本發(fā)明屬化學工程合成技術(shù)領域，涉及一種阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)：

阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而來的低分子凝血酶抑制劑，是目前為止世界上批準的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物(美國專利us4101653。阿加曲班的化學名稱為：(2r，4r)-4-甲基-1-[n-((r，s)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?-l-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物，分子式c23h38n6o6s，結(jié)構(gòu)式如下：

1978年日本mitsubishi化學公司(jp61-48829)首次報道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，將其用于臨床治療周圍動脈閉塞性疾病，而后用于動脈血栓形成的治療，美國于2000年批準阿加曲班用于治療肝素誘導的血小板減少癥(hit)病人，2002年fda批準阿加曲班用于對需要進行介入治療的肝素誘導的血小板減少癥(hit)病人進行抗凝處理。近年來，隨著急性冠脈綜合征(aclltecoronarysyndrome，acs)概念的提出，抗血小板、抗凝、纖溶藥物在心肌缺血(心絞痛、心肌梗死)的治療中正發(fā)揮越來越重要的作用。

阿加曲班的制備方法，目前文獻(ep823430)報道的用于工業(yè)生產(chǎn)的合成路線為硝基精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯羧和，再與4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化，經(jīng)過水解、氫化、水合得到阿加曲班，酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯這一中間體在其中起到關(guān)鍵的作用。

阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯是阿加曲班合成過程中不可跨越的中間體，而且該中間體價格昂貴，成本高，是整個合成過程的關(guān)鍵，對整個合成過程起著至關(guān)重要的作用。

目前中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的工業(yè)生產(chǎn)過程，(歐洲專利wo0122654a1)，以4-甲基-2-吡啶甲酸乙酯為原料，在5mpa～6mpa壓力下，使用pd/c催化合成，合成路線如下：

生產(chǎn)過程存在很大安全問題，而且還用到冰醋酸，乙醇，氯仿等多種溶劑，價格昂貴的催化劑pd/c，工業(yè)生產(chǎn)過程較為復雜，成本高，操作復雜，而且反應收率為60％、含量為85％，導致工業(yè)生產(chǎn)不能大規(guī)模進行，且生產(chǎn)成本較高。其中酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯標準品hplc圖譜如圖1。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法，將此中間體合成過程中的混合溶劑冰醋酸，乙醇，氯仿替換為單一的乙醇，并且降低反應壓力，使用價格低廉且常見的催化劑氯化亞砜，改進后的方法操作簡便，反應安全，大幅提高收率，降低生產(chǎn)成本，更利于規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明改進了阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法,反應式如下：

具體方法為:一種阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法；常壓室溫下，將溶劑乙醇加入反應釜中，投入反應物4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，攪拌降溫至-5～0℃，保溫加入催化劑氯化亞砜，攪拌反應，薄層色譜檢測原料點消失即完全反應，60℃、真空減壓濃縮去除溶劑；然后降至室溫加入二氯甲烷，反應液用10％na2co3溶液中和，分層萃取，干燥有機相，將有機相50℃、真空減壓濃縮去除溶劑，得到酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其hplc圖譜如圖2。

所述4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽與溶劑乙醇的重量比為1:10～20。

所述4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽與催化劑氯化亞砜的重量比為1:0.2～0.4。

所述真空減壓的真空度為0.09mpa～0.10mpa。

優(yōu)選加入催化劑氯化亞砜后攪拌反應5～7小時，進行薄層色譜檢測原料點消失,即完全反應。減壓濃縮去除溶劑，至無液體滴出為止，溶劑回收率79％～82％。

本發(fā)明提供的阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法，改變反應路線的同時，將現(xiàn)有制備技術(shù)關(guān)于此中間體合成過程中的混合溶劑冰醋酸，乙醇，氯仿替換為單一的乙醇，使用乙醇作為溶劑，其既是反應物又是溶劑，而且可以回收利用，溶劑種類大大減少，溶劑回收處理更容易。與現(xiàn)有制備技術(shù)的5～6mpa操作壓力相比，本發(fā)明在常壓下進行，大大降低了反應壓力，操作安全性提高，對設備的要求降低，生產(chǎn)成本低。與現(xiàn)有制備技術(shù)使用的昂貴的pd/c催化劑不同，本發(fā)明使用價格低廉且常見的催化劑氯化亞砜。

本發(fā)明提供的方法操作簡便，反應安全，而且反應后處理過程簡便，易操作，溶劑易回收利用，更利于工業(yè)化的實現(xiàn)。過程的收率是75％，較現(xiàn)有技術(shù)提高了15％；純度是95％，較現(xiàn)有技術(shù)提高了10％，得到的產(chǎn)物油狀液體，和文獻產(chǎn)品(現(xiàn)有技術(shù))相比較純度更高。

附圖說明

圖1阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯標準品hplc圖譜。

圖2本發(fā)明阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯hplc圖譜。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明：

實施例1：

常壓室溫下，將200kg乙醇溶劑加入反應釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，攪拌降溫至-5℃，使之充分溶解后，保溫加入催化劑氯化亞砜4kg，攪拌反應約5小時，薄層色譜檢測原料點消失，60℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑乙醇，溶劑回收率為80％，然后降至室溫加入二氯甲烷200kg，反應液用10％的na2co3溶液約5kg中和，分層萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，50℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑二氯甲烷，至無液體滴出為止，得到油狀液體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯15kg。hplc含量98.5％，收率75％。

實施例2：

常壓室溫下，將400kg乙醇溶劑加入反應釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，攪拌降溫至-5℃，使之充分溶解后，保溫加入催化劑氯化亞砜4kg，攪拌反應約6小時，薄層色譜檢測原料點消失，60℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑乙醇，溶劑回收率為80％，然后降至室溫加入二氯甲烷200kg，反應液用10％的na2co3溶液約5kg中和，分層萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，50℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑二氯甲烷，至無液體滴出為止，得到油狀液體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯15.2kg。hplc含量98.5％，收率76％。

實施例3：

常壓室溫下，將300kg乙醇溶劑加入反應釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，攪拌降溫至-5℃，使之充分溶解后，保溫加入催化劑氯化亞砜4kg，攪拌反應約5小時，薄層色譜檢測原料點消失，60℃減壓(0.10mpa)濃縮去除溶劑乙醇，溶劑回收率為80％，然后降至室溫加入二氯甲烷200kg，反應液用10％的na2co3溶液約5kg中和，分層萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，50℃減壓(0.10mpa)濃縮去除溶劑二氯甲烷，至無液體滴出為止，得到油狀液體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯15.1kg。hplc含量98.5％，收率75.5％。

實施例4：

常壓室溫下，將200kg乙醇溶劑加入反應釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，攪拌降溫至-3℃，使之充分溶解后，保溫加入催化劑氯化亞砜8kg，攪拌反應約5小時，薄層色譜檢測原料點消失，60℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑乙醇，溶劑回收率為80％，然后降至室溫加入二氯甲烷200kg，反應液用10％的na2co3溶液約10kg中和，分層萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，50℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑二氯甲烷，至無液體滴出為止，到油狀液體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯15.9kg。hplc含量98.5％，收率79.5％。

實施例5：

常壓室溫下，將300kg乙醇溶劑加入反應釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，攪拌降溫至-3℃，使之充分溶解后，保溫加入催化劑氯化亞砜8kg，攪拌反應約5小時，薄層色譜檢測原料點消失，60℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑乙醇，溶劑回收率為80％，然后降至室溫加入二氯甲烷200kg，反應液用10％的na2co3溶液約10kg中和，分層萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，50℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑二氯甲烷，至無液體滴出為止，到油狀液體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯16.5kg。hplc含量98.5％，收率82.5％。

實施例6：

常壓室溫下，將400kg乙醇溶劑加入反應釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，攪拌降溫至-3℃，使之充分溶解后，保溫加入催化劑氯化亞砜8kg，攪拌反應約6小時，薄層色譜檢測原料點消失，60℃減壓(0.10mpa)濃縮去除溶劑乙醇，溶劑回收率為80％，然后降至室溫加入二氯甲烷200kg，反應液用10％的na2co3溶液約10kg中和，分層萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，50℃減壓(0.10mpa)濃縮去除溶劑二氯甲烷，至無液體滴出為止，到油狀液體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯16kg。hplc含量98.5％，收率80％。

實施例7：

常壓室溫下，將200kg乙醇溶劑加入反應釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，降溫至0℃，攪拌使之充分溶解后，保溫加入催化劑氯化亞砜6kg，攪拌反應約7小時，薄層色譜檢測原料點消失，60℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑乙醇，溶劑回收率為82％，然后降至室溫加入二氯甲烷200kg，反應液用10％的na2co3溶液約7.5kg中和，分層萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，50℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑二氯甲烷，至無液體滴出為止，到油狀液體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯將15.7kg。hplc含量98.2％，收率78.5％。

實施例8：

常壓室溫下，將300kg乙醇溶劑加入反應釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，降溫至0℃，攪拌使之充分溶解后，保溫加入催化劑氯化亞砜6kg，攪拌反應約5小時，薄層色譜檢測原料點消失，60℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑乙醇，溶劑回收率為82％，然后降至室溫加入二氯甲烷200kg，反應液用10％的na2co3溶液約7.5kg中和，分層萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，50℃減壓(0.09mpa)濃縮去除溶劑二氯甲烷，至無液體滴出為止，到油狀液體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯將15.5kg。hplc含量98.2％，收率77.5％。

實施例9：

常壓室溫下，將400kg乙醇溶劑加入反應釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，降溫至0℃，攪拌使之充分溶解后，保溫加入催化劑氯化亞砜6kg，攪拌反應約5小時，薄層色譜檢測原料點消失，60℃減壓(0.10mpa)濃縮去除溶劑乙醇，溶劑回收率為82％，然后降至室溫加入二氯甲烷200kg，反應液用10％的na2co3溶液約7.5kg中和，分層萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，50℃減壓(0.10mpa)濃縮去除溶劑二氯甲烷，至無液體滴出為止，到油狀液體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯將15.3kg。hplc含量98.2％，收率76.5％。

圖2為本發(fā)明阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯hplc圖譜，其中酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯保留時間為6.640min,與4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯標準品保留時間6.622min一致，且兩者純度都在98％以上。