本發(fā)明涉及化學(xué)物質(zhì)制備
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法。
背景技術(shù)：
：高血壓是常見病、多發(fā)病，同時它還會導(dǎo)致心腦血管、腎臟等病變，是目前世界上導(dǎo)致人類死亡率最高的疾病之一。人類使用利尿藥降壓始于1948年，長期以來，噻嗪類利尿藥一直是抗高血壓藥物的主力軍之一，不論單用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)用，都有明確的療效。幾十年來國際大規(guī)模臨床試驗結(jié)果進(jìn)一步確定了它在降壓治療中的地位。歐美幾個高血壓處理原則委員會都建議無并發(fā)癥的高血壓病人以利尿劑為首選藥物。美國jnc7指南中也認(rèn)為噻嗪類利尿劑具有獨特地位。2010年《中國高血壓防治指南》推薦，利尿藥(噻嗪類)及二氫吡啶類鈣離子拮抗劑(dhp)是老年高血壓和單純收縮期高血壓治療的理想降壓藥物。2009年，我國各類別抗高血壓藥物當(dāng)中，利尿劑約占3.22％的市場份額，呈上升趨勢。吲達(dá)帕胺(indapamide)，其分子式為c16h16cln3o3s，其為一種磺胺的衍生物，具有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)，藥理學(xué)上與噻嗪類利尿劑相關(guān)，通過抑制腎皮質(zhì)稀釋段對鈉的再吸收達(dá)到利尿效果，口服吸收后與血漿蛋白結(jié)合，選擇性的集中在血管平滑肌，抑制細(xì)胞的內(nèi)向鈣離子流，降低血管收縮，以及血管對升壓物質(zhì)的反應(yīng)性，從而使血管阻力下降，而產(chǎn)生降壓活性。吲達(dá)帕胺是一種具有降壓利尿雙重作用的非噻嗪類吲哚衍生物，吸收后選擇性的集中在血管平滑肌，抑制細(xì)胞的內(nèi)向鈣離子流，降低血管收縮，以及血管對升壓物質(zhì)的反應(yīng)性，從而改善動脈的順應(yīng)性，降低小動脈和整個外周循環(huán)阻力，并且可以逆轉(zhuǎn)高血壓引起的左心室肥厚。吲達(dá)帕胺還能改善與高血壓病伴隨的其它致動脈粥樣硬化危險因素，如血脂異常、糖尿病、肥胖、高尿酸血癥、腎功能下降及左心室肥厚等。有腦卒中或一過性腦缺血發(fā)作史的患者服用吲達(dá)帕胺后可使血壓降低，減少致命及非致命腦卒中的發(fā)生，且患者智力降低不明顯。吲達(dá)帕胺對高血壓患者的近端腎小管損傷有修復(fù)作用，能使患者的肌酐清除率增加，并能降低尿微量白蛋白的排泄率，改善和修復(fù)已受損的腎功能。對一組老年單純收縮期高血壓患者服用吲達(dá)帕胺的觀察顯示，該藥對動態(tài)血壓有良好控制作用，能恢復(fù)患者紊亂的晝夜節(jié)律，有效降低清晨血壓峰值。研究顯示，吲達(dá)帕胺對中樞性尿崩癥也有效果。但吲噠帕胺存在以下不良反應(yīng)：1、消化系統(tǒng)，較少見腹瀉、食欲減退、反胃等，偶見口干、惡心、便秘等；2、心血管系統(tǒng)，較少見體位性低血壓、心悸，心律失常等；3、神經(jīng)系統(tǒng)，較少見頭痛、失眠，偶見眩暈、感覺異常等；4、代謝，少見低血鈉、低血鉀、低氯性堿中毒；5、皮膚，少見皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)。為了提高吲噠帕胺的質(zhì)量，降低臨床用藥的風(fēng)險，需要對吲噠帕胺原料藥中的雜質(zhì)進(jìn)行研究和監(jiān)控。目前常選用雜質(zhì)對照品，通過高效液相色譜，采用外標(biāo)法來嚴(yán)格控制吲噠帕胺中雜質(zhì)的含量，因此提供一種能快速，簡便，高效的得到雜質(zhì)對照品的合成方法成為當(dāng)務(wù)之急。技術(shù)實現(xiàn)要素：基于
背景技術(shù)：
存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，本發(fā)明能耗低，生產(chǎn)成本低，操作簡單，制備得到的吲達(dá)帕胺雜質(zhì)純度高，收率好。本發(fā)明提出的一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將第一有機(jī)溶劑、吲達(dá)帕胺、氧化劑混勻，室溫攪拌1-2h，純化得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)；其中，吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：上述純化為本領(lǐng)域常用技術(shù)手段，常用方法有過濾、濃縮、萃取、重結(jié)晶等，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)自己掌握的專業(yè)知識選擇純化方法。優(yōu)選地，氧化劑為三價鐵離子或四價鈰離子。優(yōu)選地，當(dāng)氧化劑為三價鐵離子時，還需加入酸性物質(zhì)。優(yōu)選地，酸性物質(zhì)為鹽酸、醋酸或硫酸。上述吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法中，不規(guī)定酸性物質(zhì)的用量，根據(jù)具體操作確定其用量。優(yōu)選地，第一有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷。上述吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法中，不規(guī)定第一有機(jī)溶劑的用量，根據(jù)具體操作確定其用量，第一有機(jī)溶劑可回收再利用。優(yōu)選地，吲達(dá)帕胺與氧化劑的摩爾比為1：0.5-4。優(yōu)選地，吲達(dá)帕胺與氧化劑的摩爾比可以為1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9、1：2、1：2.1、1：2.2、1：2.3、1：2.4、1：2.5、1：2.6、1：2.7、1：2.8、1：2.9、1：3、1：3.1、1：3.2、1：3.3、1：3.4、1：3.5、1：3.6、1：3.7、1：3.8或1：3.9。本發(fā)明原料廉價易得，反應(yīng)條件溫和，能耗低，生產(chǎn)成本低；操作簡單，制備周期短，適合批量生產(chǎn)；且本發(fā)明制備得到的吲達(dá)帕胺雜質(zhì)純度高，收率好。附圖說明圖1為本發(fā)明提出的一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法的合成路線圖。具體實施方式如圖1所示，圖1為本發(fā)明提出的一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法的合成路線圖。參照圖1，本發(fā)明提出的一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將第一有機(jī)溶劑、吲達(dá)帕胺、氧化劑混勻，室溫攪拌1-2h，純化得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)。下面，通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明。實施例1一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將四氫呋喃、吲達(dá)帕胺、硝酸鈰銨混勻，室溫攪拌1.5h，純化得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)。實施例2一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將100ml乙醇、0.02mol吲達(dá)帕胺、0.005mol硫酸鐵、5ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10wt％硫酸水溶液混勻，室溫攪拌2h，減壓回收乙醇后得到濃縮液；向濃縮液中加二氯甲烷萃取取二氯甲烷相，水洗二氯甲烷相，干燥，減壓回收二氯甲烷得到固體；取固體用異丙醇水重結(jié)晶得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)。實施例3一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將100ml二氯甲烷、0.01mol吲達(dá)帕胺、0.02mol硝酸鈰銨混勻，室溫攪拌1.5h，過濾取濾液，回收除去二氯甲烷得到固體；取固體用丙酮水重結(jié)晶得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)。實施例4一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將100ml乙醇、0.005mol吲達(dá)帕胺、0.01mol三氯化鐵、10ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5wt％鹽酸水溶液混勻，室溫攪拌1h，減壓回收乙醇后得到濃縮液；向濃縮液中加二氯甲烷萃取取二氯甲烷相，水洗二氯甲烷相，干燥，減壓回收二氯甲烷得到固體；取固體用異丙醇水重結(jié)晶得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)。實施例5一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將100ml三氯甲烷、0.01mol吲達(dá)帕胺、0.02mol硝酸鈰銨混勻，室溫攪拌1h，過濾取濾液，回收除去三氯甲烷得到固體；取固體用丙酮水重結(jié)晶得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)。實施例6一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將100ml乙腈、0.005mol吲達(dá)帕胺、0.01mol硫酸鐵、10ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50wt％醋酸水溶液混勻，室溫攪拌1.5h，減壓回收乙腈后得到濃縮液；向濃縮液中加二氯甲烷萃取取二氯甲烷相，水洗二氯甲烷相，干燥，減壓回收二氯甲烷得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)。實施例7一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將120ml二氯甲烷、0.005mol吲達(dá)帕胺、0.02mol硝酸鈰銨混勻，室溫攪拌1.5h，過濾取濾液，回收除去二氯甲烷得到固體；取固體用丙酮水重結(jié)晶得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)。實施例8一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將100ml甲醇、0.005mol吲達(dá)帕胺、0.02mol三氯化鐵、5ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5wt％鹽酸水溶液混勻，室溫攪拌1h，減壓回收甲醇后得到濃縮液；向濃縮液中加二氯甲烷萃取取二氯甲烷相，水洗二氯甲烷相，干燥，減壓回收二氯甲烷得到固體；取固體用異丙醇水重結(jié)晶得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)。實施例9一種吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：將100ml乙腈、0.01mol吲達(dá)帕胺、0.02mol硝酸鈰銨混勻，室溫攪拌1h，過濾取濾液，回收除去乙腈得到固體；取固體用丙酮水重結(jié)晶得到吲達(dá)帕胺雜質(zhì)。統(tǒng)計實施例2-9的收率和吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的純度，結(jié)果如下：項目吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的純度％吲達(dá)帕胺雜質(zhì)的熔點254-256℃收率％實施例298.3254.0-255.689.3實施例398.9254.3-255.990.1實施例499.6254.4-256.087.1實施例595.8254.2-255.880.3實施例693.5254.1-255.779.5實施例793.6254.3-255.982.6實施例898.4254.5-255.887.5實施例996.5254.3-255.790.1由上表可以看出本發(fā)明的收率高，制備得到的吲達(dá)帕胺雜質(zhì)純度好。以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12