本申請是中國發(fā)明專利申請(發(fā)明名稱:前列環(huán)素類似物的合成方法;申請?zhí)枺?01380064046.3(pct/us2013/073474);申請日:2013年12月06日,最早的優(yōu)先權日:2012年12月07日)的分案申請。
相關申請案的交叉參考
此pct申請案主張于2012年12月7日提出申請的美國臨時申請案第61/734,672號及于2013年3月12日提出申請的美國臨時申請案第61/777,882號的權益,該兩個文件的全部內(nèi)容皆以引用方式并入本文中。
本發(fā)明的技術領域
本發(fā)明是關于用于制備可用來治療高血壓及其他疾病的前列環(huán)素(prostacyclin)類似物的方法及中間體。
背景
前列環(huán)素衍生物及類似物是具有諸如以下等活性的有用醫(yī)藥化合物:抑制血小板聚集、減少胃分泌、抑制病灶、舒張血管及擴張支氣管。
曲前列尼爾(treprostinil)是當前作為可抑制肺動脈高血壓的活性醫(yī)藥成份(api)以商品名
前列環(huán)素衍生物通常是使用以下文獻中所闡述的眾多種方法來合成:j.org.chem.2004,69,1890-1902,drugofthefuture,2001,26(4),364-374、美國專利第4,306,075號;第6,441,245號;第6,528,688號;第6,700,025號;第6,765,117號;第6,809,223號及美國專利申請公開案第2009/0163738號、第2011/0319641a1號以及加拿大專利申請公開案第2710726a1號。這些文件的全部教示內(nèi)容的全文皆以引用方式并入本文中。可用于制備曲前列尼爾的方法及中間體亦揭示于這些公開案中。然而,這些教示內(nèi)容的方法具有一或多個問題,包含毒性氧化試劑、降低產(chǎn)率、提高雜質含量、較差可按比例放大性及純化中間體及最終產(chǎn)物的多個層析步驟。因此,業(yè)內(nèi)仍需要安全、可按比例放大、有效且經(jīng)濟的制備曲前列尼爾的方法。
發(fā)明概述
如本文所闡述,本發(fā)明提供用于制備式ia前列環(huán)素類似物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法:
其中r10是直鏈或具支鏈c1-6烷基。
本發(fā)明方法包括產(chǎn)生與傳統(tǒng)方法相比經(jīng)改良的產(chǎn)率及較少副產(chǎn)物的步驟。本發(fā)明方法采用毒性小于那些傳統(tǒng)方法中所使用試劑(例如,草酰氯)的試劑(例如,氧化試劑)。本發(fā)明的許多方法不需要額外層析來純化中間體且產(chǎn)生具有經(jīng)改良e.e.及化學純度的中間體。而且,本發(fā)明方法可按比例放大以產(chǎn)生商業(yè)量的最終化合物。
本發(fā)明的一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式10化合物
其中r1是c1-6烷基且氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷(dess-martinperiodinane);ii)使式10化合物與式5化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物,其中每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基;及
iii)將式11化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,步驟i)的有機溶劑包括鹵代有機溶劑。例如,步驟i)的有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
在一些實施例中,步驟ii)的堿包括烷基鋰試劑。例如,步驟ii)的堿包括仲丁基鋰。
在一些實施例中,步驟ii)的有機溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。例如,步驟ii)的有機溶劑包括甲基-叔丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:viii)使式11化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式12化合物
其中r1是c1-6烷基,每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基,且氧化劑包括mno2;及ix)將式12化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,式11及式12化合物中的每一-osi(r2)3基團是獨立地選自
在一些實施例中,步驟viii)的有機溶劑包括鹵代有機溶劑。在一些實例中,步驟viii)的鹵代有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式10化合物
其中r1是c1-6烷基且氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷;及ii)使式10化合物與式5化合物
在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物。
在一些實施例中,步驟ii)的堿包括烷基鋰試劑。例如,步驟ii)的烷基鋰試劑包括仲丁基鋰。
在一些實施例中,步驟ii)的有機溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。例如,步驟ii)的有機溶劑包括甲基-叔丁基醚。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:x)使式12化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式13化合物
其中有機溶劑包括thf,r1是c1-6烷基,且每一r2獨立地是c1-6烷基或苯基;及xi)將式13化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,步驟x)的還原劑包括手性硼烷化合物。而且,在一些實例中,手性硼烷化合物是選自(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-1-丁基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-四氫-1,3,3-三苯基-1h,3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼雜環(huán)戊二烯、(4s)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮雜硼啶(oxazaborolidine)或其任一組合。
在一些實施例中,步驟x)的有機溶劑進一步包括甲苯。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式12化合物,其中氧化劑包括mno2
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物
在一些實施例中,氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷。
在一些實施例中,步驟ii)的堿包括烷基鋰試劑。例如,步驟ii)的烷基鋰試劑包括仲丁基鋰。
在一些實施例中,步驟ii)的有機溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。例如,步驟ii)的有機溶劑包括甲基-叔丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:xii)在有機溶劑(例如,醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、任選地經(jīng)取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一組合)存在下氫化式15化合物以產(chǎn)生式16化合物
其中r1是c1-6烷基且每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基;及xiii)將式16化合物轉化成式i化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:x)使式12化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式13化合物
其中有機溶劑包括thf;及xiv)將式13化合物轉化成式15化合物。
在一些實施例中,步驟x)的還原劑包括手性硼烷化合物。而且,在一些實例中,手性硼烷化合物是選自(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-1-丁基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-四氫-1,3,3-三苯基-1h,3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼雜環(huán)戊二烯、(4s)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式12化合物,其中氧化劑包括mno2
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物
在一些實施例中,步驟i)的氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷。
在一些實施例中,步驟ii)的堿包括烷基鋰試劑。例如,步驟ii)的烷基鋰試劑包括仲丁基鋰。
在一些實施例中,步驟ii)的有機溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。例如,步驟ii)的有機溶劑包括甲基-叔丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:xv)使式21化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬催化劑存在下反應以產(chǎn)生式22化合物
其中r3是c1-6烷基或苯基;及xvi)將式22化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括包含具有+1氧化態(tài)的cu的化合物或絡合物。例如,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括cux,其中x是選自鹵素、乙酸根、苯甲酸根、氰根、氫氧根、硝酸根或其任一組合。在其他實例中,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括cui。
一些方法進一步包括以下步驟:xvii)使式19化合物與經(jīng)r4取代的苯磺酰氯在堿性條件下反應以產(chǎn)生式20化合物,其中每一r4是獨立地選自-h或c1-3烷基;及
xviii)使式20化合物與甲醇在堿性條件下反應以產(chǎn)生式21化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:xix)使式16化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式17化合物;
xx)使權利要求17化合物與si(r3)3cl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式18化合物;及
xxi)對式18化合物選擇性去保護以產(chǎn)生式19化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:xii)在有機溶劑(例如,醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、任選地經(jīng)取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一組合)存在下氫化式15化合物以產(chǎn)生式16化合物。
在一些實施例中,式15化合物的氫化亦發(fā)生在堿(例如,碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟:x)使式12化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式13化合物;及
xiv)將式13化合物轉化成式15化合物。
在一些實施例中,步驟x)的還原劑包括手性硼烷化合物。而且,在一些實例中,手性硼烷化合物是選自(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-1-丁基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-四氫-1,3,3-三苯基-1h,3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼雜環(huán)戊二烯、(4s)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11化合物
與氧化劑反應以產(chǎn)生式12化合物,其中氧化劑包括mno2。
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物
在一些實施例中,步驟i)的氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷。
在一些實施例中,步驟ii)的堿包括烷基鋰試劑。例如,步驟ii)的烷基鋰試劑包括仲丁基鋰。
在一些實施例中,步驟ii)的有機溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。例如,步驟ii)的有機溶劑包括甲基-叔丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約99%的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:xxii)使式7化合物與3-鹵基丙-1-烯在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式8化合物;及
xxiii)對式8化合物去保護以產(chǎn)生式9化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:xxii)使式7化合物(其中r1是c1-6烷基,且每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基)與3-鹵基丙-1-烯在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式8化合物;
xxiii)對式8化合物去保護以產(chǎn)生式9化合物,及
xxiv)將式9化合物轉化成式i化合物,
其中步驟xxii)的堿包括仲丁基鋰。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式10化合物
其中r1是c1-6烷基且氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷;
ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物;及
iii)將式11a化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,步驟i)的有機溶劑包括鹵代有機溶劑。例如,步驟i)的有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
在一些實施例中,步驟ii)的堿包括烷基鋰試劑。例如,步驟ii)的堿包括仲丁基鋰。
在一些實施例中,步驟ii)的有機溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。例如,步驟ii)的有機溶劑包括甲基-叔丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與tbscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2a化合物;
vi)使式2a化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3a化合物;及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:viii)使式11a化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式12a化合物
其中r1是c1-6烷基且氧化劑包括mno2;及ix)將式12a化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,步驟viii)的有機溶劑包括鹵代有機溶劑。例如,步驟viii)的鹵代有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式10化合物
其中氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷;及ii)使式10化合物與式5a化合物
在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物。
在一些實施例中,步驟i)的有機溶劑包括鹵代有機溶劑。例如,步驟i)的有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
在一些實施例中,步驟ii)的堿包括烷基鋰試劑。例如,步驟ii)的堿包括仲丁基鋰。
在一些實施例中,步驟ii)的有機溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。例如,步驟ii)的有機溶劑包括甲基-叔丁基醚。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:x)使式12a化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式13a化合物
其中有機溶劑包括thf,r1是c1-6烷基,且每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基;及xi)將式13化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,步驟x)的還原劑包括手性硼烷化合物。而且,在一些實例中,手性硼烷化合物是選自(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-1-丁基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-四氫-1,3,3-三苯基-1h,3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼雜環(huán)戊二烯、(4s)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
在一些實施例中,步驟x)的有機溶劑包括thf。
在一些實施例中,步驟x)的有機溶劑進一步包括甲苯。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式12a化合物,其中氧化劑包括mno2
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物
在一些實施例中,步驟i)的氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷。
在一些實施例中,步驟ii)的堿包括烷基鋰試劑。例如,步驟ii)的烷基鋰試劑包括仲丁基鋰。
在一些實施例中,步驟ii)的有機溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。例如,步驟ii)的有機溶劑包括甲基-叔丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與tbscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2a化合物;
vi)使式2a化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3a化合物;及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:xii)在有機溶劑(例如,醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、任選地經(jīng)取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產(chǎn)生式16a化合物
其中r1是c1-6烷基;及xiii)將式16a化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,式15a化合物的氫化亦發(fā)生在堿(例如,碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟:x)使式12a化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式13a化合物
其中有機溶劑包括thf;及xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式12a化合物,其中氧化劑包括mno2
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與tbscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2a化合物;
vi)使式2a化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3a化合物;及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:xv)使式21a化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬催化劑存在下反應以產(chǎn)生式22a化合物
其中r1是c1-6烷基;及xvi)將式22a化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括包含具有+1氧化態(tài)的cu的化合物或絡合物。例如,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括cux,其中x是選自鹵素、乙酸鹽、苯甲酸鹽、氰化物、氫氧化物、硝酸鹽或其任一組合。在其他實例中,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括cui。
一些方法進一步包括以下步驟:xvii)使式19a化合物與三異丙基苯磺酰氯在堿性條件下反應以產(chǎn)生式20a化合物;及
xviii)使式20a化合物與甲醇在堿性條件下反應以產(chǎn)生式21a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:xix)使式16a化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式17a化合物;
xx)使式17a化合物與tbdpscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式18a化合物;及
xxi)對式18a化合物選擇性去保護以產(chǎn)生式19a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:xii)在有機溶劑(例如,醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、任選地經(jīng)取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產(chǎn)生式16a化合物。
在一些實施例中,步驟xii)的有機溶劑是無水的(例如,無水甲醇或無水thf)。
在一些實施例中,式15a化合物的氫化亦發(fā)生在堿(例如,碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟:x)使式12a化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式13a化合物;及
xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11a化合物
與氧化劑反應以產(chǎn)生式12a化合物,其中氧化劑包括mno2。
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與tbscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2a化合物;
vi)使式2a化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3a化合物;及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:xxii)使式7a化合物與3-鹵基丙-1-烯在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式8a化合物;及
xxiii)對式8a化合物去保護以產(chǎn)生式9化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;
ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物;
iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與tbscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2a化合物;
vi)使式2a化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3a化合物;
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物;
viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式12a化合物,其中氧化劑包括mno2;
x)使式12a化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式13a化合物;
xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物;
xii)在有機溶劑(例如,醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、任選地經(jīng)取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一組合)存在下氫化式化合物以產(chǎn)生式16a化合物;
xix)使式16a化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式17a化合物;
xx)使式17a化合物與tdpscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式18a化合物;
xxi)對式18a化合物選擇性去保護以產(chǎn)生式19a化合物;
xvii)使式19a化合物與三異丙基苯磺酰氯在堿性條件下反應以產(chǎn)生式20a化合物;
xviii)使式20a化合物與甲醇在堿性條件下反應以產(chǎn)生式21a化合物;
xv)使式21a化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬催化劑存在下反應以產(chǎn)生式22a化合物;及
xvi)將式22a化合物轉化成式i化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:xxiv)使式i化合物與二乙醇胺在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式i化合物的二乙醇胺鹽。
本發(fā)明的另一方面提供式21化合物
其中r1是c1-6烷基且每一r3獨立地是c1-6烷基或苯基。
在一些實施例中,r1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。
在其他實施例中,-osi(r3)3基團是選自
在一些實施例中,r1是甲基且-osi(r3)3基團是
本發(fā)明的另一方面提供式1a化合物
本發(fā)明的另一方面提供純化式1化合物的方法
該方法包括以下步驟:xxx)使式1化合物與衍生化試劑反應以產(chǎn)生實質上不溶于二氯甲烷或其混合物(例如,二氯甲烷與烷烴(例如,庚烷)的混合物)中的沉淀;xxxi)收集沉淀且使沉淀在包括醇的溶劑中回流以產(chǎn)生化學純度為約98%或更大且e.e.為約98%或更大的式1化合物;其中該方法不使用任何管柱層析。
在一些實施例中,衍生化試劑包括3,5-二硝基苯甲酰氯且醇包括甲醇。
本發(fā)明的另一方面提供純化式9化合物的方法
該方法包括以下步驟:xl)使式9化合物(其中r1是c1-6烷基)與3,5-二硝基苯甲酰氯反應以產(chǎn)生包括式9a化合物的沉淀;及
xli)收集沉淀且在醇存在下用堿處理沉淀以產(chǎn)生化學純度為約95%或更大(例如,約98%或更大、或約95%至約99.9%)的式9化合物;其中該方法不使用任何管柱層析。
一些方法進一步包括以下步驟:xlii)重結晶步驟xli)的沉淀。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式5化合物的方法
其中每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基,該方法包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3(其中每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基)在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;
l)在堿性條件下對式3化合物去保護以產(chǎn)生式4化合物,其中r4及r5各自為h或-osi(r2)3;及
li)使式4化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式5化合物,其中式5化合物的化學純度為約98%或更大且e.e.為約98%或更大(例如,約99%至約99.99%)。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式13化合物的方法
其中r1是c1-6烷基且每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基,該方法包括以下步驟:x)使式12化合物與(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯在包括thf及甲苯的有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式13化合物
其中式13化合物的化學純度為約97%或更大且d.e.為約97%或更大。
本發(fā)明的詳細說明
本發(fā)明提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法。
本發(fā)明亦提供可用于合成式i化合物的新穎中間體。
i.定義
如本文所使用,除非另有說明,否則以下定義應適用。
出于本發(fā)明的目的,根據(jù)元素周期表,cas版,handbookofchemistryandphysics,第75版來識別化學元素。此外,有機化學的一般原則闡述于“organicchemistry”,thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999及“march'sadvancedorganicchemistry”,第5版,編輯:smith,m.b.及march,j.,johnwiley&sons,newyork:2001中,這些文獻的全部內(nèi)容皆以引用方式并入本文中。
如本文所使用,術語“曲前列尼爾”是指(1r,2r,3as,9as)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氫-2-羥基-1-[(3s)-3-羥基辛基]-1h-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸,其具有下文所闡釋的式i化合物的化學結構
曲前列尼爾是適用于治療患者的肺動脈高血壓及其他疾病的前列環(huán)素(pgi2)的合成類似物。曲前列尼爾是調配成眾多種劑型,包含適于靜脈內(nèi)輸注及吸入的形式。
如本文所闡述,本發(fā)明化合物可任選地經(jīng)一或多個取代基取代,如上文所概述,或如由本發(fā)明的具體種類、子類及物種所例示。
如本文所使用,術語“羥基(hydroxyl或hydroxy)”是指-oh部分。
如本文所使用,術語“脂肪族”涵蓋術語烷基、烯基、炔基,其各自任選地是如下文所闡釋經(jīng)取代。
如本文所使用,“烷基”是指含有1-12(例如,1-8、1-6或1-4)個碳原子的飽和脂肪族烴基團。烷基可為直鏈或具支鏈。烷基的實例包含(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可經(jīng)一或多個諸如以下等取代基取代(即任選地經(jīng)取代):鹵基、二氧磷基、脂環(huán)族[例如,環(huán)烷基或環(huán)烯基]、雜脂環(huán)族[例如,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基]、芳基、雜芳基、烷氧基、芳?;?、雜芳?;?、酰基[例如,(脂肪族)羰基、(脂環(huán)族)羰基或(雜脂環(huán)族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[例如,(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基]、氨基[例如,脂肪族氨基、脂環(huán)族氨基或雜脂環(huán)族氨基]、磺酰基[例如,脂肪族-so2-]、亞磺?;⒘蛲榛?、亞砜基、脲、硫脲、氨磺?;?、磺酰胺、側氧基、羧基、氨甲?;⒅h(huán)族氧基、雜脂環(huán)族氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羥基。非限制性地,經(jīng)取代烷基的一些實例包含羧基烷基(例如hooc-烷基、烷氧基羰基烷基及烷基羰氧基烷基)、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺?;被?烷基(例如(烷基-so2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰胺基烷基、(脂環(huán)族)烷基或鹵基烷基。
如本文所使用,“烯基”是指含有2-8(例如,2-12、2-6或2-4)個碳原子及至少一個雙鍵的脂肪族碳基團。與烷基一樣,烯基可為直鏈或具支鏈。烯基的實例包含(但不限于)烯丙基、1-或2-異丙烯基、2-丁烯基及2-己烯基。烯基可任選地經(jīng)一或多個諸如以下等取代基取代:鹵基、膦酸基、脂環(huán)族[例如,環(huán)烷基或環(huán)烯基]、雜脂環(huán)族[例如,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基]、芳基、雜芳基、烷氧基、芳?;?、雜芳?;?、?;鵞例如,(脂肪族)羰基、(脂環(huán)族)羰基或(雜脂環(huán)族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[例如,(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基]、氨基[例如,脂肪族氨基、脂環(huán)族氨基、雜脂環(huán)族氨基或脂肪族磺?;被鵠、磺?;鵞例如,烷基-so2-、脂環(huán)族-so2-或芳基-so2-]、亞磺?;?、硫烷基、亞砜基、脲、硫脲、氨磺?;⒒酋0?、側氧基、羧基、氨甲?;?、脂環(huán)族氧基、雜脂環(huán)族氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羥基。非限制性地,經(jīng)取代烯基的一些實例包含氰基烯基、烷氧基烯基、?;┗?、羥基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺?;被?烯基(例如(烷基-so2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰胺基烯基、(脂環(huán)族)烯基或鹵烯基。
如本文所使用,“炔基”是指含有2-8(例如,2-12、2-6或2-4)個碳原子且具有至少一個三鍵的脂肪族碳基團。炔基可為直鏈或具支鏈。炔基的實例包含(但不限于)丙炔基及丁炔基。炔基可任選地經(jīng)一或多個諸如以下等取代基取代:芳?;?、雜芳酰基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、鹵基、羥基、磺基、巰基、硫烷基[例如,脂肪族硫烷基或脂環(huán)族硫烷基]、亞磺?;鵞例如,脂肪族亞磺?;蛑h(huán)族亞磺?;鵠、磺酰基[例如,脂肪族-so2-、脂肪族氨基-so2-或脂環(huán)族-so2-]、酰胺基[例如,氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基氨基羰基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或雜芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰氧基、脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、?;鵞例如,(脂環(huán)族)羰基或(雜脂環(huán)族)羰基]、氨基[例如,脂肪族氨基]、亞砜基、側氧基、羧基、氨甲?;?、(脂環(huán)族)氧基、(雜脂環(huán)族)氧基或(雜芳基)烷氧基。
如本文所使用,“酰胺基”涵蓋“氨基氨基羰基”及“羰基氨基氨基”二者。這些術語在單獨或與另一基團結合使用時是指酰胺基,例如在末端使用時為-n(rx)-c(o)-ry或-c(o)-n(rx)2,且在內(nèi)部使用時為-c(o)-n(rx)-或-n(rx)-c(o)-,其中rx及ry可是脂肪族、脂環(huán)族、芳基、芳脂族、雜脂環(huán)族、雜芳基或雜芳脂族。酰胺基的實例包含烷基酰胺基(例如烷基羰基氨基氨基或烷基氨基氨基羰基)、(雜脂環(huán)族)酰胺基、(雜芳烷基)酰胺基、(雜芳基)酰胺基、(雜環(huán)烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(環(huán)烷基)烷基酰胺基或環(huán)烷基酰胺基。
如本文所使用,“氨基氨基”是指-nrxry,其中rx及ry各自獨立地是氫、脂肪族、脂環(huán)族、(脂環(huán)族)脂肪族、芳基、芳脂族、雜脂環(huán)族、(雜脂環(huán)族)脂肪族、雜芳基、羧基、硫烷基、亞磺?;?、磺?;?脂肪族)羰基、(脂環(huán)族)羰基、((脂環(huán)族)脂肪族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(雜脂環(huán)族)羰基、((雜脂環(huán)族)脂肪族)羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳脂族)羰基,其各自如本文所定義且任選地經(jīng)取代。氨基的實例包含烷基氨基氨基、二烷基氨基或芳基氨基氨基。當術語“氨基氨基”為非末端基團(例如,烷基羰基氨基氨基)時,其是由-nrx-表示,其中rx具有與上文所定義相同的含義。
如本文所使用,“芳基”在單獨或作為較大部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的部分使用時是指單環(huán)(例如,苯基);二環(huán)(例如,茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基);及三環(huán)(例如,芴基、四氫芴基或四氫蒽基、蒽基)系統(tǒng),其中單環(huán)系統(tǒng)為芳香族或二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳香族。二環(huán)及三環(huán)基團包含苯并稠合2-3員碳環(huán)。例如,苯并稠合基團包含與兩個或更多個c4-8碳環(huán)部分稠合的苯基。芳基任選地經(jīng)一或多個取代基取代,該一或多個取代基包含脂肪族[例如,烷基、烯基或炔基];脂環(huán)族;(脂環(huán)族)脂肪族;雜脂環(huán)族;(雜脂環(huán)族)脂肪族;芳基;雜芳基;烷氧基;(脂環(huán)族)氧基;(雜脂環(huán)族)氧基;芳氧基;雜芳氧基;(芳脂族)氧基;(雜芳脂族)氧基;芳?;?;雜芳酰基;氨基;側氧基(在苯并稠合二環(huán)或三環(huán)芳基的非芳香族碳環(huán)上);硝基;羧基;酰胺基;?;鵞例如,(脂肪族)羰基;(脂環(huán)族)羰基;((脂環(huán)族)脂肪族)羰基;(芳脂族)羰基;(雜脂環(huán)族)羰基;((雜脂環(huán)族)脂肪族)羰基;或(雜芳脂族)羰基];磺?;鵞例如,脂肪族-so2-或氨基-so2-];亞磺酰基[例如,脂肪族-s(o)-或脂環(huán)族-s(o)-];硫烷基[例如,脂肪族-s-];氰基;鹵基;羥基;巰基;亞砜基;脲;硫脲;氨磺酰基;磺酰胺;或氨甲?;?。另一選擇為,芳基可未經(jīng)取代。
經(jīng)取代芳基的非限制性實例包含鹵芳基[例如,單-、二(例如對、間-二鹵芳基)及(三鹵基)芳基];(羧基)芳基[例如,(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰氧基)芳基及(烷氧基羰基)芳基];(酰胺基)芳基[例如,(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基及(((雜芳基)氨基)羰基)芳基];氨基芳基[例如,((烷基磺?;?氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基];(氰基烷基)芳基;(烷氧基)芳基;(氨磺?;?芳基[例如,(氨基磺?;?芳基];(烷基磺酰基)芳基;(氰基)芳基;(羥基烷基)芳基;((烷氧基)烷基)芳基;(羥基)芳基、((羧基)烷基)芳基;(((二烷基)氨基)烷基)芳基;(硝基烷基)芳基;(((烷基磺?;?氨基)烷基)芳基;((雜脂環(huán)族)羰基)芳基;((烷基磺?;?烷基)芳基;(氰基烷基)芳基;(羥基烷基)芳基;(烷基羰基)芳基;烷基芳基;(三鹵烷基)芳基;對氨基-間烷氧基羰基芳基;對氨基-間氰基芳基;對鹵基-間氨基芳基;或(間(雜脂環(huán)族)-鄰(烷基))芳基。
如本文所使用,“芳脂族”(例如“芳烷基”)是指經(jīng)芳基取代的脂肪族基團(例如,c1-4烷基)?!爸咀濉薄ⅰ巴榛奔啊胺蓟痹诒疚闹杏枰远x。芳脂族(例如芳烷基)的實例是芐基。
如本文所使用,“芳烷基”是指經(jīng)芳基取代的烷基(例如,c1-4烷基)?!巴榛奔啊胺蓟倍呓砸讯x于上文中。芳烷基的實例是芐基。芳烷基任選地經(jīng)一或多個諸如以下等取代基取代:脂肪族[例如,烷基、烯基或炔基,包含羧基烷基、羥基烷基或鹵基烷基例如三氟甲基]、脂環(huán)族[例如,環(huán)烷基或環(huán)烯基]、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳?;?、雜芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、酰胺基[例如,氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基或雜芳烷基羰基氨基]、氰基、鹵基、羥基、?;€基、烷基硫烷基、亞砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、側氧基或氨甲?;?。
如本文所使用,“二環(huán)系統(tǒng)”包含形成兩個環(huán)的6-12(例如,8-12或9、10或11)員結構,其中該兩個環(huán)具有至少一個共享原子(例如,2個共享原子)。二環(huán)系統(tǒng)包含二脂環(huán)族(例如,二環(huán)烷基或二環(huán)烯基)、二環(huán)雜脂肪族、二環(huán)芳基及二環(huán)雜芳基。
如本文所使用,“脂環(huán)族”基團涵蓋“環(huán)烷基”及“環(huán)烯基”,其各自任選地如下文所闡釋經(jīng)取代。
如本文所使用,“環(huán)烷基”是指3-10(例如,5-10)個碳原子的飽和碳環(huán)單環(huán)或二環(huán)(稠合或橋接)。環(huán)烷基的實例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、降崁基、立方烷基、八氫-茚基、十氫-萘基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[3.3.2.]癸基、二環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基或((氨基羰基)環(huán)烷基)環(huán)烷基。
如本文所使用的“環(huán)烯基”是指具有一或多個雙鍵的3-10(例如,4-8)個碳原子的非芳香族碳環(huán)。環(huán)烯基的實例包含環(huán)戊烯基、1,4-環(huán)己-二-烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、六氫-茚基、八氫-萘基、環(huán)己烯基、二環(huán)[2.2.2]辛烯基或二環(huán)[3.3.1]壬烯基。
環(huán)烷基或環(huán)烯基可任選地經(jīng)一或多個諸如以下等取代基取代:膦酸基、脂肪族[例如,烷基、烯基或炔基]、脂環(huán)族、(脂環(huán)族)脂肪族、雜脂環(huán)族、(雜脂環(huán)族)脂肪族、芳基、雜芳基、烷氧基、(脂環(huán)族)氧基、(雜脂環(huán)族)氧基、芳氧基、雜芳氧基、(芳脂族)氧基、(雜芳脂族)氧基、芳酰基、雜芳酰基、氨基、酰胺基[例如,(脂肪族)羰基氨基、(脂環(huán)族)羰基氨基、((脂環(huán)族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(雜脂環(huán)族)羰基氨基、((雜脂環(huán)族)脂肪族)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如,hooc-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、?;鵞例如,(脂環(huán)族)羰基、((脂環(huán)族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(雜脂環(huán)族)羰基、((雜脂環(huán)族)脂肪族)羰基或(雜芳脂族)羰基]、氰基、鹵基、羥基、巰基、磺酰基[例如,烷基-so2-及芳基-so2-]、亞磺?;鵞例如,烷基-s(o)-]、硫烷基[例如,烷基-s-]、亞砜基、脲、硫脲、氨磺?;⒒酋0?、側氧基或氨甲?;?。
如本文所使用,術語“雜脂環(huán)族”涵蓋雜環(huán)烷基及雜環(huán)烯基,其各自任選地如下文所闡釋經(jīng)取代。
如本文所使用,“雜環(huán)烷基”是指3-10員單環(huán)或二環(huán)(稠合或橋接)(例如,5至10員單環(huán)或二環(huán))飽和環(huán)結構,其中一或多個環(huán)原子是雜原子(例如,n、o、s或其組合)。雜環(huán)烷基的實例包含哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、八氫苯并呋喃基、八氫苯并哌喃基、八氫硫苯并哌喃基、八氫吲哚基、八氫氮茚基、十氫喹啉基、八氫苯并[b]噻吩基、2-氧雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基及2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3.1.03,7]壬基。單環(huán)狀雜環(huán)烷基可與苯基部分稠合形成將歸類為雜芳基的結構,例如四氫異喹啉。
如本文所使用的“雜環(huán)烯基”是指具有一或多個雙鍵且其中一或多個環(huán)原子為雜原子(例如,n、o或s)的單環(huán)或二環(huán)(例如,5至10員單環(huán)或二環(huán))非芳香族環(huán)結構。單環(huán)及二環(huán)雜脂環(huán)族是根據(jù)標準化學命名法進行編號。
雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基可任選地經(jīng)一或多個諸如以下等取代基取代:膦酸基、脂肪族[例如,烷基、烯基或炔基]、脂環(huán)族、(脂環(huán)族)脂肪族、雜脂環(huán)族、(雜脂環(huán)族)脂肪族、芳基、雜芳基、烷氧基、(脂環(huán)族)氧基、(雜脂環(huán)族)氧基、芳氧基、雜芳氧基、(芳脂族)氧基、(雜芳脂族)氧基、芳?;㈦s芳?;?、氨基、酰胺基[例如,(脂肪族)羰基氨基、(脂環(huán)族)羰基氨基、((脂環(huán)族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(雜脂環(huán)族)羰基氨基、((雜脂環(huán)族)脂肪族)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如,hooc-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、?;鵞例如,(脂環(huán)族)羰基、((脂環(huán)族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(雜脂環(huán)族)羰基、((雜脂環(huán)族)脂肪族)羰基或(雜芳脂族)羰基]、硝基、氰基、鹵基、羥基、巰基、磺?;鵞例如,烷基磺?;蚍蓟酋;鵠、亞磺?;鵞例如,烷基亞磺酰基]、硫烷基[例如,烷基硫烷基]、亞砜基、脲、硫脲、氨磺?;?、磺酰胺、側氧基或氨甲?;?/p>
如本文所使用的“雜芳基”是指具有4至15個環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng),其中一或多個環(huán)原子為雜原子(例如,n、o、s或其組合)且其中單環(huán)系統(tǒng)是芳香族或二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳香族。雜芳基包含具有2至3個環(huán)的苯并稠合環(huán)系統(tǒng)。例如,苯并稠合基團包含與一或兩個4至8員雜脂環(huán)族部分(例如,吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、3h-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩-基、喹啉基或異喹啉基)苯并稠合者。雜芳基的一些實例是氮雜環(huán)丁基、吡啶基、1h-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、呫噸、噻噸、吩噻嗪、二氫吲哚、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、4h-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基。
非限制性地,單環(huán)雜芳基包含呋喃基、噻吩-基、2h-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2h-吡喃基、4-h-吡喃基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基。單環(huán)雜芳基是根據(jù)標準化學命名法進行編號。
非限制性地,二環(huán)雜芳基包含吲唑基、吲哚基、異吲哚基、3h-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、異吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基。二環(huán)雜芳基是根據(jù)標準化學命名法進行編號。
雜芳基任選地經(jīng)一或多個諸如以下等取代基取代:脂肪族[例如,烷基、烯基或炔基];脂環(huán)族;(脂環(huán)族)脂肪族;雜脂環(huán)族;(雜脂環(huán)族)脂肪族;芳基;雜芳基;烷氧基;(脂環(huán)族)氧基;(雜脂環(huán)族)氧基;芳氧基;雜芳氧基;(芳脂族)氧基;(雜芳脂族)氧基;芳酰基;雜芳酰基;氨基;側氧基(在二環(huán)或三環(huán)雜芳基的非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)上);羧基;酰胺基;?;鵞例如,脂肪族羰基;(脂環(huán)族)羰基;((脂環(huán)族)脂肪族)羰基;(芳脂族)羰基;(雜脂環(huán)族)羰基;((雜脂環(huán)族)脂肪族)羰基;或(雜芳脂族)羰基];磺?;鵞例如,脂肪族磺酰基或氨基磺?;鵠;亞磺?;鵞例如,脂肪族亞磺?;鵠;硫烷基[例如,脂肪族硫烷基];硝基;氰基;鹵基;羥基;巰基;亞砜基;脲;硫脲;氨磺?;?;磺酰胺;或氨甲?;?。另一選擇為,雜芳基可未經(jīng)取代。
經(jīng)取代雜芳基的非限制性實例包含(鹵基)雜芳基[例如,單-及二-(鹵基)雜芳基];(羧基)雜芳基[例如,(烷氧基羰基)雜芳基];氰基雜芳基;氨基雜芳基[例如,((烷基磺?;?氨基)雜芳基及((二烷基)氨基)雜芳基];(酰胺基)雜芳基[例如,氨基羰基雜芳基、((烷基羰基)氨基)雜芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)雜芳基、(((雜芳基)氨基)羰基)雜芳基、((雜脂環(huán)族)羰基)雜芳基及((烷基羰基)氨基)雜芳基];(氰基烷基)雜芳基;(烷氧基)雜芳基;(氨磺?;?雜芳基[例如,(氨基磺?;?雜芳基];(磺酰基)雜芳基[例如,(烷基磺酰基)雜芳基];(羥基烷基)雜芳基;(烷氧基烷基)雜芳基;(羥基)雜芳基;((羧基)烷基)雜芳基;(((二烷基)氨基)烷基]雜芳基;(雜脂環(huán)族)雜芳基;(脂環(huán)族)雜芳基;(硝基烷基)雜芳基;(((烷基磺?;?氨基)烷基)雜芳基;((烷基磺酰基)烷基)雜芳基;(氰基烷基)雜芳基;(?;?雜芳基[例如,(烷基羰基)雜芳基];(烷基)雜芳基;或(鹵基烷基)雜芳基[例如,三鹵烷基雜芳基]。
如本文所使用的“雜芳脂族”(例如雜芳烷基)是指經(jīng)雜芳基取代的脂肪族基團(例如,c1-4烷基)。“脂肪族”、“烷基”及“雜芳基”已定義于上文中。
如本文所使用的“雜芳烷基”是指經(jīng)雜芳基取代的烷基(例如,c1-4烷基)。“烷基”及“雜芳基”二者皆已定義于上文中。雜芳烷基任選地經(jīng)一或多個諸如以下等取代基取代:烷基(包含羧基烷基、羥基烷基及諸如三氟甲基等鹵基烷基)、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳?;㈦s芳?;?、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、鹵基、羥基、?;?、巰基、烷基硫烷基、亞砜基、脲、硫脲、氨磺?;?、磺酰胺、側氧基或氨甲?;?。
如本文所使用,“環(huán)狀部分”及“環(huán)狀基團”是指包含脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基在內(nèi)的單環(huán)、二環(huán)及三環(huán)系統(tǒng),其各自已定義于前文中。
如本文所使用,“橋接二環(huán)系統(tǒng)”是指環(huán)經(jīng)橋接的二環(huán)脂雜環(huán)系統(tǒng)或二環(huán)脂環(huán)族環(huán)系統(tǒng)。橋接二環(huán)系統(tǒng)的實例包含(但不限于)金剛烷基、原菠烷基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[3.3.2]癸基、2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基及2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3.1.03,7]壬基。橋接二環(huán)系統(tǒng)可任選地經(jīng)一或多個諸如以下等取代基取代:烷基(包含羧基烷基、羥基烷基及諸如三氟甲基等鹵基烷基)、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳?;?、雜芳?;?、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、鹵基、羥基、?;?、巰基、烷基硫烷基、亞砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、側氧基或氨甲?;?。
如本文所使用,“?;笔侵讣柞;騬x-c(o)-(例如烷基-c(o)-,亦稱為“烷基羰基”),其中rx及“烷基”已定義于前文中。乙酰基及新戊?;鶠轷;膶嵗?。
如本文所使用,“芳酰基”或“雜芳?;笔侵阜蓟?c(o)-或雜芳基-c(o)-。芳酰基或雜芳?;姆蓟半s芳基部分任選地如前文所定義經(jīng)取代。
如本文所使用,“烷氧基”是指烷基-o-基團,其中“烷基”已定義于前文中。
如本文所使用,“氨甲?;笔侵妇哂薪Y構-o-co-nrxry或-nrx-co-o-rz的基團,其中rx及ry已定義于上文中且rz可是脂肪族、芳基、芳脂族、雜脂環(huán)族、雜芳基或雜芳脂族。
如本文所使用,“羧基”在用作末端基團時是指-cooh、-coorx、-oc(o)h、-oc(o)rx;或在用作內(nèi)部基團時是指-oc(o)-或-c(o)o-。
如本文所使用,“鹵脂肪族”基團是指經(jīng)1-3個鹵素取代的脂肪族基團。例如,術語鹵烷基包含基團-cf3。
如本文所使用,“巰基”是指-sh。
如本文所使用,“磺基”在末端使用時是指-so3h或-so3rx或在內(nèi)部使用時是指-s(o)3-。
如本文所使用,“磺酰胺”基團在末端使用時是指結構-nrx-s(o)2-nryrz且在內(nèi)部使用時是指結構-nrx-s(o)2-nry-,其中rx、ry及rz已定義于上文中。
如本文所使用,“氨磺酰基”是指結構-o-s(o)2-nryrz,其中ry及rz已定義于上文中。
如本文所使用,“磺酰胺”基團在末端使用時是指結構-s(o)2-nrxry或-nrx-s(o)2-rz;或在內(nèi)部使用時是指結構-s(o)2-nrx-或-nrx-s(o)2-,其中rx、ry及rz定義于上文中。
如本文所使用,“硫烷基”在末端使用時是指-s-rx且在內(nèi)部使用時是指-s-,其中rx已定義于上文中。硫烷基的實例包含脂肪族-s-、脂環(huán)族-s-、芳基-s-或諸如此類。
如本文所使用,“亞磺?;痹谀┒耸褂脮r是指-s(o)-rx且在內(nèi)部使用時是指-s(o)-,其中rx已定義于上文中。實例性亞磺?;咀?s(o)-、芳基-s(o)-、(脂環(huán)族(脂肪族))-s(o)-、環(huán)烷基-s(o)-、雜脂環(huán)族-s(o)-、雜芳基-s(o)-或諸如此類。
如本文所使用,“磺?;痹谀┒耸褂脮r是指-s(o)2-rx且在內(nèi)部使用時是指-s(o)2-,其中rx已定義于上文中。實例性磺?;咀?s(o)2-、芳基-s(o)2-、(脂環(huán)族(脂肪族))-s(o)2-、脂環(huán)族-s(o)2-、雜脂環(huán)族-s(o)2-、雜芳基-s(o)2-、(脂環(huán)族(酰胺基(脂肪族)))-s(o)2-或諸如此類。
如本文所使用,“亞砜基”在末端使用時是指-o-s(o)-rx或-s(o)-o-rx,且在內(nèi)部使用時是指-o-s(o)-或-s(o)-o-,其中rx已定義于上文中。
如本文所使用,“鹵素”或“鹵基”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用,術語羧基所涵蓋的“烷氧基羰基”在單獨或與另一基團結合使用時是指諸如烷基-o-c(o)-等基團。
如本文所使用,“烷氧基烷基”是指諸如烷基-o-烷基-等烷基,其中烷基已定義于上文中。
如本文所使用,“羰基”是指-c(o)-。
如本文所使用,“側氧基”是指=o。
如本文所使用,術語“磷酸基”是指次膦酸根及膦酸根。次膦酸根及膦酸根的實例包含-p(o)(rp)2,其中rp是脂肪族、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、(脂環(huán)族)氧基、(雜脂環(huán)族)氧基芳基、雜芳基、脂環(huán)族或氨基。
如本文所使用,“氨基烷基”是指結構(rx)2n-烷基-。
如本文所使用,“氰基烷基”是指結構(nc)-烷基-。
如本文所使用,“脲”基團是指結構-nrx-co-nryrz且“硫脲”基團在末端使用時是指結構-nrx-cs-nryrz及-nrx-co-nry-或在內(nèi)部使用時是指結構-nrx-cs-nry-,其中rx、ry及rz已定義于上文中。
如本文所使用,“胍”基團是指結構-n=c(n(rxry))n(rxry)或-nrx-c(=nrx)nrxry,其中rx及ry已定義于上文中。
如本文所使用,術語“脒基”是指結構-c=(nrx)n(rxry),其中rx及ry已定義于上文中。
通常,術語“毗鄰”是指取代基在包含兩個或更多個碳原子的基團上的布置,其中這些取代基附接至毗鄰碳原子。
通常,術語“偕”是指取代基在包含兩個或更多個碳原子的基團上的布置,其中這些取代基附接至同一碳原子。
術語“在末端”及“在內(nèi)部”是指基團在取代基內(nèi)的位置。當基團存在于取代基的末端并不進一步鍵結至化學結構的其余部分時,該基團為末端基團。羧基烷基(即rxo(o)c-烷基)是在末端使用的羧基的實例。當基團存在于化學結構的取代基中間時,該基團為內(nèi)部基團。烷基羧基(例如,烷基-c(o)o-或烷基-oc(o)-)及烷基羧基芳基(例如,烷基-c(o)o-芳基-或烷基-o(co)-芳基-)是在內(nèi)部使用的羧基的實例。
如本文所使用,“脂肪族鏈”是指具支鏈或直鏈脂肪族基團(例如,烷基、烯基或炔基)。直鏈脂肪族鏈具有結構-[ch2]v-,其中v是1-12。具支鏈脂肪族鏈是經(jīng)一或多個脂肪族基團取代的直鏈脂肪族鏈。具支鏈脂肪族鏈具有結構-[cqq]v-,其中q獨立地是氫或脂肪族基團;然而,q在至少一種情形下應是脂肪族基團。術語脂肪族鏈包含烷基鏈、烯基鏈及炔基鏈,其中烷基、烯基及炔基定義于上文中。
如本文所使用,“戴斯-馬丁過碘烷”及其縮寫“dmp”可互換使用。dmp是指具有以下結構的1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮
詞組“任選地經(jīng)取代”可與詞組“經(jīng)取代或未經(jīng)取代”互換使用。如本文所闡述,本發(fā)明化合物可任選地經(jīng)一或多個取代基取代,如上文所概述,或如由本發(fā)明的具體種類、子類及形式所例示。如本文所闡述,含于本文所闡述的式ia及式i中的變量r1、r2、r3、r4、r10及其他變量涵蓋特定基團,例如烷基及芳基。除非另有說明,否則含有變量r1、r2、r3、r4、r10及其他變量的每一特定基團可任選地經(jīng)一或多個本文所闡述的取代基取代。特定基團的每一取代基任選地進一步經(jīng)1至3個以下基團取代:鹵基、氰基、側氧基、烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、雜芳基、鹵基烷基及烷基。例如,烷基可經(jīng)烷基硫烷基取代且烷基硫烷基可任選地經(jīng)1至3個以下基團取代:鹵基、氰基、側氧基、烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、鹵基烷基及烷基。作為其他實例,(環(huán)烷基)羰基氨基的環(huán)烷基部分可任選地經(jīng)1至3個以下基團取代:鹵基、氰基、烷氧基、羥基、硝基、鹵基烷基及烷基。當兩個烷氧基鍵結至同一原子或毗鄰原子時,該兩個烷氧基可與其所鍵結的原子一起形成環(huán)。
通常,術語“經(jīng)取代”(不論前面是否存在術語“可任選”)是指使用指定取代基替代給定結構中的氫原子。特定取代基闡述于上文定義中及下文化合物及其實例的描述中。除非另有說明,否則任選地經(jīng)取代的基團可在該基團的每一可取代位置處具有取代基,且在任一給定結構中的一個以上的位置可經(jīng)一個以上的選自指定基團的取代基取代時,在每一位置處的取代基可相同或不同。環(huán)取代基(例如雜環(huán)烷基)可鍵結至另一環(huán)(例如環(huán)烷基),形成螺-二環(huán)系統(tǒng),例如兩個環(huán)共享一個共享原子。如本領域技術人員將意識到,本發(fā)明所設想取代基的組合是那些可形成穩(wěn)定或化學上可行的化合物的組合。
如本文所使用的術語“穩(wěn)定或化學上可行”是指如下化合物:在出于本文所揭示的一或多個目的而經(jīng)歷其制備、檢測及優(yōu)選地其回收、純化及使用的條件時,其并不發(fā)生實質性變化。在一些實施例中,穩(wěn)定化合物或化學上可行的化合物是如下化合物:其在40℃或以下的溫度下、在不存在水分或其他化學反應條件下保持至少一周時并不發(fā)生實質性變化。
如本文所使用,“化學純度”是指物質(即期望產(chǎn)物或中間體)未經(jīng)諸如化學副產(chǎn)物等外來材料稀釋或未與其混合的程度。
除非另有說明,否則本文所繪示的結構亦欲包含該結構的所有異構體(例如,對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構型))形式;例如,針對每一不對稱中心的r及s構型、(z)及(e)雙鍵異構體及(z)及(e)構型異構體。因此,本發(fā)明化合物的單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構型)混合物皆在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說明,否則本發(fā)明化合物的所有互變異構體形式皆在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外,除非另有說明,否則本文所繪示的結構亦欲包含僅在一或多個同位素富集原子存在時不同的化合物。例如,具有本發(fā)明結構的化合物(氫由氘或氚替代、或碳由13c-或14c-富集碳替代者除外)皆在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些化合物可用作(例如)生物分析中的分析工具或探針或用作治療劑。
化學結構及命名法是源自chemdraw,11.0.1版,cambridge,ma。
應注意,使用描述符“第一”、“第二”、“第三”或諸如此類是用于區(qū)分單獨要素(例如,溶劑、反應步驟、方法、試劑或諸如此類)且可或可不指所闡述要素的相對順序或相對時序。
ii.常用縮寫
使用以下縮寫:
pg保護基團
lg離去基團
dcm二氯甲烷
ac乙?;?/p>
thf四氫呋喃
tms三甲基硅基
tbs叔丁基二甲基硅基
tips三-異丙基硅基
tbdps叔丁基二苯基硅基
tom三-異丙基硅基氧基甲基
dmp戴斯-馬丁過碘烷
ibx2-碘?;郊姿?/p>
dmf二甲基甲酰胺
mtbe甲基-叔丁基醚
tbaf四-正丁基氟化銨
d.e.非對映異構體過量
e.e.對映異構體過量
etoac乙酸乙酯
dmso二甲基亞砜
mecn乙腈
tca三氯乙酸
atp三磷酸腺苷
etoh乙醇
ph苯基
me甲基
et乙基
bu丁基
ipr異丙基
tbu叔丁基
dead偶氮二甲酸二乙酯
hepes4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
dtt二硫蘇糖醇
mops4-嗎啉丙烷磺酸
nmr核磁共振
hplc高效液相層析
lcms液相層析-質譜
tlc薄層層析
rt滯留時間
hobt羥基苯并三唑
ms甲磺?;?/p>
ts甲苯磺?;?/p>
tf三氟甲磺?;?/p>
bs苯磺?;?/p>
ns硝基苯磺?;?/p>
cbz羧基芐基
moz對-甲氧基芐基羰基
boc叔丁氧基羰基
fmoc9-芴基甲基氧基羰基
bz苯甲?;?/p>
bn芐基
pmb對甲氧基芐基
dmpm3,4-二甲氧基芐基
pmp對甲氧基苯基
iii.合成方法
本發(fā)明的一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式10化合物
其中r1是c1-6烷基且氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷;
ii)使式10化合物與式5化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物,其中每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基;及
iii)將式11化合物轉化成式i化合物。
a.步驟i)
步驟i)包括使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式10化合物
其中r1是c1-6烷基。
在一些實施例中,r1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。例如,r1是甲基。
在一些實施例中,步驟i)的氧化劑包括氧化錳(iv),即mno2、dmp或ibx。例如,氧化劑包括mno2或dmp。而且,在一些情況下,氧化劑包括mno2。
步驟i)的有機溶劑是在與氧化劑及式9化合物組合時能夠實質上溶解式9化合物且實質上為惰性的任何適宜溶劑。在一些實施例中,步驟i)的有機溶劑包括鹵代有機溶劑。例如,鹵代有機溶劑包括二氯甲烷(dichloromethane)(即二氯甲烷(methylenechloride))、氯仿或其任一組合。在其他實施例中,有機溶劑(例如二氯甲烷)無水。
在一些實施例中,步驟i)的反應是在約10℃至約40℃的溫度下實施。例如,步驟i)的反應是在室溫下實施。
在其他實施例中,步驟i)的反應是在攪動(例如,攪拌)下實施。
在一些實施例中,步驟i)的反應是在惰性氣體(例如,氮氣)下實施。
在其他實施例中,步驟i)的反應是約99%完全(例如,約15hr(例如約14hr至約18hr)后為約95%至約99.9%完全。
在一些實施例中,步驟i)產(chǎn)生產(chǎn)率大于約95%(例如,約95%至約99.9%或約99%)的式10化合物。
b.步驟ii)
步驟ii)包括使式10化合物與式5化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物,其中每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基。
在一些實施例中,堿包括烷基鋰試劑。烷基鋰試劑的實例包含丁基鋰、己基鋰、仲丁基鋰及甲基鋰。在一些情況下,堿包括仲丁基鋰。
可用于步驟ii)的反應中的有機溶劑包括烷烴、環(huán)狀烷烴、雜環(huán)(例如,thf、1,4-二噁烷或其任一組合)、醚或其任一組合。
在一些實施例中,步驟ii)的有機溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、thf、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、mtbe或其任一組合。例如,步驟ii)的有機溶劑包括mtbe。
在其他實施例中,步驟ii)的有機溶劑無水(例如,無水mtbe)。
而且,在一些實施例中,步驟ii)的堿包括仲丁基鋰,且步驟ii)的有機溶劑包括mtbe。
在一些實施例中,式5化合物的e.e.為約98%或更大(例如,約98.0%至約99.9%)。在其他實施例中,式5化合物的化學純度為約95%或更大(例如,約97%至約99.9%)。
在一些實施例中,步驟ii)的反應是在約-80℃至約30℃(例如,約-78℃至約室溫)的溫度下實施。
在其他實施例中,步驟ii)的反應是在攪動(例如,攪拌)下實施。
在一些實施例中,步驟ii)的反應是在惰性氣體(例如,氮氣)下實施。
c.其他步驟
步驟iv)-vii)可任選地與本文所闡述的其他步驟一起實施以產(chǎn)生式i化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
步驟iv)是不需要額外層析來產(chǎn)生e.e.大于98%的式1化合物的有效立體選擇方法。此外,在一些實施例中,步驟iv)產(chǎn)生產(chǎn)率為至少約90%(例如,至少約91%或約92%)的式1化合物。
在一些實施例中,式1a化合物的回流發(fā)生在醇(例如,甲醇、乙醇或其任一組合)存在下。在其他實施例中,式1a化合物在甲醇(例如,無水甲醇)存在下經(jīng)受回流。
在其他實施例中,在惰性氣體(例如,氮)下將式1a化合物加熱至回流。
而且,在一些實施例中,將式1a化合物加熱至回流且保持約1hr至約3hr(例如,約2hr)的時段。
步驟v)包括在堿性條件下保護式1化合物的羥基官能基以產(chǎn)生式2的烷基硅基醚化合物。
在一些實施例中,步驟v)的堿包括氮堿。在一些實例中,氮堿包括et3n、咪唑、哌啶、哌嗪、其任一組合或諸如此類。例如,步驟v)的堿包括咪唑。
在一些實施例中,步驟v)的sicl(r2)3試劑包括氯-叔丁基二甲基硅烷(tbs-cl)、叔丁基氯二苯基硅烷(tbdps-cl)、氯三甲基硅烷(tms-cl)、三異丙基硅基氧基氯甲烷(tom-cl)或氯三異丙基硅烷(tips-cl)。
在一些實施例中,使步驟vi)的1-tms-1-丙炔首先與烷基鋰試劑反應,然后與式2化合物反應。
本發(fā)明提供產(chǎn)生式5化合物的方法
其中每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基,該方法包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%(例如,大于約98.5%、大于約99%或約98.5%至約99.9%)的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3(其中每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基)在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;
l)在堿性條件下對式3化合物去保護以產(chǎn)生式4化合物,其中r4及r5各自為h或-osi(r2)3;及
li)使式4化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式5化合物,其中式5化合物的化學純度為約98%或更大(例如,大于約98.5%、大于約99%或約98.5%至約99.9%)且e.e.為約98%或更大(例如,約99%至約99.99%)。
在實施例中,式5化合物的化學純度為約95%或更大(例如,約97%至約99.9%或約99%或更大)且e.e.為約98%或更大(例如,約99%或更大)。在一些實施例中,式5化合物的e.e.為約100%,例如約98%或更大、約99%或更大或99%以上。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:viii)使式11化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式12化合物
其中r1是c1-6烷基,每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基,且氧化劑包括mno2;及ix)將式12化合物轉化成式i化合物。
d.步驟viii)
步驟viii)的反應使用毒性小于基于鉻的傳統(tǒng)氧化劑(例如,pcc)的氧化劑實現(xiàn)式11化合物的氧化以產(chǎn)生式12化合物。
在一些實施例中,式11及式12化合物中的每一-osi(r2)3基團是獨立地選自
在一些實施例中,步驟viii)的有機溶劑包括鹵代有機溶劑。在一些實例中,步驟viii)的鹵代有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。在其他實例中,步驟viii)的有機溶劑(例如,二氯甲烷)無水。
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式10化合物
其中r1是c1-6烷基且氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷;及ii)使式10化合物與式5化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物。
步驟i)及步驟ii)詳細闡述于上文中。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:x)使式12化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式13化合物
其中有機溶劑包括thf,r1是c1-6烷基,且r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基;及xi)將式13化合物轉化成式i化合物。
e.步驟x)
在一些實施例中,步驟x)的還原劑包括手性硼烷化合物。在一些實施例中,使步驟x)的手性硼烷化合物與式12化合物反應以產(chǎn)生d.e.為約97%或更大(例如,約97.5%或更大)的式13化合物。在其他實施例中,手性硼烷還原劑是在原位或原位外形成。而且,在一些實例中,手性硼烷化合物是選自(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-1-丁基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、(r)-四氫-1,3,3-三苯基-1h,3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼雜環(huán)戊二烯、(4s)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
在一些實施例中,步驟x)的有機溶劑進一步包括甲苯。
而且,在一些實施例中,步驟x)的有機溶劑無水。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式12化合物,其中氧化劑包括mno2
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
步驟i)、ii)及步驟iv)-viii)中的每一者皆論述于上文中。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:xii)在有機溶劑(例如,醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、任選地經(jīng)取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一組合)存在下氫化式15化合物以產(chǎn)生式16化合物
其中r1是c1-6烷基且每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基;及xiii)將式16化合物轉化成式i化合物。
f.步驟xii)
步驟xii)包括式15化合物的經(jīng)改良氫化以產(chǎn)生式16化合物。一些實施例包括在醇(例如甲醇或乙醇)、任選地經(jīng)取代的thf(例如thf或2-me-thf)或其任一組合存在下氫化式15化合物以產(chǎn)生式16化合物。在其他實施例中,式15化合物的氫化發(fā)生在醇(例如甲醇或乙醇)、任選地經(jīng)取代的thf(例如thf或2-me-thf)或其任一組合及堿(例如碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
在步驟xii)中用甲醇取代傳統(tǒng)乙醇產(chǎn)生式16化合物的經(jīng)改良產(chǎn)率(例如,至少約88%)及經(jīng)改良化學純度。
一些方法進一步包括以下步驟:x)使式12化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式13化合物
其中有機溶劑包括thf;及xiv)將式13化合物轉化成式15化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式12化合物,其中氧化劑包括mno2
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物
在一些實施例中,步驟i)的氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷。
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
步驟i)、ii)、iv)、v)-viii)、x)及xiv)中的每一者皆論述于上文中。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:xv)使式21化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬催化劑存在下反應以產(chǎn)生式22化合物
其中r3是c1-6烷基或苯基;及xvi)將式22化合物轉化成式i化合物。
g.步驟xv)
步驟xv)以至少約70%(例如,至少約75%、至少約80%或約82%)的產(chǎn)率產(chǎn)生式22化合物。
在一些實施例中,步驟xv)的反應是在約-80℃至約-20℃(例如,約-78℃至約-30℃)的溫度下實施。
在一些實施例中,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括具有+1氧化態(tài)的銅。例如,過渡金屬催化劑包括銅化合物或銅絡合物,其中cu具有+1氧化態(tài)。在其他實例中,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括cux,其中x是選自鹵素、乙酸鹽、苯甲酸鹽、氰化物、氫氧化物、硝酸鹽或其任一組合。在其他實例中,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括cui。
一些方法進一步包括以下步驟:xvii)使式19化合物與經(jīng)r4取代的苯磺酰氯在堿性條件下反應以產(chǎn)生式20化合物,其中每一r4是獨立地選自-h或c1-3烷基;及
xviii)使式20化合物與甲醇在堿性條件下反應以產(chǎn)生式21化合物。
在一些實施例中,步驟xvii)的經(jīng)r4取代的苯磺酰氯是2-均三甲苯磺酰氯(2,4,6-三甲基苯磺酰氯)或甲苯磺酰氯(tscl)。
一些方法進一步包括以下步驟:xix)使式16化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式17化合物;
xx)使權利要求17化合物與si(r3)3cl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式18化合物;及
xxi)對式18化合物選擇性去保護以產(chǎn)生式19化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:
xii)在有機溶劑(例如,醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、任選地經(jīng)取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一組合)存在下氫化式15化合物以產(chǎn)生式16化合物。
在一些實施例中,式15化合物的氫化發(fā)生在堿(例如,碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟:x)使式12化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式13化合物;及
xiv)將式13化合物轉化成式15化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11化合物
與氧化劑反應以產(chǎn)生式12化合物,其中氧化劑包括mno2。
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11化合物
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約99%的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
步驟i)、ii)、iv)-viii)、x)、xii)及xiv)中的每一者皆論述于上文中。
本發(fā)明亦提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:xxii)使式7化合物(其中r1是c1-6烷基及r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基)與3-鹵基丙-1-烯在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式8化合物;
xxiii)對式8化合物去保護以產(chǎn)生式9化合物,及
xxiv)將式9化合物轉化成式i化合物,其中步驟xxii)的堿包括仲丁基鋰。
h.步驟xxii)
步驟xxii)的反應產(chǎn)生具有經(jīng)改良化學純度的式8化合物而無需額外層析步驟。
在一些實施例中,步驟xxii)的反應是在室溫(例如,約20℃至約30℃)下實施約2hr(例如,約1.5hr至約2.5hr)的時段,然后在攪拌下冷卻至約0℃(例如,約-5℃至約5℃)的溫度。
在一些實施例中,步驟xxii)的有機溶劑包括一或多種烷烴。例如,步驟xxii)的有機溶劑包括庚烷、環(huán)己烷或其任一組合。在其他實施例中,步驟xxii)的有機溶劑包括mtbe。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式10化合物
其中r1是c1-6烷基且氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷;ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物;及
iii)將式11a化合物轉化成式i化合物。
步驟i)及步驟ii)詳細論述于上文中。
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與tbscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2a化合物;
vi)使式2a化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3a化合物;及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:viii)使式11a化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式12a化合物
其中r1是c1-6烷基且氧化劑包括mno2;及ix)將式12a化合物轉化成式i化合物。
步驟viii)論述于上文中。
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式10化合物
其中氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷;及ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物。
步驟i)及步驟ii)詳細論述于上文中。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:x)使式12a化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式13a化合物
其中有機溶劑包括thf,r1是c1-6烷基,且每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基;及xi)將式13化合物轉化成式i化合物。
步驟x)及步驟xi)詳細論述于上文中。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式12a化合物,其中氧化劑包括mno2
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物
在一些實施例中,步驟i)的氧化劑包括mno2或戴斯-馬丁過碘烷。
在一些實施例中,步驟ii)的堿包括烷基鋰試劑。例如,步驟ii)的烷基鋰試劑包括仲丁基鋰。
在一些實施例中,步驟ii)的有機溶劑包括戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一組合。例如,步驟ii)的有機溶劑包括甲基-叔丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與tbscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2a化合物;
vi)使式2a化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3a化合物;及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:xii)在有機溶劑(例如,醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、任選地經(jīng)取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產(chǎn)生式16a化合物
其中r1是c1-6烷基;及xiii)將式16a化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,式15a化合物的氫化發(fā)生在堿(例如,碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟:x)使式12a化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式13a化合物
其中有機溶劑包括thf;及xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式12a化合物,其中氧化劑包括mno2
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與tbscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2a化合物;
vi)使式2a化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3a化合物;及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:xv)使式21a化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬催化劑存在下反應以產(chǎn)生式22a化合物
其中r1是c1-6烷基;及xvi)將式22a化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括包含具有+1氧化態(tài)的cu的化合物或絡合物。例如,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括cux,其中x是選自鹵素、乙酸鹽、苯甲酸鹽、氰化物、氫氧化物、硝酸鹽或其任一組合。在其他實例中,步驟xv)的過渡金屬催化劑包括cui。
一些方法進一步包括以下步驟:xvii)使式19a化合物與三異丙基苯磺酰氯在堿性條件下反應以產(chǎn)生式20a化合物;及
xvii)使式20a化合物與甲醇在堿性條件下反應以產(chǎn)生式21a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:xix)使式16a化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式17a化合物;
xx)使式17a化合物與tbdpscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式18a化合物;及
xxi)對式18a化合物選擇性去保護以產(chǎn)生式19a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:xii)在有機溶劑(例如,醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、任選地經(jīng)取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產(chǎn)生式16a化合物。
在一些實施例中,式15a化合物的氫化發(fā)生在堿(例如,碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟:x)使式12a化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式13a化合物;及
xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:viii)使式11a化合物
與氧化劑反應以產(chǎn)生式12a化合物,其中氧化劑包括mno2。
一些方法進一步包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;及
ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物
一些方法進一步包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與tbscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2a化合物;
vi)使式2a化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3a化合物;及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟:xxii)使式7a化合物與3-鹵基丙-1-烯在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式8a化合物;及
xxiii)對式8a化合物去保護以產(chǎn)生式9化合物。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式i化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法
該方法包括以下步驟:i)使式9化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式10化合物;
ii)使式10化合物與式5a化合物在堿及有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式11a化合物;
iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與tbscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2a化合物;
vi)使式2a化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3a化合物;
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物;
viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產(chǎn)生式12a化合物,其中氧化劑包括mno2;
x)使式12a化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式13a化合物;
xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物;
xii)在有機溶劑(例如,醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、任選地經(jīng)取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產(chǎn)生式16a化合物;
xix)使式16a化合物與還原劑反應以產(chǎn)生式17a化合物;
xx)使式17a化合物與tdpscl在堿性條件下反應以產(chǎn)生式18a化合物;
xxi)對式18a化合物選擇性去保護以產(chǎn)生式19a化合物;
xvii)使式19a化合物與三異丙基苯磺酰氯在堿性條件下反應以產(chǎn)生式20a化合物;
xviii)使式20a化合物與甲醇在堿性條件下反應以產(chǎn)生式21a化合物;
xv)使式21a化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬催化劑存在下反應以產(chǎn)生式22a化合物;及
xvi)將式22a化合物轉化成式i化合物。
在一些實施例中,式15a化合物的氫化發(fā)生在堿(例如,碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟:xxiv)使式i化合物與二乙醇胺在有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式i化合物的二乙醇胺鹽。
一些方法進一步包括以下步驟:xxva)在醇(例如,乙醇、甲醇、異丙醇或其任一組合)存在下用堿金屬氫氧化物(例如,naoh、koh或諸如此類或其任一組合)處理式i化合物以產(chǎn)生式i化合物的堿金屬鹽(例如,na鹽)。
在一些實施例中,堿金屬氫氧化物包括naoh。
在其他實施例中,醇包括乙醇。
另一選擇為,一些方法進一步包括以下步驟:
xxvi)在醇及水存在下用堿金屬氫氧化物(例如,naoh、koh或諸如此類或其任一組合)處理式25化合物(其中r2定義于上文中)以產(chǎn)生式i化合物的堿金屬鹽(例如,na鹽)。
在一些實施例中,醇包括甲醇。
一些方法進一步包括以下步驟:xxvii)重結晶式i化合物的二乙醇胺鹽以產(chǎn)生式i化合物的二乙醇胺鹽的第一純形式(例如,約90%或更大的化學純度、約95%或更大的化學純度或約97.5%或更大的化學純度)。一些方法進一步包括以下步驟:xxviii)使式i化合物的二乙醇胺鹽的第一純形式與酸反應以產(chǎn)生式i化合物的第二純形式(例如,約98%或更大的化學純度、約98.5%或更大的化學純度或約99%或更大的化學純度)。而且,一些方法進一步包括以下步驟:xxvb)將式i化合物的第二純形式轉化成堿金屬鹽。
本發(fā)明的另一方面提供式21化合物
其中r1是c1-6烷基且每一r3獨立地是c1-6烷基或苯基。
在一些實施例中,r1是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。
在其他實施例中,-osi(r3)3基團是選自
在一些實施例中,r1是甲基且-osi(r3)3基團是
本發(fā)明的另一方面提供式1a化合物
本發(fā)明的另一方面提供式5化合物
其中每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基。
本發(fā)明的另一方面提供式9a化合物
其中r1是c1-6烷基。
本發(fā)明的另一方面提供式13化合物
其中r1是c1-6烷基且每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基。
本發(fā)明的另一方面提供純化式1化合物的方法
該方法包括以下步驟:xxx)使式1化合物與衍生化試劑反應以產(chǎn)生實質上不溶于二氯甲烷或其混合物(例如,包括二氯甲烷及烷烴(例如,庚烷)的混合物(例如,包括二氯甲烷及約50體積%或更大的庚烷的混合物))的沉淀;xxxi)收集沉淀且使沉淀于包括醇的溶劑中回流以產(chǎn)生化學純度為約98%或更大(例如,約98.5%或更大、約99%或更大或約99.5%或更大)且e.e.為約98%或更大(例如,約98.5%或更大、約99%或更大或約99.5%或更大)的式1化合物;其中該方法不使用任何管柱層析(例如,hplc)。
在一些實施例中,衍生化試劑包括3,5-二硝基苯甲酰氯且醇包括甲醇。
本發(fā)明的另一方面提供純化式9化合物的方法
該方法包括以下步驟:xl)使式9化合物(其中r1是c1-6烷基)與3,5-二硝基苯甲酰氯反應以產(chǎn)生包括式9a化合物的沉淀;及
xli)收集沉淀且在醇存在下用堿處理沉淀以產(chǎn)生化學純度為約95%或更大(例如,約98%或更大、約99%或更大或約99.5%或更大)的式9化合物;其中該方法不使用任何管柱層析(例如,hplc)。
一些方法進一步包括以下步驟:xlii)重結晶步驟xli)的沉淀。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式5化合物的方法
其中每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基,該方法包括以下步驟:iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產(chǎn)生e.e.大于約98%的式1化合物;
v)使式1化合物與sicl(r2)3(其中每一r2獨立地是c1-6烷基或苯基)在堿性條件下反應以產(chǎn)生式2化合物;
vi)使式2化合物與1-tms-1-丙炔反應以產(chǎn)生式3化合物;
l)在堿性條件下對式3化合物去保護以產(chǎn)生式4化合物,其中r4及r5各自為h或-osi(r2)3;及
li)使式4化合物與sicl(r2)3在堿性條件下反應以產(chǎn)生式5化合物,其中式5化合物的化學純度為約98%或更大(例如,約98.5%或更大、約99%或更大或約99.5%或更大)且e.e.為約98%或更大(例如,約98.5%或更大、約99%或更大或約99.5%或更大)。
步驟iv)-vi)論述于上文中。
本發(fā)明的另一方面提供產(chǎn)生式13化合物的方法
其中r1是c1-6烷基且每一r2是獨立地選自c1-6烷基或苯基,該方法包括以下步驟:x)使式12化合物與(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯在包括thf及甲苯的有機溶劑存在下反應以產(chǎn)生式13化合物
其中式13化合物的化學純度大于約97%(例如,約97.5%或更大、約98%或更大)且d.e.大于約97%(例如,約97.5%或更大、約98%或更大或約98.5%或更大)。
步驟x)詳細闡述于上文中。
iv.一般合成方案
用于產(chǎn)生式i化合物及其鹽的一般方案提供于下文中。
在上述一般方案中,r1、r2及r3是如上文所定義。
本發(fā)明的一些方法包括以下反應條件中的一或多者:
步驟xxx):1.3,5-二硝基苯甲酰氯、dmap、net3、ch2cl2,0℃至室溫
2.重結晶
步驟iv):meoh,回流
步驟v):tbscl、咪唑、dmf,0℃
步驟vi):1-tms-1-丙炔、sec-buli、cui、mtbe,-78℃
步驟l):koh、etoh
步驟li):tbscl、咪唑、dmf,0℃
步驟xxii):3-溴丙-1-烯、sec-buli、庚烷,0℃
步驟xxiii):1nhcl水溶液、meoh
步驟xl):1.3,5-二硝基苯甲酰氯、dmap、net3、ch2cl2,0℃至室溫
2.重結晶
步驟xli):koh、meoh
步驟i):mno2、ch2cl2
步驟ii):式5化合物、sec-buli、thf,-78℃至室溫
步驟viii):mno2、ch2cl2
步驟x):(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼雜環(huán)戊二烯、bh3、dms、甲苯/thf
步驟a):tbscl、咪唑、dmf,0℃
步驟b):1.co2(co)8、ch2cl2,室溫
2.ch3cn,回流
步驟xii):h2、10%pd/c、k2co3、meoh或thf
步驟xix):nabh4、naoh水溶液、etoh,-10℃
步驟xx):tbdpscl、咪唑、dmf,50℃
步驟xxi):hcl水溶液、thf/meoh或tbaf、thf,0℃
步驟xvii):三異丙基苯-磺酰氯、et3n、dmap、ch2cl2,0℃至室溫
步驟xviii):k2co3、meoh
步驟xv):nbuli、cui、thf,-78℃至室溫
步驟c):ph2ph、nbuli、thf,-20℃至回流
步驟d):tbaf、thf,50℃
步驟e):r2經(jīng)取代的2-溴乙酸酯、k2co3、ki、丙酮
步驟f):koh、meoh
步驟xxiv):二乙醇胺、etoac、etoh,回流至室溫
步驟xxva):naoh、etoh
步驟xxvb):naoh、etoh
步驟xxvi):naoh、h2o、meoh
步驟xxvii):3nhcl水溶液、h2o
vi.替代步驟
本發(fā)明亦提供以下合成步驟,其中以下步驟中的一或多者可
任選地取代上文所闡述的一或多個步驟。
步驟a1):
步驟a2):
步驟a3)及步驟a4):
步驟a5)-a7):
步驟a8)-a11):
步驟a12)-a23):
步驟a24)-a30):
步驟
步驟a31)及步驟a32)
步驟a33)-a36)
步驟a37)及步驟a38)
vii.實例
以下實例并不意欲限制本發(fā)明的范圍。
實例1:(r)-3,5-二硝基苯甲酸環(huán)氧乙烷-2-基甲基酯(1a)。
將三乙胺(8.52gml,84.2mmol,1.25當量)及4-二甲基氨基吡啶(100mg,0.818mmol,0.01當量)添加至(s)-(-)-縮水甘油1(5.00g,67.5mmol,1.0當量,99.5%ee)存于無水二氯甲烷(100ml)中的溶液中,同時在氮下攪拌。然后將反應物升溫至30℃且經(jīng)20分鐘逐滴添加3,5-二硝基苯甲酰氯(16.3g,70.9mmol,1.05當量)存于無水二氯甲烷(50ml)中的溶液。在此溫度下攪拌30分鐘后,藉由添加10%碳酸氫鉀水溶液(50ml)來驟冷反應物且冷卻至室溫,同時再攪拌30分鐘。分離兩相且用10%檸檬酸水溶液(50ml)洗滌有機相。然后經(jīng)由硅膠塞過濾來純化有機相,獲得14.69g手性hplc顯示為99.4%e.e.的白色固體。重結晶(180ml3:2v/v庚烷-二氯甲烷)獲得11.5g(64%)白色固體狀標題化合物。1a的數(shù)據(jù):rf=0.43(100%二氯甲烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.25-9.28(m,1h),9.21(d,j=2.20hz,2h),4.82(dd,j=2.93,12.45hz,1h),4.20-4.33(m,1h),3.42(tdd,j=2.61,4.07,6.82hz,1h),2.92-3.04(m,1h),2.77(dd,j=2.75,4.58hz,1h);ms(esi+)m/z291.0(m+na+)。hplc,chiralpakia管柱(4.6×250mm2),5mm;流速1.0ml/min;210nm;流動相庚烷(80%):乙醇(20%);滯留時間27.0min,純度(100.0%)。
實例2:(s)-(-)-縮水甘油(1,約100%ee)。
將二硝基苯甲酸酯1a(30.06g,112.1mmol,1.0當量)存于無水甲醇(190ml)中的溶液于回流下加熱2小時,同時在氮下攪拌。然后將反應物在冰浴中冷卻至0℃以使得形成結晶固體,藉由過濾去除該固體且用冰冷甲醇(15ml)沖洗。在減壓下濃縮濾液,形成白色漿液,將該漿液溶解于叔丁基甲基醚(20ml)中且濃縮至干燥。將殘余物于甲醇(15ml)中再制成漿液,藉由過濾去除固體且再用甲醇(5ml)沖洗。濃縮濾液以獲得7.6g(92%)淡黃色油狀標題化合物。1的數(shù)據(jù):rf=0.12(20%etoac/庚烷)。
實例3:(r)-叔丁基二甲基(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)硅烷(2a)。
向叔丁基(氯)二甲基硅烷(26.540g,176.21mmol,1.3當量)及咪唑(14.786g,217.19mmol,1.6當量)存于二甲基甲酰胺(80ml)中的0℃溶液逐滴添加(s)-環(huán)氧乙烷-2-基甲醇(10.013g,135.16mmol,1.0當量)且在該溫度下在氮下將所得混合物攪拌30分鐘。然后藉由添加飽和氯化銨水溶液(200ml)及水(200ml)來驟冷反應物。用庚烷(5×200ml)萃取所得混合物且用鹽水洗滌合并的有機相,(mgso4)干燥并濃縮以獲得25.142g(99%)黃色油狀標題化合物。此材料未經(jīng)純化即用于下一步驟中。2a的數(shù)據(jù):rf=0.64(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.85(dd,j=3.22,12.01hz,1h),3.66(dd,j=4.69,12.01hz,1h),3.05-3.12(m,1h),2.76(dd,j=4.25,5.13hz,1h),2.63(dd,j=2.64,4.98hz,1h),0.90(s,9h),0.08(s,3h),0.07(s,3h)。
實例4:(r)-1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6-(三甲基硅基)己-5-炔-2-醇(3a)。
向配備有機械攪拌器、熱電偶及加料漏斗的3頸燒瓶裝填1-(三甲基硅基)-1-丙炔(120.0g,1.07mol,2.2當量),然后裝填叔丁基甲基醚(600ml),同時保持在氮下。在攪拌的同時將溶液冷卻至0℃±5℃且緩慢添加仲丁基鋰(696ml,mmol,2.0當量,存于環(huán)己烷中的2m),同時將反應溫度維持在5℃以下。完成添加后,在0℃±5℃下在氮下將所得混合物攪拌3小時。在配備有機械攪拌器、熱電偶及加料漏斗的單獨3頸燒瓶中裝填環(huán)氧化物2a(92.5g,0.49mol,1.0當量),然后裝填叔丁基甲基醚(1800ml)及碘化銅(18.6g,0.1mol,0.2當量),同時保持在氮下。將所得混合物冷卻至-78℃±5℃且然后將1-(三甲基硅基)-1-丙炔溶液導入環(huán)氧化物反應混合物中。將所得反應混合物緩慢升溫至室溫。攪拌18小時后,藉由tlc判斷反應完成。藉由添加5%檸檬酸水溶液(1500ml)來驟冷反應物,分離各層且用庚烷(1000ml)萃取下部水層。經(jīng)由硅藻土墊(150g)過濾合并的有機相且在減壓下濃縮濾液以獲得147g(約100%)深黃色/棕色油狀標題化合物。此材料未經(jīng)純化即用于下一步驟中。3a的數(shù)據(jù):rf=0.55(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.72-3.82(m,1h),3.65(dd,j=3.81,9.96hz,1h),3.45(dd,j=7.03,9.96hz,1h),2.47(d,j=3.81hz,1h),2.34-2.42(m,2h),1.63(q,j=7.13hz,2h),0.91(s,9h),0.14(s,9h),0.08(s,6h);ms(esi+)m/z324.4(m+na+)。
實例5:(r)-1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)己-5-炔-2-醇(4a).
在氮下向配備有機械攪拌器及熱電偶的3頸燒瓶裝填溶解于乙醇(1200ml)中的(r)-1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6-(三甲基硅基)己-5-炔-2-醇3a(147g,489mmol,1當量)。添加固體氫氧化鉀顆粒(55g,980mmol,2.0當量)且在室溫下將所得溶液攪拌2小時。如藉由tlc判斷反應完成后,在減壓下濃縮反應混合物。用庚烷(1000ml)及10%檸檬酸溶液(1700ml)處理粗殘余物且將所得混合物攪拌5分鐘。分離各層且用庚烷(700ml)萃取下部水層。經(jīng)由硅藻土墊(120g)過濾合并的有機相且在減壓下濃縮以獲得85g(77%)淺棕色油狀標題化合物。此材料因硅基保護基團的遷移而是位向異構體的未量化混合物,該混合物未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。藉由層析(0%至25%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化少量粗4a以提供4b及4c的分析純樣品。4b的數(shù)據(jù):rf=0.50(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.73-3.84(m,1h),3.60-3.68(m,1h),3.44(dd,j=7.14,10.07hz,1h),2.45(br.s.,1h),2.35(dt,j=2.56,7.14hz,2h),1.95(t,j=2.56hz,1h),1.59-1.67(m,2h),0.90(s,9h),0.07(s,6h);ms(esi+)m/z229.2(m+h+)。4c的數(shù)據(jù):rf=0.40(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ3.84-3.97(m,1h),3.56-3.66(m,1h),3.43-3.54(m,1h),2.25(dt,j=2.56,7.14hz,2h),1.96(t,j=2.75hz,1h),1.89(br.s.,1h),1.65-1.81(m,2h),0.78-0.98(m,9h),0.12(s,3h),0.10(s,3h);ms(esi+)m/z229.2(m+h+)。
實例6:(r)-5-(丁-3-炔-1-基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二硅雜癸烷(5a)。
向配備有機械攪拌器、熱電偶及加料漏斗的3頸燒瓶裝填存于二甲基甲酰胺(1100ml)中的叔丁基二甲基氯硅烷(59.0g,391mmol,1.05當量)及咪唑(40.5g,595mmol,1.6當量)。在攪拌的同時將溶液冷卻至0℃±5℃。然后,將(r)-1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)己-5-炔-2-醇4a(85g,372mmol,1.0當量)溶解于二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液緩慢添加至反應物中,同時將溫度維持在5℃以下。完成添加后,在0℃±5℃下在氮下將所得混合物攪拌3小時并然后緩慢升溫至室溫且在氮下攪拌至少15hr。然后用甲基叔丁基醚(1500ml)稀釋反應混合物且用5%檸檬酸水溶液(1500ml)驟冷。分離各層且用甲基叔丁基醚(3×1000ml)萃取下部水層。用14%氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相,且在減壓下濃縮以獲得橙色油狀物。藉由層析(1%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供114g(90%)黃色油狀標題化合物。5a的數(shù)據(jù):rf=0.89(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.72-3.84(m,1h),3.56(dd,j=5.13,10.25hz,1h),3.41(dd,j=6.59,9.89hz,1h),2.19-2.35(m,2h),1.90-1.95(m,1h),1.75-1.89(m,1h),1.54-1.66(m,1h),0.90(s,9h),0.89(s,9h),0.09(s,3h),0.08(s,3h),0.06(s,6h);ms(esi+)m/z343.2(m+h+)。手性gc,restekbdexm管柱(30m×0.32mm),在65℃下保持40min,10℃/min至130℃,20℃/min至200℃,注射1ml;滯留時間43.49min(約100%5a);化學純度gc,restekstabilwax管柱(30m×0.32mm),在60℃下保持2min,10℃/min至230℃,注射1ml;滯留時間10.82min(90.0%5a)。
實例7:叔丁基((3-甲氧基芐基)氧基)二甲基硅烷(7b)。
向3-甲氧基芐醇6(2500g,18.09mol,1.0當量)存于二氯甲烷(20l,8體積)中的溶液添加咪唑(1466g,21.53mol,1.19當量)且將溶液冷卻至15℃,同時在氮下攪拌。一旦冷卻,即經(jīng)隨后9分鐘向溶液中裝填叔丁基(氯)二甲基-硅烷(3164g,20.99mol,1.16當量),在此期間觀察到42.9℃的放熱。然后將反應物冷卻至室溫,同時攪拌17小時。然后用5%檸檬酸水溶液(20l,8體積)驟冷反應物且濃縮下部有機相以獲得4958g淺黃色油狀物。分兩批進行真空蒸餾(在5托下的沸點范圍為115℃-120℃、132℃-135℃),提供2336g及1964g無色透明油狀物,總共為4300g(94%)標題化合物。7b的數(shù)據(jù):rf=0.27(1%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(t,j=8.1hz,1h),6.91(m,1h),6.79(dd,j=2.4,8.2hz,2h),4.74(s,2h),3.82(s,3h),0.96(s,9h),0.11(s,6h);ms(esi+)m/z275.2(m+na+)。
實例8:((2-烯丙基-3-甲氧基芐基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8b)。
經(jīng)2小時的時段用仲丁基鋰(15.81l,22.13mol,2.1當量,存于環(huán)己烷中的1.4m)逐滴處理硅烷7b(2660g,10.54mol,1.0當量)存于庚烷(13.30l,5體積)中的溶液。在室溫下將反應物再攪拌2小時,然后冷卻至0℃。一旦冷卻,即經(jīng)隨后70分鐘用烯丙基溴(2805g,23.18mol,2.2當量)逐滴處理反應物。觀察到17.6℃的放熱,且經(jīng)隨后38分鐘將反應物升溫至室溫。在室溫下將反應物攪拌20小時且然后用20%氯化銨水溶液(13.30l,5體積)驟冷。用14%氯化鈉水溶液(5.32l,2體積)洗滌有機相且濃縮以獲得3274g黃色油狀物。認為此材料足夠純而繼續(xù)向前進行。8b的數(shù)據(jù):rf=0.64(5%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.22(t,j=8.1hz,1h),7.11(d,j=7.7hz,1h),6.82(d,j=8.4hz,1h),5.92(m,1h),4.93(m,2h),4.74(s,2h),3.82(s,3h),3.41(dt,j=1.6,6.0hz,2h),0.95(s,9h),0.10(s,6h);ms(esi+)m/z315.2(m+na+)。
實例9:(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)甲醇(9b)。
向硅烷8b(3082g,10.54mol,1.0當量,理論重量)存于甲醇(30.82l,10體積)中的溶液添加6n鹽酸水溶液(8.43l,8.431mol,0.8當量)且在室溫下將反應物攪拌2小時。藉由逐滴添加10%碳酸氫鉀水溶液(15.41l,5體積)來驟冷反應物且然后蒸發(fā)直至去除約10體積的甲醇。用乙酸乙酯(15.41l,10體積)萃取所得水溶液。用7%氯化鈉(15.41l,5體積)洗滌合并的有機相且濃縮以獲得2582g棕色油狀物。藉由真空蒸餾(在5托下的沸點范圍為132℃-135℃)提供1558g(83%,2步)黃色油狀標題化合物。認為此材料足夠純而繼續(xù)向前進行。9b的數(shù)據(jù):rf=0.36(30%etoac/庚烷););1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(t,j=8.1hz,1h),7.03(d,j=7.7hz,1h),6.87(d,j=8.1hz,1h),6.01(m,1h),4.97(dq,j=1.8,10.0hz,1h),4.92(dq,j=1.9,17.1hz,1h),4.70(s,2h),3.84(s,3h),3.52(dt,j=1.7,5.9hz,2h);ms(esi+)m/z201.1(m+na+)。
實例10:3,5-二硝基苯甲酸2-烯丙基-3-甲氧基芐基酯(9c)。
向醇9b(1558g,11.28mol,1.0當量)存于二氯甲烷(7.789l,5體積)中的0℃溶液添加3,5-二硝基苯甲酰氯(2860g,12.40mol,1.1當量)及4-二甲基氨基-吡啶(206.6g,1.690mol,0.15當量),產(chǎn)生12.6℃的放熱。將反應物冷卻至0℃且經(jīng)隨后57分鐘逐滴添加三乙胺(1.729l,12.40mol,1.1當量),在此期間觀察到17.6℃的放熱。完成三乙胺添加后,用10%碳酸氫鉀水溶液(7.789l,5體積)驟冷反應物,產(chǎn)生19.8℃的放熱。用10%檸檬酸水溶液(7.789l,5體積)洗滌下部有機層且濃縮以獲得4118g淺棕色非晶型固體。將粗固體懸浮于甲醇(41.18l,10體積,基于粗制物的量)中且經(jīng)94分鐘加熱至65℃以完全溶解固體。然后將溶液冷卻至室溫且藉由過濾分離所沉淀固體。在40℃下將固體真空干燥20小時以提供2131g(65%)淺黃色固體狀標題化合物。認為此材料足夠純而繼續(xù)向前進行。9c的數(shù)據(jù):rf=0.45(30%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.22(t,j=2.2hz,1h),9.16(d,j=2.2hz,2h),7.28(t,j=8.1hz,1h),7.08(dd,j=0.9,7.5hz,1h),6.97(d,j=8.1hz,1h),5.99(ddt,j=5.8,10.1,17.2hz,1h),5.49(s,2h),4.98(dq,j=1.8,17.2hz,1h),4.89(dq,j=1.7,10.1hz,1h),3.87(s,3h),3.57(dt,j=1.8,5.9hz,2h);ms(esi+)m/z395.1(m+na+)。
實例11:(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)甲醇(9b)。
向二硝基苯甲酸酯9c(3463g,9.302mol,1.0當量)存于甲醇(17.32l,5體積)中的漿液添加氫氧化鉀(719.9g,11.16mol,1.2當量)及水(3.463l,1體積),產(chǎn)生37.7℃的放熱。將反應物冷卻至室溫,同時攪拌1小時,且然后濃縮直至去除5體積甲醇。將所得漿液溶解于10%檸檬酸水溶液(17.32l,5體積)中且用二氯甲烷(17.32l,5體積)萃取。藉由過濾去除固體二硝基苯甲酸副產(chǎn)物并用10%碳酸鉀水溶液(9.02l,5體積)洗滌濾液且濃縮以提供1464g(88%)深綠色油狀標題化合物。認為此材料足夠純而繼續(xù)向前進行。9b的數(shù)據(jù):rf=0.36(30%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(t,j=8.1hz,1h),7.03(d,j=7.3hz,1h),6.87(d,j=8.4hz,1h),6.01(m,1h),4.96(m,2h),4.70(s,2h),3.84(s,3h),3.52(dt,j=1.6,6.0hz,2h);ms(esi+)m/z201.1(m+na+)。
實例12:2-烯丙基-3-甲氧基苯甲醛(10b)。
將氧化錳(iv)(85.00g,977.6mmol,10.0當量)添加至醇9b(17.424g,97.761mmol,1.0當量)存于無水二氯甲烷(5ml)中的溶液中且在氮下將混合物攪拌16小時。然后經(jīng)由硅藻土過濾反應物,用庚烷洗滌固體且濃縮濾液以獲得534(99%)灰白色油狀標題化合物。10b的數(shù)據(jù):rf=0.64(30%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.28(s,1h),7.49(dd,j=1.1,7.7hz,1h),7.36(t,j=8.1hz,1h),7.13(dd,j=0.9,8.2hz,1h),6.02(ddt,j=5.9,10.0,17.1hz,1h),5.02(dq,j=1.6,10.1,5.0hz,1h),4.93(dq,j=1.7,17.2,4.9hz,1h),3.88(s,3h),3.86(dt,j=1.8,5.9hz,2h);ms(esi+)m/z199.1(m+na+)。
實例13:(6r)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)庚-2-炔-1-醇(11c)。
用仲丁基鋰(2.20ml,3.12mmol,1.1當量,存于環(huán)己烷中的1.4m溶液)逐滴處理炔烴5a(1.070g,3.121mmol,1.1當量)存于無水mtbe(11ml)中的已冷卻至-78℃的溶液且在該溫度下在氮下將所得混合物攪拌30分鐘。然后,逐滴添加醛10b(500mg,2.83mmol,1.0當量)存于mtbe(4ml)中的溶液且將反應物緩慢升溫至室溫。攪拌17小時后,藉由添加10%檸檬酸水溶液(30ml)來驟冷反應物且用庚烷(3×30ml)萃取。然后用鹽水洗滌合并的有機相且濃縮以獲得1.6g黃色油狀物。藉由層析(0%至15%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.340g(91%)淡黃色油狀標題化合物。11c的數(shù)據(jù):rf=0.60(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(d,j=7.91hz,1h),7.19-7.29(m,1h),6.87(dd,j=0.88,8.20hz,1h),5.93-6.08(m,1h),5.64(s,1h),4.90-5.03(m,2h),3.83(s,3h),3.71-3.80(m,1h),3.60-3.70(m,1h),3.50-3.60(m,2h),3.40(dd,j=6.74,9.96hz,1h),2.25-2.44(m,2h),2.04(br.s.,1h),1.76-1.90(m,1h),1.60(dtd,j=6.30,7.67,13.81hz,1h),0.90(s,9h),0.88(s,9h),0.05(s,12h);ms(esi+)m/z541.4(m+na+)。
實例14:(r)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)庚-2-炔-1-酮(12b)。
將氧化錳(iv)(869mg,10.0mmol,10.0當量)添加至醇11c(540mg,1.04mmol,1.0當量)存于無水二氯甲烷(5ml)中的溶液中且在氮下將混合物攪拌16小時。然后經(jīng)由硅藻土過濾反應物,用庚烷洗滌固體且濃縮濾液以獲得534(99%)灰白色油狀標題化合物。12b的數(shù)據(jù):rf=0.62(正相,20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(dd,j=1.17,7.81hz,1h),7.24-7.35(m,1h),7.07(dd,j=0.78,8.20hz,1h),5.90-6.06(m,1h),4.86-5.09(m,2h),3.86(s,3h),3.75-3.84(m,3h),3.58(dd,j=5.27,9.96hz,1h),3.41(dd,j=6.84,9.96hz,1h),2.44-2.66(m,2h),1.87-2.01(m,1h),1.72(dtd,j=5.86,7.81,13.67hz,1h),0.90(s,9h),0.89(s,9h),0.08(s,6h),0.06(s,6h);ms(esi+)m/z517.2(m+h+)。
實例15:(1s,6r)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)庚-2-炔-1-醇(13c)。
在氮下將芳基酮12b(95.7g,185mmol,1.0當量)溶解于thf(1900ml)中。添加(r)-(+)-2-甲基-cbs-氧氮雜硼啶(222ml,222mmol,1.2當量,存于甲苯中的1m溶液)且將所得混合物冷卻至-50℃±5℃。然后經(jīng)20分鐘逐滴添加硼烷-甲基硫復合物(370ml,370mmol,4.0當量,存于thf中的2.0m溶液)。在-50℃下攪拌75分鐘后,藉由逐滴添加甲醇(600ml)小心地驟冷混合物且隨后升溫至室溫,同時攪拌過夜。將所驟冷混合物冷卻至0℃,用乙酸乙酯(2000ml)稀釋且用5%檸檬酸水溶液(1500ml)處理。分離各層且用乙酸乙酯(2×1500ml)進一步萃取水相。用14%氯化鈉溶液(1500ml)洗滌合并的有機相且在減壓下濃縮。用庚烷(2×500ml)洗脫粗油狀物以提供96.35g灰白色油狀物。認為此材料足夠純而繼續(xù)向前進行粗制物。13c的數(shù)據(jù):rf=0.58(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)d7.35(dd,j=1.03,7.76hz,1h),7.20-7.29(m,1h),6.87(dd,j=0.88,8.20hz,1h),6.00(tdd,j=5.64,10.18,17.21hz,1h),5.63(br.s.,1h),4.87-5.06(m,2h),3.83(s,3h),3.75(dddd,j=4.25,5.27,6.66,7.84hz,1h),3.61-3.69(m,1h),3.51-3.61(m,2h),3.40(dd,j=6.74,9.96hz,1h),2.26-2.42(m,2h),2.06(br.s.,1h),1.78-1.90(m,1h),1.60(dtd,j=5.86,7.95,13.70hz,1h),0.90(s,9h),0.88(s,9h),0.05(s,12h);ms(esi+)m/z541.2(m+na+);hplc,chiralpakia管柱(4.6×250mm2),5mm;流速1.0ml/min,210nm;流動相庚烷(99%):2-丙醇(1%):三氟乙酸(0.1%);滯留時間8.66min(1.2%,(1r,6r)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)庚-2-炔-1-醇),滯留時間9.48min(98.8%,13c)。
實例16:(5s,10r)-5-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-10-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧雜-3,13-二硅雜十五-6-炔(14c)。
在氮下將咪唑(1.732g,25.44mmol,1.2當量)及叔丁基(氯)二甲基硅烷(3.545g,23.32mmol,1.1當量)添加至炔醇13c(11.002g,21.20mmol,1.0當量)存于無水dmf中的0℃攪拌溶液中且然后將混合物升溫至室溫。然后藉由添加飽和氯化銨水溶液(100ml)及水(100ml)來驟冷反應物。用庚烷(3×200ml)萃取所得混合物且用水、鹽水洗滌合并的有機相,(mgso4)干燥且濃縮以獲得13.351g(99%)淡黃色油狀標題化合物。認為此材料足夠純而繼續(xù)向前進行。14c的數(shù)據(jù):rf=0.82(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25-7.32(m,1h),7.18-7.25(m,1h),6.82(d,j=8.20hz,1h),5.88-6.04(m,1h),5.58(s,1h),4.88-5.03(m,2h),3.82(s,3h),3.67-3.76(m,1h),3.57-3.66(m,1h),3.46-3.57(m,2h),3.37(dd,j=6.45,9.96hz,1h),2.16-2.34(m,2h),1.70-1.85(m,1h),1.47-1.60(m,1h),0.91(s,9h),0.89(s,9h),0.87(s,9h),0.12(s,3h),0.09(s,3h),0.04(s,12h);ms(esi+)m/z655.5(m+na+)。
實例17:(4r,9as)-3-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-8-甲氧基-9,9a-二氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2(4h)-酮(15d)。
將羰基鈷(7.197g,21.05mmol,1.0當量)添加至化合物14c(13.326g,21.05mmol,1.0當量)存于無水二氯甲烷中的溶液中且在室溫下在氮下將反應物攪拌2小時以形成鈷-炔烴絡合物。然后藉由旋轉蒸發(fā)濃縮反應物,將殘余物溶解于無水乙腈中且將混合物加熱至回流并攪拌18小時。然后將反應物冷卻至室溫,經(jīng)由硅藻土過濾,且用若干份丙酮洗滌沉淀。濃縮濾液以獲得14.9g琥珀色油狀物。藉由層析(0%至20%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供13.803g(99%)無色油狀標題化合物。15d的數(shù)據(jù):rf=0.57(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(t,j=7.91hz,1h),6.91(d,j=7.62hz,1h),6.79(d,j=7.91hz,1h),5.51(s,1h),3.83(s,3h),3.61-3.71(m,1h),3.30-3.59(m,4h),2.70(dd,j=6.45,18.75hz,1h),2.35-2.48(m,1h),2.10-2.32(m,3h),1.57(td,j=7.58,15.01hz,2h),0.91(s,9h),0.88(s,9h),0.82(s,9h),0.00-0.14(m,18h);ms(esi+)m/z683.4(m+na+)。
實例18a:(3as,9as)-1-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2(3h)-酮(16d)。
向三環(huán)烯酮15d(14.86g,22.48mmol,1.0當量)存于無水甲醇(225ml)中的溶液添加無水碳酸氫鉀(743mg,5%w/w)及10%pd/c(3.715g,50%潤濕,25%w/w)且用氫氣球氫化混合物,同時在室溫下攪拌64小時。然后經(jīng)由硅藻土過濾反應混合物,用若干份乙醇洗滌殘余物,且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與庚烷一起研磨,形成少量沉淀,過濾掉該沉淀,且濃縮濾液以獲得12.5g黃色黏性油狀物。藉由層析(0%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供10.998g(92%)灰白色油狀標題化合物。16d的數(shù)據(jù):rf=0.47(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.11(t,j=7.81hz,1h),6.71(d,j=8.20hz,2h),3.84(s,3h),3.62-3.76(m,1h),3.52-3.61(m,1h),3.43(dd,j=6.84,9.96hz,1h),2.10-3.08(m,8h),1.19-2.04(m,5h),0.91(d,j=8.98hz,18h),0.01-0.18(m,12h);ms(esi+)m/z533.2(m+h+)。
實例18b:(3as,9as)-1-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2(3h)-酮(16d)。
向三環(huán)烯酮15d(1.0g,mmol,1.0當量)存于甲醇(10ml)中的溶液添加無水碳酸鉀(53mg,5%w/w)及10%pd/c(100mg,50%潤濕,10%w/w)且在10psi氫氣下氫化混合物,同時在室溫下攪拌約18小時。然后經(jīng)由硅藻土過濾反應混合物,用若干份mtbe洗滌殘余物,且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與mtbe一起研磨,形成少量沉淀,過濾掉該沉淀,且濃縮濾液以獲得0.98g黃色黏性油狀物。認為此材料足夠純而繼續(xù)向前進行,但經(jīng)純化用于分析特征。藉由層析(0%至2.5%乙酸乙酯/庚烷)提供0.711g(88%)無色黏性油狀標題化合物。16d的數(shù)據(jù):rf=0.64(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.11(t,j=7.81hz,1h),6.71(d,j=8.20hz,2h),3.84(s,3h),3.62-3.76(m,1h),3.52-3.61(m,1h),3.43(dd,j=6.84,9.96hz,1h),2.10-3.08(m,8h),1.19-2.04(m,5h),0.91(d,j=8.98hz,18h),0.01-0.18(m,12h);ms(esi+)m/z533.2(m+h+)。
實例18c:(3as,9as)-1-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2(3h)-酮(16d)。
向三環(huán)烯酮15d(500mg,0.756mmol,1.0當量)存于乙酸乙酯(7.5ml)中的溶液添加無水碳酸鉀(25mg,5%w/w)及10%pd/c(75mg,50%潤濕,15%w/w)。在10psi氫氣下氫化混合物,同時在室溫下在parr燒瓶中振蕩24小時。然后向反應物裝填額外10%pd/c(75mg,50%潤濕,15%w/w),且在10psi氫氣下氫化同時在室溫下在parr燒瓶中再振蕩24小時。此時tlc顯示反應完全且經(jīng)由硅藻土過濾,用若干份乙酸乙酯洗滌殘余物,并濃縮濾液以獲得404mg淺黃色油狀物。藉由層析(0%至5%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供290mg(72%)無色黏性油狀標題化合物。16d的數(shù)據(jù):rf=0.47(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.11(t,j=7.81hz,1h),6.71(d,j=8.20hz,2h),3.84(s,3h),3.62-3.76(m,1h),3.52-3.61(m,1h),3.43(dd,j=6.84,9.96hz,1h),2.10-3.08(m,8h),1.19-2.04(m,5h),0.91(d,j=8.98hz,18h),0.01-0.18(m,12h);ms(esi+)m/z533.2(m+h+)。
實例18d:(3as,9as)-1-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2(3h)-酮(16d)。
向三環(huán)烯酮15d(1.000g,1.513mmol,1.0當量)存于2-甲基四氫呋喃(15ml)中的溶液添加無水碳酸鉀(50mg,5%w/w)及10%pd/c(150mg,50%潤濕,10%w/w)且在10psi氫氣下氫化混合物,同時在室溫下攪拌約18小時。任何然后向反應物裝填額外10%pd/c(150mg,50%潤濕,15%w/w),且在10psi氫氣下氫化,同時在室溫下攪拌約23小時。此時tlc顯示反應完全且經(jīng)由硅藻土過濾,用若干份乙酸乙酯洗滌殘余物,并濃縮濾液以獲得984mg淺黃色油狀物。藉由層析(0%至5%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供507mg(63%)無色黏性油狀標題化合物。16d的數(shù)據(jù):rf=0.47(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.11(t,j=7.81hz,1h),6.71(d,j=8.20hz,2h),3.84(s,3h),3.62-3.76(m,1h),3.52-3.61(m,1h),3.43(dd,j=6.84,9.96hz,1h),2.10-3.08(m,8h),1.19-2.04(m,5h),0.91(d,j=8.98hz,18h),0.01-0.18(m,12h);ms(esi+)m/z533.2(m+h+)。
實例18e:(3as,9as)-1-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2(3h)-酮(16d)。
向三環(huán)烯酮15d(1.465g,2.216mmol,1.0當量)存于無水甲醇(225ml)中的溶液添加無水碳酸鉀(126mg,8.5%w/w)及10%pd/c(225mg,50%潤濕,15%w/w)且在氫氣大氣壓力下氫化混合物,同時在室溫下攪拌過夜。然后經(jīng)由硅藻土過濾反應混合物,用若干份乙醇洗滌殘余物,且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與庚烷一起研磨,形成少量沉淀,過濾掉該沉淀,且濃縮濾液以獲得黃色黏性油狀物。將粗油狀物溶解于乙醇(15ml)中且將di水(7ml)緩慢添加至攪拌溶液中。過濾白色固體且用乙醇與di水的1:1混合物洗滌。在真空下將固體干燥過夜以提供985mg(83%)白色固體狀標題化合物。16d的數(shù)據(jù):rf=0.47(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.11(t,j=7.81hz,1h),6.71(d,j=8.20hz,2h),3.84(s,3h),3.62-3.76(m,1h),3.52-3.61(m,1h),3.43(dd,j=6.84,9.96hz,1h),2.10-3.08(m,8h),1.19-2.04(m,5h),0.91(d,j=8.98hz,18h),0.01-0.18(m,12h);ms(esi+)m/z533.2(m+h+)。
實例18f:(3as,9as)-1-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2(3h)-酮(16d)。
向三環(huán)烯酮15d(1.425g,2.155mmol,1.0當量)存于無水甲醇(225ml)中的溶液添加無水碳酸鉀(116mg,8%w/w)及10%pd/c(220mg,50%潤濕,15%w/w)且在10psi氫氣下氫化混合物,同時在室溫下攪拌過夜。然后經(jīng)由硅藻土過濾反應混合物,用若干份乙醇洗滌殘余物,且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與庚烷一起研磨,形成少量沉淀,過濾掉該沉淀,且濃縮濾液以獲得黃色黏性油狀物。將粗油狀物溶解于乙醇(15ml)中且將di水(7ml)緩慢添加至攪拌溶液中。過濾白色固體且用乙醇與di水的1:1混合物洗滌。在真空下將固體干燥過夜以提供1.51g(91%)白色固體狀標題化合物。16d的數(shù)據(jù):rf=0.47(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.11(t,j=7.81hz,1h),6.71(d,j=8.20hz,2h),3.84(s,3h),3.62-3.76(m,1h),3.52-3.61(m,1h),3.43(dd,j=6.84,9.96hz,1h),2.10-3.08(m,8h),1.19-2.04(m,5h),0.91(d,j=8.98hz,18h),0.01-0.18(m,12h);ms(esi+)m/z533.2(m+h+)。
實例18g:(3as,9as)-1-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)
向三環(huán)烯酮15d(2.0g,3.0mmol,1.0當量)存于甲醇(15ml)中的溶液添加無水碳酸鉀(141mg,7%w/w)及10%pd/c(294mg,50%潤濕,15%w/w)且在氫氣大氣壓力下氫化混合物,同時在室溫下攪拌過夜。然后經(jīng)由硅藻土過濾反應物,用若干份甲醇洗滌殘余物,且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與庚烷一起研磨,形成少量沉淀,過濾掉該沉淀。濃縮濾液以獲得黃色黏性油狀物。藉由層析(0%至3%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.51g(94%)白色固體狀標題化合物。16d的數(shù)據(jù):rf=0.47(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.11(t,j=7.81hz,1h),6.71(d,j=8.20hz,2h),3.84(s,3h),3.62-3.76(m,1h),3.52-3.61(m,1h),3.43(dd,j=6.84,9.96hz,1h),2.10-3.08(m,8h),1.19-2.04(m,5h),0.91(d,j=8.98hz,18h),0.01-0.18(m,12h);ms(esi+)m/z533.2(m+h+)。
實例18h:(3as,9as)-1-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2(3h)-酮(16d)。
向三環(huán)烯酮15d(1.42g,2.15mmol,1.0當量)存于甲醇(15ml)中的溶液添加無水碳酸鉀(110mg,8%w/w)及10%pd/c(220mg,50%潤濕,15%w/w)且在10psi氫氣下氫化混合物,同時在室溫下攪拌24小時。然后向反應物裝填額外無水碳酸氫鉀(110mg,8%w/w)及10%pd/c(220mg,50%潤濕,15%w/w)且在10psi氫氣下氫化,同時在室溫下攪拌約24小時。然后經(jīng)由硅藻土過濾反應物,用若干份甲醇洗滌殘余物,且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與庚烷一起研磨,形成少量沉淀,過濾掉該沉淀,且濃縮濾液以獲得12.5g黃色黏性油狀物。藉由層析(0%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供722mg(63%)灰白色油狀標題化合物。16d的數(shù)據(jù):rf=0.47(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.11(t,j=7.81hz,1h),6.71(d,j=8.20hz,2h),3.84(s,3h),3.62-3.76(m,1h),3.52-3.61(m,1h),3.43(dd,j=6.84,9.96hz,1h),2.10-3.08(m,8h),1.19-2.04(m,5h),0.91(d,j=8.98hz,18h),0.01-0.18(m,12h);ms(esi+)m/z533.2(m+h+)。
實例18i-18s:(3as,9as)-1-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2(3h)-酮(16d)
使用10%pd/c(50%潤濕)催化劑及表1中所提供的其他反應條件氫化三環(huán)烯酮15d以產(chǎn)生酮16d:
表1:用于氫化三環(huán)烯酮15d的反應條件。
實例19a:(1r,2r,3as,9as)-1-((r)-3,4-雙((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-醇(17c)。
將氫氧化鈉(存于28ml水中的5.492g,存于水中的20%溶液,10當量)添加至酮16d(7.318g,13.73mmol,1.0當量)存于無水乙醇中的-10℃溶液中且在氮下將反應物攪拌30分鐘。然后,一次性添加硼氫化鈉(545mg,14.42mmol,1.05當量)且邊攪拌邊將反應物于-10℃下維持1小時。此時,再添加1份硼氫化鈉(545mg,14.42mmol,1.05當量)且在-10℃下將反應物攪拌17小時。然后藉由添加冰乙酸(10ml)小心地驟冷反應物,獲得ph為6。用鹽水(200ml)稀釋此反應物且升溫至室溫。用庚烷(3×200ml)萃取混合物,(mgso4)干燥合并的有機相且濃縮以獲得黃色油狀物。藉由層析(0%至15%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供5.359g(73%)無色黏性油狀標題化合物。17c的數(shù)據(jù):rf=0.53(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.11(t,j=7.91hz,1h),6.76(dd,j=2.78,7.76hz,2h),3.82(s,3h),3.62-3.78(m,2h),3.51-3.60(m,1h),3.39-3.49(m,1h),2.70-2.87(m,2h),2.48(ddd,j=6.59,11.35,14.57hz,2h),2.12-2.31(m,2h),1.84-1.97(m,1h),1.44-1.80(m,5h),1.22-1.32(m,1h),1.10-1.22(m,1h),0.91(s,18h),0.01-0.16(m,12h);ms(esi+)m/z557.5(m+na+)。
實例19b:(r)-4-((1r,2r,3as,9as)-2-羥基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(17d)。
將氫氧化鈉(存于3.2ml水中的648mg,存于水中的20%溶液,16.2mmol,10當量)添加至酮16d(864mg,1.62mmol,1.0當量)存于無水乙醇中的-10℃溶液中且在氮下將反應物攪拌30分鐘。然后,一次性添加硼氫化鈉(68mg,1.80mmol,1.1當量)且邊攪拌邊將反應物于-10℃下維持1小時。此時,再添加1份硼氫化鈉(68mg,1.80mmol,1.1當量)且在-10℃下將反應物攪拌17小時。然后藉由添加3nhcl水溶液(10ml)小心地驟冷反應物直至ph為約1,將反應物升溫至室溫且攪拌2小時直至均質。藉由旋轉蒸發(fā)濃縮此反應物以去除乙醇,用鹽水(10ml)稀釋且用10%乙醇/乙酸異丙基酯溶液(3×20ml)萃取所得白色漿液。(na2so4)干燥合并的有機相且濃縮以獲得530mg灰白色固體。藉由于回流乙酸乙酯(10ml)中溶解重結晶粗產(chǎn)物且冷卻至室溫,獲得432mg(87%)白色固體狀標題化合物。17d的數(shù)據(jù):rf=0.18(100%etoac);1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.07(t,j=7.87hz,1h),6.80(d,j=8.42hz,1h),6.74(d,j=7.32hz,1h),4.48(d,j=5.49hz,1h),4.44(t,j=5.31hz,1h),4.37(d,j=4.39hz,1h),3.74(s,3h),3.40-3.53(m,1h),3.36-3.40(m,1h),3.22-3.32(m,2h),2.64(ddd,j=6.59,8.51,14.56hz,2h),2.32-2.47(m,2h),2.03-2.19(m,1h),1.87-2.00(m,1h),1.71-1.84(m,1h),1.60-1.71(m,1h),1.46-1.60(m,1h),1.22-1.40(m,2h),1.01-1.14(m,1h),0.84-1.01(m,1h);ms(esi+)m/z329.2(m+na+)。
實例20a:(r)-5-(2-((1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)乙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二硅雜癸烷(18d)。
在氮下將咪唑(1.017g,14.94mmol,1.5當量)及叔丁基(氯)二苯基硅烷(3.557g,12.94mmol,1.3當量)添加至醇17c(5.326g,9.957mmol,1.0當量)存于無水dmf中的攪拌溶液中,且然后將混合物升溫至50℃并保持40小時。然后藉由添加飽和氯化銨水溶液(100ml)驟冷反應物且用庚烷(3×100ml)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機相且濃縮以獲得淡黃色油狀物。藉由層析(0%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供7.186g(93%)無色黏性油狀標題化合物。18d的數(shù)據(jù):rf=0.74(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(dd,j=6.77,14.46hz,4h),7.30-7.49(m,6h),7.11(t,j=7.69hz,1h),6.69-6.83(m,2h),3.73-3.88(m,4h,含有s,3h,3.79),3.53-3.65(m,1h),3.43-3.52(m,1h),3.32-3.43(m,1h),2.92(dd,j=6.23,14.65hz,1h),2.77(dd,j=5.86,14.28hz,1h),2.52(dd,j=8.79,14.28hz,1h),2.28(dd,j=8.42,14.65hz,1h),1.96(sxt,j=8.06hz,1h),1.48-1.83(m,5h),1.14-1.45(m,3h),1.03(s,9h),0.90(d,j=4.03hz,18h),0.06(t,j=3.30hz,12h)。
實例20b:(1r,2r,3as,9as)-1-(2-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)乙基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-醇(18e)。
在氮下將ptsa·h2o(15mg,0.082mmol,0.05當量)添加至17d(500mg,1.53mmol,1.0當量)及2,2-二甲氧基丙烷(0.40ml,3,2mmol,2.0當量)存于無水dmf(5ml)中的溶液中,且在室溫下將混合物攪拌22小時。然后藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)驟冷反應物,用水(5ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機相,(mgso4)干燥且濃縮以獲得997mg淺棕色油狀物。藉由層析(25%至60%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供529mg(94%)無色油狀標題化合物。18a的數(shù)據(jù):rf=0.32(50%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.10(t,j=7.87hz,1h),6.76(t,j=8.24hz,2h),3.96-4.17(m,2h),3.80(s,3h),3.64-3.75(m,1h),3.53(t,j=7.51hz,1h),2.76(ddd,j=6.23,12.27,14.46hz,2h),2.41-2.59(m,2h),2.19-2.33(m,1h),2.09-2.19(m,1h),2.05(s,1h),1.56-1.95(m,4h),1.44-1.55(m,1h),1.42(s,3h),1.37(s,3h),1.21-1.32(m,1h),1.06-1.19(m,1h);ms(esi+)m/z369.1(m+na+)。
實例20c:叔丁基(((1r,2r,3as,9as)-1-(2-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)乙基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-基)氧基)二苯基硅烷(18f)。
在氮下將咪唑(145mg,2.13mmol,1.4當量)及叔丁基(氯)二苯基硅烷(501mg,1.82mmol,1.2當量)添加至醇18e(526mg,1.52mmol,1.0當量)存于無水dmf(7.5ml)中的攪拌溶液中,且然后將混合物升溫至50℃并保持19小時。然后用水(10ml)驟冷反應物且用庚烷(3×10ml)萃取。用14%氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相且濃縮以獲得989mg淺黃色油狀物。藉由層析(0%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供882mg(99%)無色油狀標題化合物。18f的數(shù)據(jù):rf=0.55(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.69(dt,j=6.59,17.21hz,4h),7.32-7.49(m,6h),7.12(t,j=7.69hz,1h),6.77(t,j=8.06hz,2h),3.89-3.99(m,2h),3.72-3.84(m,4h),3.25-3.43(m,1h),2.89(dd,j=6.23,14.65hz,1h),2.75(dd,j=6.23,14.28hz,1h),2.51(dd,j=8.24,14.10hz,1h),2.34(dd,j=8.06,14.65hz,1h),1.48-2.08(m,7h),1.24-1.46(m,7h),1.18(td,j=4.94,9.89hz,1h),1.04(s,9h)。
實例21a:(r)-4-((1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(19d)。
將3n鹽酸水溶液(10ml)添加至tbdms醚18d(4.411g,5.704mmol,1.0當量)存于thf(30ml)及meoh(10ml)中的溶液中且在室溫下將反應物攪拌27小時。然后濃縮反應物以去除有機溶劑,用水(50ml)稀釋,且用etoac(3×100ml)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌合并的有機相,(na2so4)干燥且濃縮以獲得多泡油狀物。藉由層析(20%至80%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.982g(64%)松散白色固體狀標題化合物。19d的數(shù)據(jù):rf=0.26(40%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60-7.76(m,4h),7.32-7.49(m,6h),7.12(t,j=7.78hz,1h),6.77(t,j=7.78hz,2h),3.72-3.85(m,4h,含有s,3h,3.80),3.48-3.59(m,2h),3.27-3.39(m,1h),2.90(dd,j=6.13,14.74hz,1h),2.74(dd,j=6.04,14.10hz,1h),2.50(dd,j=8.24,14.10hz,1h),2.34(dd,j=7.78,14.74hz,1h),1.84-2.08(m,2h),1.80(s,2h),1.72(td,j=8.03,16.34hz,1h),1.48-1.62(m,2h),1.15-1.46(m,4h),1.04(s,9h);ms(esi+)m/z567.5(m+na+)。
實例21b:(r)-4-((1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(19d)。
將四-正丁基氟化銨(2.75ml,2.75mmol,2.0當量,存于thf中的1.0m溶液)添加至tbdms醚18d(1.053g,1.362mmol,1.0當量)存于thf(10ml)中的冰冷溶液中且在0℃下將反應物攪拌3小時。然后用飽和氯化銨水溶液(10ml)驟冷反應物,用水(10ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。(na2so4)干燥合并的有機相且濃縮以獲得1.03g黃色油狀物。藉由層析(30%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供616mg(83%)白色多泡固體狀標題化合物。19d的數(shù)據(jù):rf=0.26(40%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.60-7.76(m,4h),7.32-7.49(m,6h),7.12(t,j=7.78hz,1h),6.77(t,j=7.78hz,2h),3.72-3.85(m,4h,含有s,3h,3.80),3.48-3.59(m,2h),3.27-3.39(m,1h),2.90(dd,j=6.13,14.74hz,1h),2.74(dd,j=6.04,14.10hz,1h),2.50(dd,j=8.24,14.10hz,1h),2.34(dd,j=7.78,14.74hz,1h),1.84-2.08(m,2h),1.80(s,2h),1.72(td,j=8.03,16.34hz,1h),1.48-1.62(m,2h),1.15-1.46(m,4h),1.04(s,9h);ms(esi+)m/z567.3(m+na+)。
實例21c:(r)-4-((1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(19d)。
將鹽酸水溶液(10ml,1n溶液)添加至縮丙酮18f(1.015g,1.735mmol,1.0當量)存于thf(10ml)中的溶液中且在室溫下將反應物攪拌46小時。然后用14%氯化鈉水溶液(20ml)稀釋反應物且用乙酸異丙基酯(3×20ml)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)、14%氯化鈉水溶液(40ml)洗滌合并的有機相,(na2so4)干燥且濃縮以獲得1.066g無色油狀物。藉由層析(40%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供670mg(71%)多泡白色固體狀標題化合物。19d的數(shù)據(jù):rf=0.31(50%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.58-7.81(m,4h),7.31-7.51(m,6h),7.11(t,j=7.91hz,1h),6.77(t,j=7.62hz,2h),3.73-3.85(m,4h,含有s,3h,3.80),3.47-3.62(m,2h),3.27-3.40(m,1h),2.90(dd,j=6.15,14.65hz,1h),2.74(dd,j=6.15,14.06hz,1h),2.50(dd,j=8.20,14.06hz,1h),2.34(dd,j=7.91,14.65hz,1h),1.83-2.09(m,2h),1.64-1.82(m,3h),1.48-1.62(m,2h),1.14-1.46(m,4h),0.96-1.11(m,9h);ms(esi+)m/z567.2(m+na+)。
實例21d:(r)-4-((1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(19d)。
在氮下邊攪拌邊將三乙胺三氫氟酸鹽(0.16ml,0.98mmol,3.0當量)添加至tbdms醚18d(253mg,0.327mmol,1.0當量)存于thf(2ml)中的冰冷溶液中。然后將反應物升溫至50℃且保持18小時,此時tlc顯示反應完成。用飽和氯化銨水溶液(2ml)驟冷反應物,用水(2ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×4ml)萃取。(na2so4)干燥合并的有機相且濃縮以獲得172mg黃色油狀物。藉由層析(30%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供99mg(58%)白色多泡固體狀標題化合物。19d的數(shù)據(jù):rf=0.26(40%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.60-7.76(m,4h),7.32-7.49(m,6h),7.12(t,j=7.78hz,1h),6.77(t,j=7.78hz,2h),3.72-3.85(m,4h,含有s,3h,3.80),3.48-3.59(m,2h),3.27-3.39(m,1h),2.90(dd,j=6.13,14.74hz,1h),2.74(dd,j=6.04,14.10hz,1h),2.50(dd,j=8.24,14.10hz,1h),2.34(dd,j=7.78,14.74hz,1h),1.84-2.08(m,2h),1.80(s,2h),1.72(td,j=8.03,16.34hz,1h),1.48-1.62(m,2h),1.15-1.46(m,4h),1.04(s,9h)。
實例21e:(r)-4-((1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(19d)。
將對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(5.52g,220mmol)添加至tbdms醚18d(17g,221mmol,1.0當量)存于乙醇(170ml)中的溶液中且在40℃下將反應物攪拌56小時。然后用2ml吡啶驟冷反應物,且濃縮所得混合物以去除有機溶劑。藉由層析(15%至40%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供9.48g(78%)松散白色固體狀標題化合物。19d的數(shù)據(jù):rf=0.26(40%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm7.60-7.76(m,4h),7.32-7.49(m,6h),7.12(t,j=7.78hz,1h),6.77(t,j=7.78hz,2h),3.72-3.85(m,4h,含有s,3h,3.80),3.48-3.59(m,2h),3.27-3.39(m,1h),2.90(dd,j=6.13,14.74hz,1h),2.74(dd,j=6.04,14.10hz,1h),2.50(dd,j=8.24,14.10hz,1h),2.34(dd,j=7.78,14.74hz,1h),1.84-2.08(m,2h),1.80(s,2h),1.72(td,j=8.03,16.34hz,1h),1.48-1.62(m,2h),1.15-1.46(m,4h),1.04(s,9h);ms(esi+)m/z567.3(m+na+)。
實例22:(r)-2,4,6-三異丙基苯磺酸4-((1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)-2-羥基丁基酯(20d)。
將三乙胺(3.80ml,27.5mmol,4.0當量)及4-二甲基氨基吡啶(168mg,1.374mmol,0.2當量)添加至二醇19d(3.744g,6.872mmol,1.0當量)存于無水二氯甲烷(30ml)中的溶液中,同時在氮下攪拌。然后將反應物冷卻至0℃且逐滴添加2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(2.498g,8.247mmol,1.2當量)存于無水二氯甲烷(10ml)中的溶液。在此溫度下攪拌15小時后,藉由添加飽和氯化銨水溶液(50ml)來驟冷反應物且升溫至室溫。分離兩相且用二氯甲烷(3×50ml)萃取水相。(mgso4)干燥合并的有機物且濃縮以獲得深黃色油狀物。藉由層析(0%至20%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供4.797g(86%)白色多泡固體狀標題化合物。20d的數(shù)據(jù):rf=0.46(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55-7.73(m,4h),7.29-7.46(m,6h),7.22(s,2h),7.11(t,j=7.87hz,1h),6.75(d,j=8.42hz,2h),4.15(quin,j=6.68hz,2h),3.92(dd,j=2.56,9.89hz,1h),3.58-3.84(m,6h,含有s,3h,3.80),2.81-3.03(m,2h),2.71(dd,j=6.23,14.28hz,1h),2.46(dd,j=8.06,14.28hz,1h),2.26-2.40(m,1h),1.81-2.09(m,3h),1.69(td,j=8.06,16.11hz,1h),1.46-1.61(m,2h),1.28(m,22h),1.01(s,9h);ms(esi+)m/z828.8(m+nh4+)。
實例23a:叔丁基(((1r,2r,3as,9as)-5-甲氧基-1-(2-((r)-環(huán)氧乙烷-2-基)乙基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-基)氧基)二苯基硅烷(21c)。
將無水碳酸鉀(1.592g,11.52mmol,2.0當量)添加至醇20d(4.674g,5.762mmol,1.0當量)存于無水甲醇(30ml)中的溶液中且在氮下將混合物攪拌1小時。然后濃縮反應物,于二氯甲烷中研磨殘余物且過濾以去除沉淀。濃縮濾液,且于庚烷中研磨殘余物,過濾以去除沉淀并濃縮濾液以獲得3.032g(99%)無色油狀標題化合物。認為此材料足夠純而繼續(xù)向前進行。21c的數(shù)據(jù):rf=0.50(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59-7.77(m,4h),7.32-7.49(m,6h),7.11(t,j=7.69hz,1h),6.76(t,j=8.24hz,2h),3.72-3.86(m,4h,含有s,3h,3.80),2.89(dd,j=6.23,14.65hz,1h),2.66-2.84(m,3h),2.50(dd,j=8.06,14.28hz,1h),2.35-2.44(m,1h),2.32(dd,j=8.06,15.01hz,1h),1.92-2.05(m,1h),1.79-1.90(m,1h),1.22-1.77(m,7h),1.04(s,9h);ms(esi+)m/z549.5(m+na+)。
實例23b:叔丁基(((1r,2r,3as,9as)-5-甲氧基-1-(2-((r)-環(huán)氧乙烷-2-基)乙基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-基)氧基)二苯基硅烷(21c)。
將無水碳酸鉀(14.14g,102.3mmol,2.0當量)添加至醇20d(41.5g,51.2mmol,1.0當量)存于無水甲醇(415ml)中的溶液中且在氮下將混合物攪拌24小時。然后用14%氯化鈉水溶液(800ml)驟冷反應物且用庚烷(3×800ml)萃取。用14%氯化鈉水溶液(800ml)洗滌合并的有機相,(mgso4)干燥且濃縮以獲得26.3g白色蠟質固體。藉由層析(0%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供24.1g(89%)白色蠟質固體狀標題化合物(21c)。將24.1g上文所獲得的21c于庚烷(240ml,10體積)中升溫至輕緩回流直至溶解,首先冷卻至室溫且然后冷卻至-20℃。在該溫度下靜置過夜后,已形成白色晶體,過濾并在高真空下干燥以獲得22.003g21c(91%回收率)。hplc分析顯示白色蠟質固體21c材料的純度為91.07%,而重結晶21c材料的純度為96.59%。用220ml庚烷再重復此重結晶方法,獲得20.240g(92%回收率)呈白色結晶產(chǎn)物形式的21c。hplc分析顯示進一步富集至97.46%的純度。將20.240g上文所獲得的21c于庚烷(200ml,10體積)中升溫至輕緩回流直至溶解,首先冷卻至室溫且然后冷卻至-20℃。在該溫度下靜置過夜后,已形成白色晶體,過濾并在40℃下在高真空下干燥以獲得19.308g21c(95%回收率)。hplc分析顯示進一步富集至98.19%的純度。21c的數(shù)據(jù):rf=0.50(20%etoac/庚烷);mp=78.5-79.5℃;1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.59-7.77(m,4h),7.32-7.49(m,6h),7.11(t,j=7.69hz,1h),6.76(t,j=8.24hz,2h),3.72-3.86(m,4h,含有s,3h,3.80),2.89(dd,j=6.23,14.65hz,1h),2.66-2.84(m,3h),2.50(dd,j=8.06,14.28hz,1h),2.35-2.44(m,1h),2.32(dd,j=8.06,15.01hz,1h),1.92-2.05(m,1h),1.79-1.90(m,1h),1.22-1.77(m,7h),1.04(s,9h);ir(kbr顆粒)3427.7(s),3071.0(m),3049.8(m),2959.6(s),2928.6(s),2858.7(m),1797.0(w),1584.5(s),1473.4(s),1454.6(m),1428.1(m),1264.4(s),1109.4(s),1022.0(m),822.6(w),783.1(w),743.9(w),703.8(s),613.5(w)cm-1;ms(esi+)m/z549.5(m+na+);hplc,regis(s,s)whelk-01管柱(4.6×250mm2),5μm;流速1.0ml/min;210nm;流動相90:10庚烷/mtbe,21c滯留時間:20.14min。
實例24a:(s)-1-((1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)庚-3-醇(22b)。
用正丁基鋰(0.28ml,0.70mmol,6.6當量,存于己烷中的2.5m)逐滴處理環(huán)氧化物21c(56mg,0.11mmol,1.0當量)及碘化銅(i)(4.0mg,0.021mmol,0.2當量)存于無水醚(1.0ml)中的已冷卻至-78℃的漿液且經(jīng)30分鐘將所得混合物緩慢升溫至-40℃,同時在氮下攪拌。在此期間渾濁黃色混合物幾乎變成黑色且tlc顯示反應完全。然后藉由添加飽和氯化銨水溶液(5ml)來驟冷此混合物且升溫至室溫。用乙酸乙酯(3×5ml)萃取深藍色水層。用鹽水洗滌合并的有機相,(mgso4)干燥且濃縮以獲得60mg無色油狀物。藉由層析(0%至20%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供52mg(84%)無色油狀標題化合物。22b的數(shù)據(jù):rf=0.42(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59-7.77(m,4h),7.31-7.51(m,6h),7.11(t,j=7.81hz,1h),6.71-6.81(m,2h),3.73-3.85(m,4h,含有s,3h,3.80),3.44(br.s.,1h),2.91(dd,j=6.25,14.45hz,1h),2.75(dd,j=6.25,14.45hz,1h),2.50(dd,j=8.20,14.06hz,1h),2.32(dd,j=8.01,14.65hz,1h),1.82-2.05(m,2h),1.65-1.77(m,1h),1.50-1.62(m,2h),1.15-1.47(m,13h),1.04(s,9h),0.92(t,j=7.03hz,3h);ms(esi+)m/z607.2(m+na+)。
實例24b:(s)-乙酸1-((1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)己-3-基酯(22c)。
用正丁基鋰(11.4ml,17.1mmol,2.74當量,存于己烷中的1.5m溶液)逐滴處理環(huán)氧化物21c(3.3g,6.3mmol,1.0當量)及碘化銅(i)(148mg,0.78mmol,0.013當量)存于甲基叔丁基醚(35.0ml)中的已冷卻至-40℃的漿液且在氮下攪拌所得混合物。在此期間渾濁黃色混合物幾乎變成黑色且tlc顯示反應完全。然后藉由添加乙酸乙酯來處理此混合物且升溫至室溫,然后用氯化銨水溶液(75ml)驟冷。用乙酸乙酯(2×75ml)萃取深藍色水層。濃縮合并的有機相以獲得無色油狀物。藉由層析(0%至2%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供3.3g(88%)無色油狀標題化合物。22c的數(shù)據(jù):rf=0.64(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.60-7.73(m,4h),7.31-7.48(m,6h),7.11(t,j=7.69hz,1h),6.77(dd,j=7.87,16.30hz,2h),4.80(d,j=5.86hz,1h),3.68-3.83(m,4h),2.87(dd,j=6.23,14.65hz,1h),2.73(dd,j=6.23,13.92hz,1h),2.48(dd,j=8.24,14.10hz,1h),2.30(dd,j=8.06,15.01hz,1h),1.89-2.06(m,4h),1.74-1.87(m,1h),1.61-1.74(m,1h),1.13-1.60(m,14h),1.03(s,9h),0.84-0.94(m,3h);ms(esi+)m/z649.4(m+na+)。
實例24c:s)-1-((1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)庚-3-醇(22b).
向乙酸酯22c(3.3g,5.3mmol,1當量)存于甲醇(90ml)中的溶液添加無水碳酸鉀(3.5g,25.4mmol,4.8當量)及di水(10ml)。在60℃下將反應物攪拌3小時且然后于室溫下冷卻過夜。此時藉由tlc認為反應完成且在減壓下去除溶劑。用二氯甲烷(100ml)萃取粗殘余物,將有機層通過濾紙以去除所得白色固體,且濃縮濾液以獲得3.12g淡黃色固體(定量)。22c的數(shù)據(jù):rf=0.42(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.59-7.77(m,4h),7.31-7.51(m,6h),7.11(t,j=7.81hz,1h),6.71-6.81(m,2h),3.73-3.85(m,4h,含有s,3h,3.80),3.44(br.s.,1h),2.91(dd,j=6.25,14.45hz,1h),2.75(dd,j=6.25,14.45hz,1h),2.50(dd,j=8.20,14.06hz,1h),2.32(dd,j=8.01,14.65hz,1h),1.82-2.05(m,2h),1.65-1.77(m,1h),1.50-1.62(m,2h),1.15-1.47(m,13h),1.04(s,9h),0.92(t,j=7.03hz,3h)。
實例25:(1r,2r,3as,9as)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1-((s)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-醇(23a)。
在氮下將正丁基鋰(6.80ml,17.0mmol,8.2當量,存于己烷中的2.5m)的溶液逐滴添加至二苯基膦(2.714g,14.58mmol,7.0當量)存于thf(25ml)中的-20℃溶液中,且在該溫度下攪拌30分鐘。然后,在室溫下將此溶液的約2/3導入甲基醚22b存于thf(5ml)中的溶液中且將所得混合物于回流下加熱2小時,同時在氮下攪拌。然后將反應物冷卻至室溫,導入剩余正丁基鋰/二苯基膦溶液且將反應物于回流下加熱17小時。此時,在冰浴中冷卻反應物且藉由添加3m鹽酸水溶液小心地驟冷直至ph呈酸性。分離各層且用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機相,(na2so4)干燥且濃縮以獲得4.3g無色油狀物。藉由層析(0%至40%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.101g(93%)白色多泡固體狀標題化合物。23a的數(shù)據(jù):rf=0.29(20%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(dd,j=7.32,17.94hz,4h),7.32-7.51(m,6h),6.96-7.06(m,1h),6.75(d,j=7.32hz,1h),6.67(d,j=8.06hz,1h),3.82(q,j=6.84hz,1h),3.49(br.s.,1h),2.84(dd,j=6.23,14.65hz,1h),2.75(dd,j=5.86,14.28hz,1h),2.51(dd,j=8.24,14.10hz,1h),2.34(dd,j=7.87,14.46hz,1h),2.02(dd,j=7.87,15.93hz,1h),1.91(td,j=6.36,12.54hz,1h),1.73(quin,j=8.06hz,1h),1.50-1.65(m,2h),1.15-1.49(m,13h),1.07(s,9h),0.87-0.97(m,3h);ms(esi+)m/z593.3(m+h+)。
實例26a:(1r,2r,3as,9as)-1-((s)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a)。
在氮下將四-正丁基氟化銨(2.90ml,2.90mmol,1.5當量,存于thf中的1.0m溶液)添加至tbdps-醚23a(1.083g,1.897mmol,1.0當量)存于無水thf中的溶液中,且在室溫下將混合物攪拌22小時。tlc分析指示反應不完全,因此為其配備水冷卻的冷凝器且于50℃下加熱3.5小時。然后用14%氯化鈉水溶液(20ml)驟冷反應物且用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。(na2so4)干燥合并的有機相且濃縮以獲得1.375g琥珀色油狀物。藉由層析(12%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供484mg(77%)白色泡沫狀標題化合物。24a的數(shù)據(jù):rf=0.12(50%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ6.95(t,j=7.51hz,1h),6.66(dd,j=7.69,13.55hz,2h),6.59(br.s.,1h),3.61-3.77(m,1h),3.57(br.s.,1h),3.02(br.s.,1h),2.58-2.76(m,2h),2.34-2.56(m,3h),2.17-2.30(m,1h),2.03-2.14(m,1h),1.79-1.93(m,1h),1.64(d,j=7.32hz,2h),1.38-1.56(m,4h),1.16-1.37(m,7h),1.10(q,j=10.62hz,1h),0.85-0.96(m,3h);ms(esi+)m/z355.2(m+na+)。
實例26b:(1r,2r,3as,9as)-1-((s)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a)。
在氮下將三乙胺三氫氟酸鹽(4.57g,28.3mmol,3.7當量)逐份添加至tbdps-醚23a(4.4g,7.7mmol,1.0當量)存于無水thf(45ml)中的溶液中,且在62℃下將混合物攪拌5天。tlc分析指示反應完成。然后用10%碳酸氫鉀水溶液(35ml)驟冷反應物且用乙酸乙酯(2×35ml)萃取。濃縮合并的有機相以獲得5.37g油狀物。藉由層析(25%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.84g(72%)白色泡沫狀標題化合物。24a的數(shù)據(jù):rf=0.12(50%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ6.95(t,j=7.51hz,1h),6.66(dd,j=7.69,13.55hz,2h),6.59(br.s.,1h),3.61-3.77(m,1h),3.57(br.s.,1h),3.02(br.s.,1h),2.58-2.76(m,2h),2.34-2.56(m,3h),2.17-2.30(m,1h),2.03-2.14(m,1h),1.79-1.93(m,1h),1.64(d,j=7.32hz,2h),1.38-1.56(m,4h),1.16-1.37(m,7h),1.10(q,j=10.62hz,1h),0.85-0.96(m,3h);ms(esi+)m/z355.2(m+na+)。
實例26c:(1r,2r,3as,9as)-1-((s)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a).
將鹽酸(12ml,3n)添加至tbdps-醚23a(4.4g,7.7mmol)存于甲醇(40ml)中的溶液中且在62℃下將混合物攪拌22hr。tlc分析指示反應完成。濃縮反應物以獲得4.95g無色油狀物。藉由層析(5%至40%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.48g(58%)白色泡沫狀標題化合物。24a的數(shù)據(jù):rf=0.12(50%etoac/庚烷);1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm6.91-6.99(m,1h),6.66-6.72(m,1h),6.61-6.66(m,1h),3.63-3.73(m,1h),3.53-3.63(m,1h),2.57-2.75(m,2h),2.33-2.51(m,2h),2.16-2.30(m,1h),2.05-2.15(m,1h),1.79-1.92(m,1h),1.18-1.71(m,13h),1.04-1.15(m,1h),0.83-0.93(m,3h);ms(esi+)m/z355.2(m+na+)。
實例27:2-(((1r,2r,3as,9as)-2-羥基-1-((s)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸乙酯(25a)
將溴乙酸乙酯逐滴添加至苯并茚三醇24a(500mg,1.504mmol,1.0當量)、無水碳酸鉀(312mg,2.26mmol,1.5當量)及無水碘化鉀(25mg,0.15mmol,0.1當量)存于丙酮(20ml)中的漿液中且將反應物加熱至回流,同時在氮下攪拌16小時。然后將反應物冷卻至室溫,用庚烷(10ml)稀釋且經(jīng)由硅藻土過濾。用乙酸乙酯(3×30ml)沖洗硅藻土且濃縮濾液以獲得灰白色油狀物。藉由層析(10%至80%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供610mg(96%)無色油狀標題化合物。25a的數(shù)據(jù):rf=0.15(50%etoac/庚烷);1hnmr1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.07(t,j=7.87hz,1h),6.81(d,j=7.32hz,1h),6.64(d,j=7.69hz,1h),4.62(s,2h),4.27(q,j=7.32hz,2h),3.76(dt,j=6.04,9.61hz,1h),3.55-3.70(m,j=4.40hz,1h),2.89(dd,j=5.86,14.65hz,1h),2.76(dd,j=6.23,14.28hz,1h),2.56(dd,j=6.59,15.01hz,1h),2.46(dd,j=6.59,14.28hz,1h),2.11-2.34(m,4h),1.89(tt,j=6.50,9.98hz,1h),1.24-1.75(m,16h),1.12-1.23(m,1h),0.84-0.99(m,3h);ms(esi+)m/z419.3(m+h+)。
實例28:2-(((1r,2r,3as,9as)-2-羥基-1-((s)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(i)。
將氫氧化鉀(存于19ml水中的5.623g,存于水中的30%溶液,100.2mmol,5.0當量)添加至乙基酯25a(8.390g,20.04mmol,1.0當量)存于乙醇(100ml)中的溶液中且在室溫下在氮下攪拌90分鐘。然后在減壓下濃縮反應物以去除乙醇,用水(50ml)稀釋且用乙酸乙酯(50ml)萃取以去除有機雜質。藉由添加3n鹽酸水溶液將水層酸化至ph2-3且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用活性炭(800mg)處理合并的有機相且于回流下加熱1小時,冷卻至室溫,經(jīng)由硅藻土過濾且濃縮以獲得8.2g灰白色固體狀標題化合物。此材料向前進行至下一步驟粗制物且未經(jīng)進一步表征。i的數(shù)據(jù):rf=0.27(90:10:1二氯甲烷/甲醇/乙酸)。
實例29:2-(((1r,2r,3as,9as)-2-羥基-1-((s)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸二乙醇胺鹽(i,二乙醇胺鹽)。
用二乙醇胺(2.11g,20.1mmol,1.0當量)存于無水乙醇(32ml)中的溶液處理曲前列尼爾i(7.83g,20.1mmol,1.0當量)存于乙酸乙酯(250ml)中的溶液且將所得漿液于回流下加熱15分鐘,此時所有物質皆溶解于溶液中。經(jīng)18小時將溶液液緩慢冷卻至室溫,形成白色結晶固體。過濾固體,用乙酸乙酯(2×100ml)沖洗,且在50℃下在真空下干燥24小時以獲得7.552g(76%)白色粉末狀標題化合物。
實例30:2-(((1r,2r,3as,9as)-2-羥基-1-((s)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(i)。
用存于無水乙醇(32ml)中的鹽酸水溶液(2.11g,20.1mmol,1.0當量)處理式i的二乙醇胺鹽(5.775g,11.65mmol,1.0當量)存于水(60ml)中的溶液且將所得漿液于回流下加熱15分鐘,此時所有物質皆溶解于溶液中。經(jīng)18小時將溶液緩慢冷卻至室溫,形成白色結晶固體。過濾固體,用乙酸乙酯(2×100ml)沖洗,且在50℃下在真空下干燥24小時以獲得7.552g(76%)白色粉末狀標題化合物。i的數(shù)據(jù):1hnmr(400mhz,氯仿-d)d7.07(t,j=7.88hz,1h),6.82(d,j=7.69hz,1h),6.68(d,j=8.43hz,1h),4.58-4.72(m,2h),4.40(br.s.,3h),3.73(dt,j=6.23,9.34hz,1h),3.64(d,j=3.66hz,1h),2.76(ddd,j=6.23,14.20,19.87hz,2h),2.61(dd,j=6.04,14.84hz,1h),2.48(dd,j=6.23,14.29hz,1h),2.20-2.36(m,1h),2.10-2.20(m,1h),1.82-1.98(m,1h),1.52-1.76(m,4h),1.40-1.52(m,3h),1.21-1.40(m,6h),1.08-1.21(m,1h),0.92(t,j=6.60hz,3h);ms(esi+)m/z413.2(m+na+);hplc,synergihydrorp管柱(4.6×250mm2),5mm;流速2.0ml/min;277nm;流動相水(60%):乙腈(40%):三氟乙酸(0.1%);滯留時間39.12min(98.0%,i),滯留時間41.05min(1.2%,2-(((1r,2r,3as,9as)-2-羥基-1-((r)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸)。
實例31a:2-(((1r,2r,3as,9as)-2-羥基-1-((s)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸鈉鹽(i,鈉鹽)。
在30℃-50℃下將式i化合物(1當量)的溶液溶解于蒸餾乙醇且然后冷卻至15℃-25℃。然后用氫氧化鈉溶液(存于乙醇中的1莫耳濃度溶液)來中和溶液,使用玻璃電極來檢測等效點(至ph值9.8-10.2)。過濾溶液,且濃縮濾液以獲得式i化合物的粗鈉鹽??扇芜x地自丙酮/水或另一適宜溶劑系統(tǒng)重結晶該粗鈉鹽以提供標題化合物的純形式。
實例31b:2-(((1r,2r,3as,9as)-2-羥基-1-((s)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1h-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸鈉鹽(i,鈉鹽)。
將乙基酯25a(1當量)的溶液溶解于蒸餾甲醇中且添加naoh(1當量,1莫耳濃度溶液)并在適宜溫度下攪拌直至完全形成鹽。然后濃縮反應物以獲得式i化合物的粗鈉鹽。可任選地自丙酮/水或另一適宜溶劑系統(tǒng)重結晶該粗鈉鹽以提供標題化合物的純形式。
其他實施例
應理解,盡管已結合本發(fā)明的詳細描述來闡述本發(fā)明,但以上描述意欲闡釋而非限制本發(fā)明的范圍,本發(fā)明的范圍是由隨附申請專利范圍的范圍來界定。其他方面、優(yōu)點及修改是在以下申請專利范圍的范圍內(nèi)。