本發(fā)明涉及一種調(diào)環(huán)酸鈣和抗倒酯的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
調(diào)環(huán)酸鈣(3,5-二氧代-4-丙酰基環(huán)己烷羧酸鈣)，是最先由日本組合化學(xué)工業(yè)公司開發(fā)的一種新型的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，屬?；h(huán)己烷二酮類生長(zhǎng)延緩劑的一種，它通過(guò)干擾赤霉素生物合成的最后步驟起作用，即阻斷ga12醛至ga8酸的合成，使赤霉素活化過(guò)程受阻，并可使脫落酸、玉米素和異戊烯腺苷型的細(xì)胞分裂素水平增加，起到抑制地上部生長(zhǎng)，促進(jìn)生殖生長(zhǎng)的效果，達(dá)到增產(chǎn)和改善品質(zhì)的目的，并且具有較好的抗病害能力。通過(guò)浸種、澆灌、噴灑處理而起作用，與目前廣泛應(yīng)用的三唑類延緩劑相比，調(diào)環(huán)酸鈣對(duì)輪作植物無(wú)殘留毒性，對(duì)環(huán)境無(wú)污染，因而有可能取代三唑類生長(zhǎng)延緩劑，調(diào)環(huán)酸鈣在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。
抗倒酯同樣是一種具有高效植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性的環(huán)己烷衍生物，同時(shí)也可以作為除草劑使用，它克服了許多其它植物調(diào)節(jié)劑由于土質(zhì)、植株及施藥時(shí)間的影響而使藥效減弱或不穩(wěn)定、毒性大和價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。
目前調(diào)環(huán)酸鈣及抗倒酯的合成主要通過(guò)馬來(lái)酸二乙酯與丙酮在二乙胺催化下生成中間體1，之后多步反應(yīng)生成目標(biāo)物調(diào)環(huán)酸鈣和抗倒酯，反應(yīng)過(guò)程如下式所示，在合成中間體1的過(guò)程中，150℃高溫下反應(yīng)壓力升至1mpa，反應(yīng)時(shí)間通常需要15個(gè)小時(shí)以上。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程不僅消耗大量熱能造成體系壓力上升，要求反應(yīng)釜有抗壓能力，且反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，造成成本過(guò)高，危險(xiǎn)性增加。鑒于上述缺陷，需要提供一種新的合成調(diào)環(huán)酸鈣中間體的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種調(diào)環(huán)酸鈣和抗倒酯的合成方法，本發(fā)明方法以1,3-環(huán)己基二酮類化合物為中間體，具有能耗低、反應(yīng)時(shí)間短易操作等優(yōu)點(diǎn)，可用于高收率制備調(diào)環(huán)酸鈣和抗倒酯。
本發(fā)明所提供的調(diào)環(huán)酸鈣的合成方法，包括如下步驟：
(1)馬來(lái)酸二乙酯與乙醇鈉經(jīng)邁克爾加成反應(yīng)得到式ⅱ所示化合物；
(2)在乙醇鈉的催化下，式ⅱ所示化合物與丙酮經(jīng)縮合反應(yīng)即得式ⅰ所示1,3-環(huán)己基二酮類化合物；
(3)在堿性催化下，式ⅰ所示1,3-環(huán)己基二酮類化合物與丙酰氯經(jīng)酯化反應(yīng)得到式ⅲ所示化合物；
(4)在dmap的催化下，式ⅲ所示化合物經(jīng)重排反應(yīng)得到式ⅳ所示化合物；式ⅳ所示化合物與氫氧化鈉經(jīng)反應(yīng)得到調(diào)環(huán)酸鈉；所述調(diào)環(huán)酸鈉與氯化鈣經(jīng)反應(yīng)即得到所述調(diào)環(huán)酸鈣；
本發(fā)明所提供的抗倒酯的合成方法，包括如下步驟：
(1)馬來(lái)酸二乙酯與乙醇鈉經(jīng)邁克爾加成反應(yīng)得到式ⅱ所示化合物；
(2)在乙醇鈉的催化下，式ⅱ所示化合物與丙酮經(jīng)縮合反應(yīng)得到式ⅰ所示1,3-環(huán)己基二酮類化合物；
(3)式ⅰ所示1,3-環(huán)己基二酮類化合物與環(huán)丙基甲酰氯經(jīng)酯化反應(yīng)得到式vi所示化合物；
(4)在dmap(4-二甲氨基吡啶)的催化下，式vi所示化合物經(jīng)重排反應(yīng)得到所述抗倒酯，其結(jié)構(gòu)式如式ⅶ所示；
上述的合成方法中，步驟(1)中，所述反應(yīng)的溫度為20～25℃，即可在室溫下進(jìn)行，時(shí)間為2～60分鐘，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中150℃高溫下反應(yīng)15小時(shí)以上的方案，本發(fā)明降低了反應(yīng)能耗，縮短了反應(yīng)時(shí)間；
所述反應(yīng)在常壓下進(jìn)行，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中需要在1mpa下的高壓下反應(yīng)的方案，本發(fā)明在常壓下反應(yīng)的方案，操作操作更加簡(jiǎn)單安全，方便工業(yè)放大。
上述的合成方法中，步驟(1)中，所述反應(yīng)的溶劑可為乙醇，便宜易得。
上述的合成方法中，步驟(1)中，所述馬來(lái)酸二乙酯與所述乙醇鈉的摩爾比可為1：1～10，如1：1。
上述的合成方法中，步驟(1)中，具體投料方式是：將所述乙醇鈉的溶液滴加至所述馬來(lái)酸二乙酯的乙醇溶液中，滴加完畢后室溫下攪拌即可。
上述的合成方法中，步驟(1)所制備的中間體式ⅱ所示化合物無(wú)需進(jìn)行純化等處理即可進(jìn)行步驟(2)中所述反應(yīng)。
上述的合成方法中，步驟(2)中，所述反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行；
所述反應(yīng)的時(shí)間可為10分鐘～4小時(shí)，如30分鐘。
上述的合成方法中，步驟(2)中，所述反應(yīng)的溶劑可為乙醇，便宜易得。
上述的合成方法中，步驟(2)中，式ⅱ所示化合物與所述丙酮的摩爾比可為1：1～10，如1：1。
上述的合成方法中，步驟(2)中，所述乙醇鈉的摩爾用量可為式ⅱ所示化合物摩爾量的100～200％，如100％。
所述抗倒酯的合成方法中，所述重排反應(yīng)的溫度可為90～120℃，時(shí)間可為4～6小時(shí)，如在100℃下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。
本發(fā)明將馬來(lái)酸二乙酯(α，β不飽和羧酸酯)與乙醇鈉反應(yīng)得到高純度的中間體式ⅱ所示化合物，該反應(yīng)步驟中，其中乙醇鈉是作為反應(yīng)物參與的，并非作為強(qiáng)堿催化劑；中間體式ⅱ所示化合物與丙酮在回流條件下得到1,3-環(huán)己基二酮類化合物，兩步反應(yīng)的總收率高達(dá)87％。
利用本發(fā)明制備方法合成調(diào)環(huán)酸鈣，反應(yīng)總收率可達(dá)50％。
利用本發(fā)明制備方法合成抗倒酯，反應(yīng)總收率可達(dá)56％。
本發(fā)明將現(xiàn)有合成方法中的中間體1替換為中間體式ⅱ所示化合物，高收率的合成了調(diào)環(huán)酸鈣和抗倒酯目標(biāo)物。中間體式ⅱ所示化合物的合成條件簡(jiǎn)單，在室溫下馬來(lái)酸二乙酯的乙醇溶液與乙醇鈉反應(yīng)攪拌1小時(shí)即可得到中間體式ⅱ所示化合物，無(wú)需處理直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。中間體式ⅱ所示化合物的丙酮溶液與乙醇鈉加熱回流反應(yīng)即可得到1,3-環(huán)己基二酮類化合物，以此為中間體即可高收率合成調(diào)環(huán)酸鈣和抗倒酯。
具體實(shí)施方式
下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
實(shí)施例1、調(diào)環(huán)酸鈣的合成
按照下述反應(yīng)方程式進(jìn)行：
(1)式ⅱ所示化合物的合成
取50g馬來(lái)酸二乙酯和50ml無(wú)水乙醇于500ml反應(yīng)瓶中，室溫下滴加20％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))乙醇鈉的乙醇溶液98g(馬來(lái)酸二乙酯與乙醇鈉的摩爾比為1：1)，5min滴加完畢，之后室溫(20℃)1h。液相檢測(cè)原料消失完全后即得到式ⅱ所示化合物的的粗品。
由下述核磁表征數(shù)據(jù)可知，所得化合物結(jié)構(gòu)正確：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.33–4.11(m,5h),3.73(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),3.52(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),2.74(qd,j＝15.9,6.6hz,2h),1.34–1.17(m,9h).
(2)式ⅰ所示化合物的合成
在反應(yīng)瓶中加入20％乙醇鈉98g(其添加量為式ⅱ所示化合物摩爾量的100％)和丙酮16.5g，加熱至40～50℃，30min內(nèi)滴加完上述步驟(1)制備的式ⅱ所示化合物的粗品(其與丙酮的摩爾比為1：1)，滴加完畢后升溫至70℃攪拌30分鐘。減壓蒸出乙醇，加100ml6m鹽酸調(diào)節(jié)體系至酸性，200ml二氯乙烷萃取，飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸得到57g產(chǎn)品。液相檢測(cè)純度為92.5％。
由下述核磁表征數(shù)據(jù)可知，所得化合物結(jié)構(gòu)正確：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.11(2h),3.1(1h),2.5-2.9(5h),1.2(t,3h)
上述步驟(1)和步驟(2)的反應(yīng)總收率(此處收率指的是實(shí)際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的比值)為87％。
(3)式ⅲ所示化合物的合成
將上述步驟(2)的料液用二氯乙烷溶解，控制溫度在0℃左右，加入三乙胺13g。將30g丙酰氯緩慢滴加到混合液中，30min加完，取樣分析反應(yīng)完畢后，攪拌30分鐘放置至室溫。二氯乙烷萃取，飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸得到產(chǎn)品(式ⅲ所示化合物)無(wú)需進(jìn)一步處理直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
(4)式ⅳ和式ⅴ所示化合物的合成
將上述步驟(3)得到的式ⅲ所示化合物粗品加入甲苯溶液后，加入2gdmap，在90℃以上攪拌反應(yīng)4～6h，反應(yīng)完畢后，用2m鹽酸150ml洗滌兩次，有機(jī)層滴加80ml20％氫氧化鈉溶液攪拌回流5h。靜止后分離出調(diào)環(huán)酸鈉溶液，有機(jī)層用50ml水洗滌兩次，洗液與調(diào)環(huán)酸鈉溶液合并，用1m鹽酸調(diào)至ph＝7～8。
(5)調(diào)環(huán)酸鈣的合成
將25g氯化鈣溶于80g水中，加到上述步驟(4)分離出的調(diào)環(huán)酸鈉溶液中攪拌10分鐘，靜止沉淀2h，過(guò)濾，干燥得調(diào)環(huán)酸鈣39.4g，含量(純度)92％，總收率為50％。
由下述核磁表征數(shù)據(jù)可知，所得化合物結(jié)構(gòu)正確，得到了目標(biāo)化合物調(diào)環(huán)酸鈣：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.88-0.92(t,3h),2.3-2.5(d,4h),2.55-2.59(q,2h),2.68-2.74(m,1h).
實(shí)施例2、抗倒酯的合成
按照下述反應(yīng)方程式進(jìn)行：
(1)式ⅱ所示化合物的合成
取50g馬來(lái)酸二乙酯和50ml無(wú)水乙醇于500ml反應(yīng)瓶中，室溫下滴加20％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))乙醇鈉的乙醇溶液98g(馬來(lái)酸二乙酯與乙醇鈉的摩爾比為1：1)，5min滴加完畢，之后室溫(20℃)1h。液相檢測(cè)原料消失完全后即得到式ⅱ所示化合物的的粗品。
由下述核磁表征數(shù)據(jù)可知，所得化合物結(jié)構(gòu)正確：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.33–4.11(m,5h),3.73(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),3.52(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),2.74(qd,j＝15.9,6.6hz,2h),1.34–1.17(m,9h).
(2)式ⅰ所示化合物的合成
在反應(yīng)瓶中加入20％乙醇鈉98g(其添加量為式ⅱ所示化合物摩爾量的100％)和丙酮16.5g，加熱至40～50℃，30min內(nèi)滴加完上述步驟(1)制備的式ⅱ所示化合物的粗品(其與丙酮的摩爾比為1：1)，滴加完畢后升溫至70℃攪拌30分鐘。減壓蒸出乙醇，加100ml6m鹽酸調(diào)節(jié)體系至酸性，200ml二氯乙烷萃取，飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸得到57g產(chǎn)品。液相檢測(cè)純度為92.5％。
由下述核磁表征數(shù)據(jù)可知，所得化合物結(jié)構(gòu)正確：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.11(2h),3.1(1h),2.5-2.9(5h),1.2(t,3h)
上述步驟(1)和步驟(2)的反應(yīng)總收率(此處收率指的是實(shí)際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的比值)為87％。
(3)式vi所示化合物的合成
將上述步驟(2)的料液用二氯乙烷溶解，控制溫度在0℃左右，加入三乙胺13g。將34g甲基環(huán)酰氯緩慢滴加到混合液中，30min加完，取樣分析反應(yīng)完畢后，攪拌30分鐘放置至室溫。二氯乙烷萃取，飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸得到產(chǎn)品(式vi所示化合物)無(wú)需進(jìn)一步處理直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
(4)抗倒酯的合成
將上述步驟(3)得到的式vi所示化合物粗品加入甲苯溶液后，加入2gdmap，在100℃攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢后，用1m鹽酸150ml洗滌兩次，有機(jī)相干燥濃縮，得到黃棕色液體，減壓蒸餾，收集150℃-154℃(50pa)的無(wú)色液體，0℃下靜止結(jié)晶，得到抗倒酯產(chǎn)品46g，含量(純度)91％，總收率為56％。
由下述核磁表征數(shù)據(jù)可知，所得化合物結(jié)構(gòu)正確，得到了目標(biāo)化合物抗倒酯：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.13-1.16(m,2h),1.26-1.33(m,5h),2.68-2.97(m,4h),3.03-3.09(m,1h).3.52-3.59(m,1h).4.17-4.22(q,2h).
按照實(shí)施例1中步驟(1)-(2)制備得到式ⅰ所示化合物。