本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種唑類化合物n-((5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-n-丙基丙-1-胺的的制備方法。

技術(shù)背景

化合物n-((5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-n-丙基丙-1-胺，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物n-((5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-n-丙基丙-1-胺及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前n-((5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-n-丙基丙-1-胺的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明公開了一種唑類化合物n-((5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-n-丙基丙-1-胺的制備方法，以3-(3-異丙氧基苯基)丙烯酸乙酯為起始原料，經(jīng)過還原、酰化、亞胺化、關(guān)環(huán)、脫boc、烷基化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物7，合成步驟如下：

(1)以3-(3-異丙氧基苯基)丙烯酸乙酯為起始原料，經(jīng)過還原反應(yīng)得到2，

(2)把2進(jìn)行?；磻?yīng)，得到3，

(3)把3進(jìn)行亞胺化反應(yīng)得到4，

(4)把4進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到5，

(5)把5進(jìn)行脫boc反應(yīng)得到6，

(6)把6進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到7；

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的還原反應(yīng)制備化合物2所用的還原劑選自硼氫化鈉；所述的?；磻?yīng)制備化合物3所用的試劑選自氨水；所述的亞胺化反應(yīng)制備化合物4所用的試劑選自三乙基氧翁四氟硼酸；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物5所用的試劑選自2-(n-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯；所述的脫boc反應(yīng)制備化合物6所用的試劑選自氯化氫；所述的烷基化反應(yīng)制備化合物7所用的堿選自氫氧化鉀。

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的還原反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自甲醇；所述的酰化反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自水；所述的亞胺化反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自異丙醇；所述的脫boc反應(yīng)制備化合物6所用的溶劑選自二氯甲烷；所述的烷基化反應(yīng)制備化合物7所用的溶劑選自甲苯。

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的還原反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是室溫；所述的酰化反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是80℃；所述的亞胺化反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的脫boc反應(yīng)制備化合物6所用的溫度是室溫；所述的烷基化反應(yīng)制備化合物7所用的溫度是溶劑的回流溫度。

本發(fā)明涉及一種唑類化合物n-((5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-n-丙基丙-1-胺的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報(bào)道。

下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

具體實(shí)施例方式

實(shí)施例1

(1)3-(3-異丙氧基苯基)丙酸乙酯的合成

把25g3-(3-異丙氧基苯基)丙烯酸乙酯加入到260ml甲醇中，加入19g硼氫化鈉,室溫?cái)嚢?小時,冷卻，濃縮，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，得到19g3-(3-異丙氧基苯基)丙酸乙酯。

(2)3-(3-異丙氧基苯基)丙酰胺的合成

把19g3-(3-異丙氧基苯基)丙酸乙酯加入到600ml氨水中，再加入200ml水，加熱至80℃，攪拌10小時，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮得到16g3-(3-異丙氧基苯基)丙酰胺。

(3)3-(3-異丙氧基苯基)丙亞氨酸酯的合成

把15g3-(3-異丙氧基苯基)丙酰胺加入到180ml四氫呋喃中，緩慢加入11g三乙基氧翁四氟硼酸，加熱回流攪拌6小時，冷卻，過濾，收集濾液，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得12g3-(3-異丙氧基苯基)丙亞氨酸酯。

(4)叔丁氧羰基(5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺的合成

把11g3-(3-異丙氧基苯基)丙亞氨酸酯加入到290ml異丙醇中，緩慢加入10g2-(n-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯和16ml水合肼，加熱回流24小時，濃縮，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到13g叔丁氧羰基(5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺。

(5)(5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺的合成

把12g叔丁氧羰基(5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺加入到150ml二氯甲烷，通入加入氯化氫，攪拌12小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮得到7g(5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺。

(6)n-((5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-n-丙基丙-1-胺的合成

把7g(5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺加入到110ml甲苯中，再加入5g氫氧化鉀和16g1-溴丙烷，加熱回流攪拌7小時，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物用乙醇重結(jié)晶得到7.2gn-((5-(3-異丙氧基苯基)-2h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-n-丙基丙-1-胺。