本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及一種具有2’-羥基查爾酮結(jié)構(gòu)diels-alder產(chǎn)物的制備方法

背景技術(shù)：

從?？浦参锓蛛x得到多種黃酮類diels-alder型天然產(chǎn)物，具有抗癌、抗炎和抗氧化等重要生物活性。diels-alder反應(yīng)是合成六元環(huán)加成化合物、萜類化合物和藥物中間體的一個關(guān)鍵合成策略。鑒于黃酮類diels-alder型天然產(chǎn)物的獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性，通過化學(xué)合成方法得到該類型天然產(chǎn)物成為化學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。按照仿生合成路線，以取代2'-羥基查爾酮和二烯體為diels-alder反應(yīng)底物，加熱法、單電子轉(zhuǎn)移法和納米銀顆粒催化法均得到消旋產(chǎn)物，雷曉光課題組李霞等報道的不對稱合成方法需要化學(xué)計算量的手性配體-硼酸復(fù)合物，并且實(shí)驗(yàn)操作繁瑣費(fèi)時。因此，開發(fā)一種催化量、操作簡便的不對稱催化體系具有非常重要的意義。

porco課題組2016年報道了(s)-3,3'-二溴聯(lián)二萘酚/三苯基硼酸酯復(fù)合物不對稱催化diels-alder反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，合成diels-alder型天然產(chǎn)物sanggenonc和sanggenono。

作為一種補(bǔ)充的不對稱diels-alder反應(yīng)合成策略，通過手性配體-硼酸酯復(fù)合物(催化量)高效不對稱合成系列具有2’-羥基查爾酮結(jié)構(gòu)diels-alder產(chǎn)物的方法還沒有報道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有2’-羥基查爾酮結(jié)構(gòu)diels-alder產(chǎn)物的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：

具有2’-羥基查爾酮結(jié)構(gòu)diels-alder產(chǎn)物的制備方法，包括如下步驟：將取代2'-羥基查爾酮(i)，手性配體和三苯基硼酸酯b(oph)3溶于溶劑中，100℃回流1個小時。冷至室溫，加入二烯體(ii)，繼續(xù)回流2-39小時，tlc檢測反應(yīng)進(jìn)程；蒸餾水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水洗、飽和食鹽水洗、合并有機(jī)相，干燥后減壓濃縮再用層析硅膠柱分離純化，回收手性配體，得到具有2’-羥基查爾酮結(jié)構(gòu)diels-alder產(chǎn)物(iii)；其反應(yīng)式為：

其中r¹為氫，溴，甲氧基，氧甲基甲醚；

r²為氫，甲氧基；

r³，r⁴，r⁵，r⁶為氫，甲基，芳基，芐基，烷基，異戊二烯基。

(i)優(yōu)選為2'-羥基查爾酮，4-甲氧基-2'-羥基查爾酮，4,6-二甲氧基-2'-羥基查爾酮，4-溴-2'-羥基查爾酮，4-甲氧基-2'-羥基查爾酮，4-氧甲基甲醚-2'-羥基查爾酮，2,4-二甲氧基-2'-羥基查爾酮，2,4-二氧甲基甲醚-2'-羥基查爾酮，2,3-二氧甲基甲醚-2'-羥基查爾酮；(ii)優(yōu)選為2-甲基-1,3-丁二烯(異戊二烯)，2,3-二甲基-1,3-丁二烯，1,3-環(huán)己二烯，7-甲基-3-亞甲基-1,6-辛二烯(月桂烯)。

手性配體優(yōu)選為r-1,1'-聯(lián)-2-萘酚(r-binol)，(2r)-(+)-3,3'-二苯基-[2,2'-聯(lián)二萘]-1,1'-二醇(r-vanol)，s-2,2'-二苯基-3,3'-(4-聯(lián)菲酚)(r-vapol)。

溶劑優(yōu)選為甲醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、三氟甲基苯(phcf3)。

本發(fā)明僅需催化量催化劑，操作簡單，反應(yīng)原料及反應(yīng)試劑易得，產(chǎn)物取代基類型多樣，同時具有收率較高、對映選擇性較好等優(yōu)點(diǎn)。

同時，本發(fā)明中反應(yīng)在100℃條件下進(jìn)行，研究發(fā)現(xiàn)溫度對反應(yīng)速率有很大影響，而在100℃條件下反應(yīng)產(chǎn)物的收率和對映選擇性最高。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

本發(fā)明所述的具有2’-羥基查爾酮結(jié)構(gòu)diels-alder產(chǎn)物的合成方法反應(yīng)方程式為：

各實(shí)施例中所需要的反應(yīng)原料2'-羥基查爾酮(i),為參照文獻(xiàn)方法制備(hanj,lix,guany,etal.angewchem.int.ed.2014,53(35):9257-9261；lix,hanj,jonesax,etal.j.org.chem.2016,81(2):458-468.)

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。

實(shí)施例1

2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-a)的制備

將2'-羥基查爾酮(i-a)(22.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應(yīng)溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入異戊二烯(ii-a)(200μl,2mmol)，繼續(xù)回流2小時，tlc檢測反應(yīng)直至原料反應(yīng)完全。加蒸餾水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機(jī)相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機(jī)溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，配體可定量回收，得2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-a)，白色固體，收率98％。ee74.8％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.27(s,1h),7.70(q,1h,j＝6.4hz),7.33(m,1h),7.13(t,4h,j＝3.6,1.2hz),7.01(m,1h),6.79(m,2h),5.44(s,1h),3.90(m,1h),3.20(m,1h),2.25(m,4h),1.67(s,3h)。同法合成得到diels-alder產(chǎn)物iii-b-iii-h。

實(shí)施例2

2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-b)的制備

將2'-羥基查爾酮(i-a)(22.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應(yīng)溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入2,3-二甲基-1,3-丁二烯(ii-b)(242μl,2mmol)，繼續(xù)回流9小時，tlc檢測反應(yīng)直至原料反應(yīng)完全。加蒸餾水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機(jī)相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機(jī)溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-b)，收率85％；ee84.5％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.29(s,1h),7.76(dd,1h,j＝1.6,1.6hz),7.32(m,1h),7.10(m,4h),7.00(m,1h),6.82(m,2h),3.96(m,1h),3.23(m,1h),2.26(m,4h),1.60(s,6h)。

實(shí)施例3

2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-c)的制備

將2'-羥基查爾酮(i-a)(22.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應(yīng)溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入1,3-環(huán)己二烯(ii-c)(190μl,2mmol)，繼續(xù)回流39小時，tlc檢測反應(yīng)直至原料反應(yīng)完全。加蒸餾水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機(jī)相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機(jī)溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-c)，白色固體，收率92％；ee81.5％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.32(s,1h),7.65(dd,1h,j＝1.2,8.0hz),7.35(m,1h),7.20(m,5h),6.90(dd,1h,j＝0.8,8.4hz),6.75(t,1h,j＝7.6,7.2hz),6.5(t,1h,j＝7.6,7.2hz),6.0(t,1h,j＝7.2,7.2hz),3.8(d,1h,j＝6.4hz),3.4(d,1h,j＝6.8hz),2.90(t,1h,j＝1.2,3.2hz),2.62(dd,1h,j＝2.8,6.0hz),1.80(m,2h),1.43(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ205.81,162.12,141.37,135.32,135.08,129.46,128.73,127.53,127.35,127.01,126.34,125.34,117.77,117.72,117.47,49.32,43.58,35.35,34.56,25.68,17.26。

實(shí)施例4

2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-d)的制備

將2'-羥基查爾酮(i-a)(22.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應(yīng)溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入月桂烯(ii-d)(350μl,2mmol)，繼續(xù)回流6小時，tlc檢測反應(yīng)直至原料反應(yīng)完全。加蒸餾水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機(jī)相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機(jī)溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-d)，白色針狀固體，收率94％；ee85.8％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.27(s,1h),7.75(d,1h,j＝8.0hz),7.32(t,1h,j＝7.6,8.0hz),7.11(d,4h,j＝23.6hz),7.02(m,1h),6.78(t,2h,j＝8.8,8.0hz),5.43(s,1h),5.06(t,1h,j＝6.0,6.8hz),3.91(m,1h,),3.25(m,1h),2.35(m,2h),2.23(m,2h),2.05(m,2h),1.97(m,2h),1.63(s,3h),1.55(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.46,161.84,143.40,136.89,135.24,130.72,128.72,127.45,127.45,126.21,126.21,125.34,122.98,118.29,117.70,117.57,117.51,44.84,41.43,36.57,36.23,30.31,25.35,24.70,16.71。

實(shí)施例5

2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-e)的制備

將4-溴-2'-羥基查爾酮(i-b)(30.2mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應(yīng)溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入異戊二烯(ii-a)(200μl,2mmol)，繼續(xù)回流，tlc檢測反應(yīng)直至原料反應(yīng)完全。加蒸餾水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機(jī)相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機(jī)溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-d)，白色固體，收率93％；ee82.8％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.22(s,1h),7.71(dd,1h,j＝1.6,8.4hz),7.34(m,1h),7.22(m,2h),6.99(m,2h),6.79(m,2h),5.42(m,1h),3.84(m,1h),3.22(m,1h),2.35(m,1h),2.25(m,1h),2.18(d,1h,j＝6.8hz),1.96(m,1h),1.65(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.07,161.92,142.45,135.45,132.93,132.93,130.52,130.52,128.55,128.00,119.02,118.14,118.03,117.82,117.67,44.65,40.79,37.92,30.32,22.05。

實(shí)施例6

2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-f)的制備

將4-溴-2'-羥基查爾酮(i-b)(30.2mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應(yīng)溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入月桂烯(ii-d)(350μl,2mmol)，繼續(xù)回流9小時，tlc檢測反應(yīng)直至原料反應(yīng)完全。加蒸餾水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機(jī)相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機(jī)溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-d)，白色固體，收率95％；ee90.8％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.22(s,1h,-oh),7.72(dd,1h,j＝1.2,8.0hz),7.35(m,1h),7.23(m,2h),7.00(d,2h,j＝8.8hz),6.80(m,2h),5.44(s,1h),5.04(m,1h),3.85(m,1h),3.23(m,1h),2.37(m,1h),2.22(m,3h),2.04(m,2h),1.97(m,2h),1.63(s,3h),1.55(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ208.05,161.93,142.52,136.67,135.46,130.79,130.79,130.54,130.54,128.57,128.00,122.89,119.03,118.14,117.82,117.68,117.62,44.83,40.83,36.41,36.17,30.34,25.32,24.69,16.72。

實(shí)施例7

2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-g)的制備

將4,6-二甲氧基-2'-羥基查爾酮(i-c)(28.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應(yīng)溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入異戊二烯(ii-a)(200μl,2mmol)，繼續(xù)回流，tlc檢測反應(yīng)直至原料反應(yīng)完全。加蒸餾水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機(jī)相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機(jī)溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-g)，白色固體，收率89％；ee83.7％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.58(s,1h),7.09(m,4h),6.99(m,1h),5.84(d,1h,j＝2.4hz),5.81(d,1h,j＝2.4hz),5.42(m,1h),4.20(m,1h),3.81(s,3h),3.68(s,3h),3.21(m,1h),2.35(m,1h),2.13(m,3h),1.65(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.59,166.45,164.64,161.22,144.36,132.61,127.19,127.19,126.23,126.23,124.90,118.74,105.46,92.56,89.90,54.72,54.42,49.12,41.85,38.59,29.48,22.16。

實(shí)施例8

2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-h)的制備

將4,6-二甲氧基-2'-羥基查爾酮(i-c)(28.4mg,0.1mmol)，三苯基硼酸酯b(oph)3(2.9mg,0.01mmol)，(r)-vanol(5.3mg,0.012mmol)，三氟甲苯(1ml)做反應(yīng)溶劑，下回流1小時，停止加熱冷卻至室溫，加入加入月桂烯(ii-d)(350μl,2mmol)，繼續(xù)回流，tlc檢測反應(yīng)直至原料反應(yīng)完全。加蒸餾水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有機(jī)相依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除有機(jī)溶劑，所得殘余物用硅膠層析柱純化，得2'-羥基查爾酮環(huán)己烯(iii-h)，白色固體，收率85％；mp62.6～65.8；ee88.9％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.62(s,1h,-oh),7.11(m,4h),7.00(m,1h),5.87(d,1h,j＝2.4hz),5.82(d,1h,j＝2.4hz),5.43(d,1h,j＝4.0hz),5.05(m,1h),4.20(m,1h),3.82(s,3h),3.69(s,3h),3.20(m,1h),2.17(m,2h),2.05(m,3h),1.95(m,3h),1.63(s,3h),1.54(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ207.58,166.46,164.63,161.21,144.45,136.29,130.50,127.21,127.21,126.23,126.23,124.91,123.15,118.38,105.43,92.54,89.90,54.72,54.43,49.30,41.88,37.04,36.25,29.51,25.35,24.72,16.72。

以上所述，僅是本發(fā)明的部分實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明做任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對上述實(shí)施例作的任何簡單的修改，等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。