本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，特別涉及一種制備乙酰唑胺中間體的工藝。

背景技術(shù)：

乙酰唑胺是一種新型的非汞利尿劑，其作用機(jī)制是通過抑制碳酸脫水酶而發(fā)揮利尿作用，后又有臨床報(bào)道，該藥對(duì)心臟機(jī)能不全所引起的水腫、青光眼、癲癇癥等病癥也有很好的治療效果。

乙酰唑胺于1950年由miller等人首次合成，其合成方法為：

2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑是合成乙酰唑胺的關(guān)鍵中間體，目前有報(bào)道的幾乎所有乙酰唑胺的制備工藝均是經(jīng)過該中間體的乙?；?、氯化和氨化三個(gè)過程得到的。

然而，在現(xiàn)有報(bào)道的技術(shù)路線中，普遍存在產(chǎn)品收率低的問題，實(shí)際生產(chǎn)中更是達(dá)不到文獻(xiàn)報(bào)道的收率值。造成實(shí)際收率不高的主要原因是環(huán)合產(chǎn)物中間體2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑中存在2，5-二氨基-1，3，4-噻二唑雜質(zhì)，且由于這兩種環(huán)合產(chǎn)物在主體結(jié)構(gòu)上高度類似，存在彼此間相似相容的情況，因此即使經(jīng)過多道工序，2，5-二氨基-1，3，4-噻二唑雜質(zhì)還是不容易從目標(biāo)產(chǎn)物中被分離出去，從而使后續(xù)的乙酰唑胺產(chǎn)品合格率降低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，旨在保證關(guān)鍵中間體2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑良好的收率和純度，進(jìn)而提高乙酰唑胺的產(chǎn)品合格率，本發(fā)明提供了一種制備乙酰唑胺中間體的工藝：

以氨基硫脲和二硫化碳為反應(yīng)物，以吡啶與哌啶的混合物為溶劑，反應(yīng)后提純、烘干，得到2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑，即乙酰唑胺的中間體，

其中，氨基硫脲和二硫化碳的重量比為1：1.67～2.09，

吡啶與哌啶的體積比為5～20：1，

反應(yīng)的溫度為80～130℃，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，

反應(yīng)后的提純操作為，蒸餾除去溶劑及過量的二硫化碳，所得固體以稀堿溶解，加入活性炭脫色并過濾，濾液中加酸析出固體，過濾，濾餅水洗三次，

其中，稀堿為溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈉水溶液，酸為濃鹽酸。

本發(fā)明的有益效果在于：通過改變?nèi)軇╊愋筒⒖刂葡嚓P(guān)工藝參數(shù)，有效抑制了以2，5-二氨基-1，3，4-噻二唑?yàn)橹鞯母碑a(chǎn)物的出現(xiàn)，但是卻不妨礙目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑的生成，從而顯著提高了2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑的收率及純度，再依次經(jīng)過乙酰化、氯化和氨化反應(yīng)得到乙酰唑胺，該方法可操作性強(qiáng)，工藝成熟，能夠有效解決乙酰唑胺產(chǎn)品合格率低，質(zhì)量不穩(wěn)定的問題。

將本發(fā)明所制備的2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑經(jīng)過乙?；⒙然桶被齻€(gè)反應(yīng)步驟后得到終產(chǎn)品乙酰唑胺：

在2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑中加入冰醋酸和醋酸酐進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加冰水，以氯氣通入體系中，通畢過濾，濾餅經(jīng)水洗，得2-乙酰氨基-5-磺酰氯-1,3,4-噻二唑；

將2-乙酰氨基-5-磺酰氯-1,3,4-噻二唑加入到氨水中，保溫反應(yīng)，反應(yīng)畢加冰水，以硫酸中和體系，過濾，濾餅經(jīng)水洗并以水重結(jié)晶兩次，得終產(chǎn)品乙酰唑胺。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

在3l的三口瓶中依次加入1.5l吡啶，300ml哌啶，100g氨基硫脲和132.6ml二硫化碳，攪拌，加熱至瓶?jī)?nèi)溫度80℃并反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑及過量二硫化碳，所得固體加入350ml氫氧化鈉溶液(溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脫色0.5小時(shí)，脫色畢，過濾，所得濾液中加入135ml溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％的鹽酸溶液后有大量固體析出，攪拌0.5小時(shí)后過濾，濾餅經(jīng)水洗三次，于60℃下減壓烘干4小時(shí)，得2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑110g，純度99.7％。

經(jīng)檢測(cè)：產(chǎn)物熔點(diǎn)231-231.5℃；元素分析：理論值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，測(cè)量值(c18.07％、h2.21％、n31.59％、s48.12％)。

對(duì)比實(shí)施例1

將溶劑“1.5l吡啶、300ml哌啶”替換為“1.8l吡啶”，其余操作均同實(shí)施例1。

制備所得的2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑的純度僅84.2％。

實(shí)施例2

在3l的三口瓶中依次加入1.5l吡啶，300ml哌啶，100g氨基硫脲和149.2ml二硫化碳，攪拌，加熱至瓶?jī)?nèi)溫度80℃并反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑及過量二硫化碳，所得固體加入350ml氫氧化鈉溶液(溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脫色0.5小時(shí)，脫色畢，過濾，所得濾液中加入135ml溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％的鹽酸溶液后有大量固體析出，攪拌0.5小時(shí)后過濾，濾餅經(jīng)水洗三次，于60℃下減壓烘干4小時(shí)，得2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑118.2g，純度99.6％。

經(jīng)檢測(cè)：產(chǎn)物熔點(diǎn)230-231℃；元素分析：理論值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，測(cè)量值(c18.03％、h2.29％、n31.55％、s48.10％)。

對(duì)比實(shí)施例2

將溶劑“1.5l吡啶、300ml哌啶”替換為“0.9l吡啶、0.9l哌啶”，其余操作均同實(shí)施例2。

制備所得的2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑的純度僅85.3％。

實(shí)施例3

在3l的三口瓶中依次加入1.5l吡啶，300ml哌啶，100g氨基硫脲和165.8ml二硫化碳，攪拌，加熱至瓶?jī)?nèi)溫度80℃并反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑及過量二硫化碳，所得固體加入350ml氫氧化鈉溶液(溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脫色0.5小時(shí)，脫色畢，過濾，所得濾液中加入135ml溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％的鹽酸溶液后有大量固體析出，攪拌0.5小時(shí)后過濾，濾餅經(jīng)水洗三次，于60℃下減壓烘干4小時(shí)，得2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑117.1g，純度99.7％。

經(jīng)檢測(cè)：產(chǎn)物熔點(diǎn)231-231.5℃；元素分析：理論值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，測(cè)量值(c18.01％、h2.23％、n31.55％、s48.18％)。

對(duì)比實(shí)施例3

將溶劑“1.5l吡啶、300ml哌啶”替換為“1.8l哌啶”，其余操作均同實(shí)施例2。

制備所得的2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑的純度僅83.6％。

實(shí)施例4

在3l的三口瓶中依次加入1.5l吡啶，300ml哌啶，100g氨基硫脲和149.2ml二硫化碳，攪拌，加熱至瓶?jī)?nèi)溫度115℃并反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑及過量二硫化碳，所得固體加入350ml氫氧化鈉溶液(溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脫色0.5小時(shí)，脫色畢，過濾，所得濾液中加入135ml溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％的鹽酸溶液后有大量固體析出，攪拌0.5小時(shí)后過濾，濾餅經(jīng)水洗三次，于60℃下減壓烘干4小時(shí)，得2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑126.1g，純度99.7％。

經(jīng)檢測(cè)：產(chǎn)物熔點(diǎn)231.5-232℃；元素分析：理論值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，測(cè)量值(c18.09％、h2.23％、n31.56％、s48.12％)。

對(duì)比實(shí)施例4

將溶劑“1.5l吡啶、300ml哌啶”替換為“1.8l二甲基甲酰胺”，其余操作均同實(shí)施例2。

制備所得的2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑的純度僅84.5％。

實(shí)施例5

在3l的三口瓶中依次加入1.5l吡啶，300ml哌啶，100g氨基硫脲和149.2ml二硫化碳，攪拌，加熱至瓶?jī)?nèi)溫度130℃并反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑及過量二硫化碳，所得固體加入350ml氫氧化鈉溶液(溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脫色0.5小時(shí)，脫色畢，過濾，所得濾液中加入135ml溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％的鹽酸溶液后有大量固體析出，攪拌0.5小時(shí)后過濾，濾餅經(jīng)水洗三次，于60℃下減壓烘干4小時(shí)，得2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑125.7g，純度99.5％。

經(jīng)檢測(cè)：產(chǎn)物熔點(diǎn)231-232℃；元素分析：理論值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，測(cè)量值(c18.01％、h2.25％、n31.58％、s48.17％)。

實(shí)施例6

在3l的三口瓶中依次加入1.64l吡啶，164ml哌啶，100g氨基硫脲和149.2ml二硫化碳，攪拌，加熱至瓶?jī)?nèi)溫度115℃并反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑及過量二硫化碳，所得固體加入350ml氫氧化鈉溶液(溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脫色0.5小時(shí)，脫色畢，過濾，所得濾液中加入135ml溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％的鹽酸溶液后有大量固體析出，攪拌0.5小時(shí)后過濾，濾餅經(jīng)水洗三次，于60℃下減壓烘干4小時(shí)，得2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑130.7g，純度99.6％。

經(jīng)檢測(cè)：產(chǎn)物熔點(diǎn)232-232.5℃；元素分析：理論值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，測(cè)量值(c18.03％、h2.26％、n31.57％、s48.18％)。

實(shí)施例7

在3l的三口瓶中依次加入1.71l吡啶，90ml哌啶，100g氨基硫脲和149.2ml二硫化碳，攪拌，加熱至瓶?jī)?nèi)溫度115℃并反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑及過量二硫化碳，所得固體加入350ml氫氧化鈉溶液(溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％)溶解，60℃下加入2.9g活性炭脫色0.5小時(shí)，脫色畢，過濾，所得濾液中加入135ml溶質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％的鹽酸溶液后有大量固體析出，攪拌0.5小時(shí)后過濾，濾餅經(jīng)水洗三次，于60℃下減壓烘干4小時(shí)，得2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑123.5g，純度99.7％。

經(jīng)檢測(cè)：產(chǎn)物熔點(diǎn)231-232℃；元素分析：理論值(c18.03％、h2.27％、n31.55％、s48.15％)，測(cè)量值(c18.02％、h2.26％、n31.53％、s48.17％)。

在3l三口瓶中依次加入500ml冰醋酸、80g本實(shí)施例中得到的2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑和76.4ml醋酸酐，攪拌，加熱至回流反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至瓶?jī)?nèi)溫度<30℃，加入1l冰水，控制瓶?jī)?nèi)溫度在0-5℃，繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，將氯氣緩緩?fù)ㄈ塍w系中，至體系氣體飽和(約2.5小時(shí))，結(jié)束通氣，過濾，濾餅經(jīng)水洗三次，得2-乙酰氨基-5-磺酰氯-1，3，4-噻二唑濕品154.7g，無需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；

在3l三口瓶中，將154.7g上述2-乙酰氨基-5-磺酰氯-1，3，4-噻二唑濕品分批緩慢加入600ml氨水中，控制溫度在0-10℃下反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)畢，加入1l冰水，攪拌下滴加硫酸中和至ph＝6-7，過濾，濾餅經(jīng)水洗三次，分別以240ml水重結(jié)晶兩次，得終產(chǎn)品乙酰唑胺。

經(jīng)檢測(cè)：終產(chǎn)品熔點(diǎn)253-256℃；元素分析：理論值(c21.62％、h2.72％、n25.21％、o21.60％、s28.86％)，測(cè)量值(c21.60％、h2.77％、n25.29％、o21.64％、s28.88％)。