc檢測(cè)反應(yīng)后，停止反應(yīng)，冷卻至室溫后加水，抽濾，收集濾餅，烘干，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑按體積比為二氯甲烷︰甲醇＝50︰1)得到固體產(chǎn)物4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物，收率56％～60％；所述4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼、異氰酸酯的摩爾比可為1︰(1～1.1)。

所述一類4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物用于制備治療或預(yù)防腫瘤相關(guān)疾病的藥物中的用途。

所述一類4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物具有顯著的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，可用于制備治療或預(yù)防腫瘤相關(guān)疾病的藥物。

本發(fā)明的一類4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物，其合成反應(yīng)成本低，反應(yīng)過程簡(jiǎn)單易控制，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，且該類衍生物具有顯著的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，可在制備抗腫瘤藥物上廣泛應(yīng)用。

附圖說(shuō)明

圖1為n-環(huán)己基-2-(4–((4-(4-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰基)肼-1-甲酰胺對(duì)腫瘤細(xì)胞hepg2的生長(zhǎng)抑制效果圖。在圖1中，橫坐標(biāo)為化合物作用時(shí)間(h)，縱坐標(biāo)為生長(zhǎng)抑制率(％)，設(shè)置濃度梯度為：曲線a為5μm/l，b為10μm/l，c為20μm/l，作用時(shí)間點(diǎn)分別為24h，48h，72h和96h。

圖2為n-環(huán)己基-2-(4–((4-(4-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲?；?肼-1-甲酰胺引起hepg2細(xì)胞parp切割的wb檢測(cè)圖。在圖2中，化合物的濃度梯度為5μm/l，10μm/l和20μm/l，對(duì)照組加入相應(yīng)的dmso做對(duì)照，gapdh為內(nèi)參。

具體實(shí)施方式

為了便于理解本發(fā)明，現(xiàn)結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，以進(jìn)一步詮釋本發(fā)明，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何方式的限制。

實(shí)施例1：對(duì)胍基苯甲酸乙酯硝酸鹽的合成

在200ml干燥的單頸瓶中，首先依次加入對(duì)氨基苯甲酸乙酯(5.0g，0.030mol)，氰胺(50％w/w,7.6g，0.091mol)，無(wú)水乙醇(20ml)；再在攪拌狀態(tài)下滴加濃鹽酸(3.8ml，0.045mol)，滴加結(jié)束后升溫至回流，反應(yīng)24h后，tlc檢測(cè)反應(yīng)已完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓濃縮除溶劑后加入50ml水，再在0℃下滴加硝酸銨(4.8g，0.061mol)的水溶液，滴加結(jié)束后保溫反應(yīng)1h，過濾，收集濾餅，烘干得白色固體產(chǎn)物對(duì)胍基苯甲酸乙酯硝酸鹽6.3g，收率78％。

實(shí)施例2：1-(2-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮的合成

在100ml干燥的單頸瓶里依次加入2-乙酰吡啶(5.0g，0.041mol)，n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(5.4g，0.045mol)，加熱至110℃，回流反應(yīng)18h后，tlc檢測(cè)反應(yīng)已完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓濃縮后加5ml乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?h，抽濾，收集濾餅，烘干得黃綠色固體4.2g，收率58％。波譜數(shù)據(jù)：¹hnmr(600mhz,dmso-d6)：8.55～8.69(m,1h),7.98(d,j＝7.7hz,1h),7.91(dt,j＝1.7,7.66hz,1h),7.80(d,j＝12.6hz,1h),7.50(ddd,j＝1.2,4.77,7.52hz,1h),6.38(d,j＝10.6hz,1h),3.18(s,3h),2.92(s,3h).

實(shí)施例3：4-((4-(2-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酸乙酯的合成

在50ml干燥的單頸瓶中依次加入1-(2-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮(1.00g，0.0056mol)，對(duì)胍基苯甲酸乙酯硝酸鹽(1.53g,0.0056mol)，氫氧化鈉固體(0.273g，0.0068mol)，無(wú)水乙醇(10ml)，加熱至回流，反應(yīng)18h后，tlc檢測(cè)反應(yīng)已完全，停止反應(yīng)。冷卻至室溫后抽濾，收集濾餅，烘干，得灰白色固體1.52g，收率84％。波譜數(shù)據(jù)：¹hnmr(600mhz,cdcl3)：8.73(d,j＝4.4hz,1h),8.62(d,j＝4.9hz,1h),8.42(d,j＝7.7hz,1h),8.07(d,j＝8.2hz,2h),7.89-7.91(m,1h),7.87(d,j＝5.6hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,2h),7.56(br.s.,1h),7.40～7.45(m,1h),4.38(q,j＝7.0hz,2h),1.41(t,j＝6.9hz,3h).

實(shí)施例4：4-((4-(2-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼的合成

在50ml干燥的單頸瓶中依次加入4-((4-(2-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酸乙酯(1.52g，0.0047mol)，水合肼(5.00ml)，無(wú)水乙醇(5ml)，加熱至回流，反應(yīng)20h后，tlc檢測(cè)反應(yīng)已完全，停止反應(yīng)。冷卻至室溫后抽濾，收集濾餅，烘干，得粉紅色固體產(chǎn)物1.7g。收率70％。波譜數(shù)據(jù)：¹hnmr(600mhz,dmso-d6)：10.06(br.s.,1h),9.62(br.s.,1h),8.77(d,j＝2.9hz,1h),8.70(d,j＝4.7hz,1h),8.43(d,j＝7.5hz,1h),8.07(t,j＝7.4hz,1h),7.93(d,j＝8.4hz,2h),7.84(d,j＝8.2hz,2h),7.79(d,j＝4.7hz,1h),7.54～7.64(m,1h),4.50(br.s.,2h).

實(shí)施例5：4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制備：n-叔丁基-2-(4–((4-(2-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲?；?肼-1-甲酰胺

在50ml干燥的雙頸瓶里依次加入4-((4-(2-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼(0.100g，0.00032mol)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，加熱至100℃，待固體溶解完全，降溫至70℃，加入叔丁基異氰酸酯(0.032g，0.00035mol)，保溫反應(yīng)3h。tlc檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。冷卻至室溫后加10ml水，抽濾，收集濾餅，烘干，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑為二氯甲烷:甲醇＝50︰1，v/v)得到黃色固體產(chǎn)物0.090g，收率68％。波譜數(shù)據(jù)：¹hnmr(600mhz,dmso-d6):10.10(s,1h),9.95(d,j＝2.0hz,1h),8.76(d,j＝4.0hz,1h),8.71(d,j＝4.9hz,1h),8.43(d,j＝7.8hz,1h),8.07(dt,j＝1.6,7.70hz,1h),7.93～7.96(m,2h),7.87-7.90(m,2h),7.80(d,j＝4.9hz,1h),7.58～7.61(m,2h),6.08(br.s.,1h),1.27(s,9h).¹³cnmr(151mhz,dmso-d6):166.3,163.4,160.2,160.1,157.8,153.9,150.2,144.1,138.1,128.7,126.3,125.6,121.6,118.2,109.2,49.9,29.6.hrms(+):calcdforc21h24n7o2⁺[m+h]⁺406.1986,found406.1982；calcdforc21h23n7o2na⁺[m+na]⁺428.1805,found428.1802.

實(shí)施例6：4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制備：n-苯基-2-(4–((4-(2-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲?；?肼-1-硫代甲酰胺

在50ml干燥的雙頸瓶里依次加入4-((4-(2-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼(0.100g，0.00032mol)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，加熱至100℃，待固體溶解完全，降溫至70℃，加入硫代異氰酸苯酯(0.044g，0.00035mol)，保溫反應(yīng)3h。tlc檢測(cè)反應(yīng)已完全，停止反應(yīng)。冷卻至室溫后加10ml水，抽濾，收集濾餅，烘干，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑為二氯甲烷:甲醇＝50︰1，v/v)得到白色固體產(chǎn)物0.070g，收率50％。波譜數(shù)據(jù)：¹hnmr(600mhz,dmso-d6):10.39(s,1h),10.13(s,1h),9.80(br.s.,1h),9.68(s,1h),8.76～8.78(m,1h),8.72(d,j＝4.9hz,1h),8.43(d,j＝7.8hz,1h),8.07(dt,j＝1.7,7.7hz,1h),7.98(s,4h),7.81(d,j＝5.1hz,1h),7.59(ddd,j＝1.1,4.7,7.5hz,1h),7.46(d,j＝1.8hz,2h),7.34(t,j＝7.7hz,2h),7.13～7.19(m,1h).¹³cnmr(151mhz,dmso-d6):166.1,163.4,160.2,160.1,153.9,150.2,144.3,139.8,138.1,129.3,128.4,126.5,126.3,125.5,125.4,121.6,118.0,109.3.hrms(+):calcdforc23h20n7os⁺[m+h]⁺442.1445,found442.1444,calcdforc23h19n7osna⁺[m+na]⁺464.1264,found464.1265.

實(shí)施例7：4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制備:n-(3-氯-4-甲基苯

基)-2-(4–((4-(4-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲?；?肼-1-甲酰胺

在50ml干燥的雙頸瓶里依次加入4-((4-(4-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼(0.150g，0.00048mol)，n,n-二甲基甲酰胺(7ml)，加熱至100℃，待固體溶解完全，降溫至70℃，加入3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯(0.090g，0.00054mol)，保溫反應(yīng)3h。tlc檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。冷卻至室溫后加10ml水，抽濾，收集濾餅，烘干，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑為二氯甲烷:甲醇＝50︰1，v/v)得到黃色固體產(chǎn)物0.120g，收率51％。波譜數(shù)據(jù)：¹hnmr(600mhz,dmso-d6)：10.18(s,1h),10.15(s,1h),8.97(br.s.,1h),8.81(br.s.,2h),8.73(d,j＝5.1hz,1h),8.23(br.s.,1h),8.12(d,j＝5.8hz,2h),7.95～7.98(m,2h),7.91～7.94(m,2h),7.68(d,j＝1.6hz,1h),7.62(d,j＝4.9hz,1h),7.29(br.s.,1h),7.22(d,j＝8.2hz,1h),2.25(s,3h).¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)：166.7,162.0,160.5,160.4,151.0,144.3,144.1,139.4,133.4,131.5,128.9,128.7,125.6,121.5,118.3,109.8,19.2.hrms(+):calcdforc24h21cln7o2⁺[m+h]⁺474.1440,found474.1440；calcdforc24h20cln7o2na⁺[m+na]⁺496.1259,found496.1259.

實(shí)施例8：4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制備:n-環(huán)己基-2-(4–((4-(4-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰基)肼-1-甲酰胺

在50ml干燥的雙頸瓶里依次加入4-((4-(4-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼(0.100g，0.00033mol)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，加熱至100℃，待固體溶解完全，降溫至70℃，加入3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯(0.045g，0.00036mol)，保溫反應(yīng)3h。tlc檢測(cè)反應(yīng)已完全，停止反應(yīng)。冷卻至室溫后加10ml水，抽濾，收集濾餅，烘干，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑為二氯甲烷:甲醇＝50︰1，v/v)得到白色固體產(chǎn)物0.070g，收率50％。波譜數(shù)據(jù)：10.18(s,1h),10.15(s,1h),8.97(br.s.,1h),8.81(br.s.,2h),8.73(d,j＝5.1hz,1h),8.23(br.s.,1h),8.12(d,j＝5.8hz,2h),7.95～7.98(m,2h),7.91～7.94(m,2h),7.68(d,j＝1.6hz,1h),7.62(d,j＝4.9hz,1h),7.29(br.s.,1h),7.22(d,j＝8.2hz,1h),2.25(s,3h).¹³cnmr(151mhz,dmso-d6):166.4,162.0,160.4,158.2,151.1,144.2,143.9,128.8,125.7,121.4,118.3,109.8,48.6,33.5,25.7,25.1.hrms(+):calcdforc23h26n7o2⁺[m+h]⁺432.2142,found432.2141；calcdforc23h25n7o2na⁺[m+na]⁺454.1962,found454.1960.

實(shí)施例9：4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制備:n-丁基-2-(4–((4-(4-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲?；?肼-1-甲酰胺

在50ml干燥的雙頸瓶里依次加入4-((4-(4-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼(0.100g，0.00033mol)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，加熱至100℃，待固體溶解完全，降溫至70℃，加入丁基異氰酸酯(0.035g，0.00036mol)，保溫反應(yīng)3h。tlc檢測(cè)反應(yīng)已完全，停止反應(yīng)。冷卻至室溫后加10ml水，抽濾，收集濾餅，烘干，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑為二氯甲烷:甲醇＝50︰1，v/v)得到淡黃色固體產(chǎn)物0.080g，收率60％。波譜數(shù)據(jù)：¹hnmr(600mhz,dmso-d6):10.16(s,1h),9.96(s,1h),8.80～8.83(m,2h),8.73(d,j＝5.1hz,1h),8.12～8.14(m,2h),7.93～7.95(m,2h),7.89～7.92(m,2h),7.74(s,1h),7.62(d,j＝5.1hz,1h),6.45(br.s.,1h),3.03(q,j＝6.7hz,2h),1.38(quin,j＝7.2hz,2h),1.28(sxt,j＝7.3hz,2h),0.87(t,j＝7.3hz,3h).¹³cnmr(151mhz,dmso-d6):166.5,161.9,160.5,159.0,150.9,144.4,143.9,128.9,125.8,121.5,118.3,109.8,39.3,32.5,19.9,14.2.hrms(+):calcdforc21h24n7o2⁺[m+h]⁺406.1986,found406.1985；calcdforc21h23n7o2na⁺[m+na]⁺428.1805,found428.1806.

實(shí)施例10：4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制備:n-苯乙基-2-(4–((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲?；?肼-1-甲酰胺

在50ml干燥的雙頸瓶里依次加入4-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼(0.150g，0.00049mol)，n,n-二甲基甲酰胺(7ml)，加熱至100℃，待固體溶解完全，降溫至70℃，加入苯乙基異氰酸酯(0.079g，0.00054mol)，保溫反應(yīng)3h。tlc檢測(cè)反應(yīng)已完全，停止反應(yīng)。冷卻至室溫后加10ml水，抽濾，收集濾餅，烘干，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑為二氯甲烷:甲醇＝50︰1，v/v)得到黃色固體產(chǎn)物0.126g，收率57％。波譜數(shù)據(jù):¹hnmr(600mhz,dmso-d6):10.09(s,1h),9.99(br.s.,1h),9.35(d,j＝2.0hz,1h),8.74(dd,j＝1.4,4.7hz,1h),8.66(d,j＝5.1hz,1h),8.52(td,j＝1.9,7.9hz,1h),7.92～7.95(m,2h),7.88～7.90(m,2h),7.86(s,1h),7.61(dd,j＝4.8,7.9hz,1h),7.58(d,j＝5.1hz,1h),7.26～7.30(m,2h),7.20～7.23(m,2h),7.17～7.19(m,1h),6.53(br.s.,1h),3.22～3.29(m,2h),2.71(t,j＝7.3hz,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso-d6):166.6,162.2,160.3,160.0,159.0,152.1,148.6,144.1,140.0,135.0,132.5,129.1,128.9,128.8,126.5,125.6,124.5,118.2,109.5,41.4,36.4.hrms(+):calcdforc25h24n7o2⁺[m+h]⁺454.1986,found454.1981；calcdforc25h23n7o2na⁺[m+na]⁺476.1805,found476.1801.

實(shí)施例11：4-((4-取代芳基-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制備:n-芐基-2-(4–((4-(4-氯苯基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲?；?肼-1-硫代甲酰胺

在50ml干燥的雙頸瓶里依次加入4-((4-(4-氯苯基)-2-嘧啶基)氨基)苯甲酰肼(0.100g，0.00029mol)，n,n-二甲基甲酰胺(7ml)，加熱至120℃，待固體溶解完全，降溫至70℃，加入芐基硫代異氰酸酯(0.048g，0.00032mol)，保溫反應(yīng)3.5h。tlc檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。冷卻至室溫后加10ml水，抽濾，收集濾餅，烘干，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑為二氯甲烷:甲醇＝50︰1，v/v)得到白色固體產(chǎn)物0.110g，收率76％。波譜數(shù)據(jù)：¹hnmr(600mhz,dmso-d6):10.26(s,1h),10.08(s,1h),9.42(s,1h),8.64(d,j＝5.3hz,2h),8.20-8.23(m,2h),7.90～7.96(m,4h),7.63～7.67(m,2h),7.52(d,j＝5.1hz,1h),7.28～7.34(m,4h),7.19～7.24(m,1h),4.75(d,j＝6.0hz,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso-d6):166.2,163.0,160.3,159.9,144.3,140.0,136.3,135.8,129.5,129.2,128.5,127.5,127.0,125.3,118.0,109.2,47.2.hrms(+):calcdforc25h22cln6os⁺[m+h]⁺489.1259,found489.1259；calcdforc25h21cln6osna⁺[m+na]⁺511.1078,found511.1075。