本發(fā)明涉及一種5-溴苯酞的制備方法，特別涉及一種實(shí)用有效的5-溴苯酞的工業(yè)化制備方法。
背景技術(shù)：
5-溴苯酞是重要的精細(xì)化工中間體，廣泛的應(yīng)用于印染、農(nóng)藥、醫(yī)藥的成產(chǎn)等化工領(lǐng)域?，F(xiàn)在報(bào)道的合成路線一般是以鄰苯二甲酰亞胺為原料實(shí)驗(yàn)室中制備5-溴苯酞。到目前為止，實(shí)用有效的工業(yè)制備5-溴苯酞的方法未見(jiàn)報(bào)道。
專利us0077394報(bào)道了一種5-溴苯酞的制備方法，該方法以鄰苯二甲酰亞胺為原料，先經(jīng)硝化得到硝基鄰苯二甲酰亞胺，然后還原得到氨基鄰苯二甲酰亞胺，再經(jīng)鋅粉還原后得到氨基苯酞，最后經(jīng)桑德邁爾（sandemeyer）反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-溴苯酞。其合成路線如下所示：
該制備方法硝化步驟使用濃硫酸為溶劑，三廢較高，產(chǎn)率較低，酰胺還原步驟使用鋅粉作為還原劑，工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)鋅泥的處理非常麻煩，同時(shí)可能吸附產(chǎn)品，造成產(chǎn)率的下降。因此該制備方法不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種5-溴苯酞的工業(yè)化制備方法，主要解決現(xiàn)有制備方法存在的原料昂貴，操作危險(xiǎn)復(fù)雜，產(chǎn)率較低，三廢較高等生產(chǎn)技術(shù)問(wèn)題。
本發(fā)明的技術(shù)方案：一種5-溴苯酞的工業(yè)化制備方法，其特征是以常規(guī)、易得的鄰苯二甲酸酐原料，通過(guò)溴化，氨化，還原三步反應(yīng)得到5-溴苯酞。
本發(fā)明的反應(yīng)式如下：
第一步溴化反應(yīng)：將鄰苯二甲酸酐，堿性化合物加入水中，水解完全后，緩慢滴加液溴，高溫?cái)嚢璺磻?yīng)，經(jīng)后處理得到5-溴代鄰苯二甲酸；第二步氨化反應(yīng)：以5-溴代鄰苯二甲酸為溶液，加熱回流反應(yīng)得到5-溴代鄰苯二甲酸酐，然后在無(wú)溶劑的情況下和尿素高溫熔融攪拌反應(yīng)，得到5-溴代鄰苯二甲酰亞胺；第三步還原反應(yīng)：以乙醇和水為溶劑，還原劑還原后，再酸性下關(guān)環(huán)得到5-溴苯酞。
所述第一步溴化反應(yīng)中，水解反應(yīng)溫度為20-40℃，所述的高溫?cái)嚢璺磻?yīng)為：升溫到80-85℃，攪拌30-60min后，再緩慢升溫到90-95℃攪拌10-15小時(shí)。所述的堿性化合物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀中的一種。
所述第二步氨化反應(yīng)中，加熱回流反應(yīng)溫度為120-140℃，5-溴代鄰苯二甲酸酐與1.5-20當(dāng)量的尿素，在無(wú)溶劑情況下，110-120℃熔融反應(yīng)2-8小時(shí)。
所述第三步還原反應(yīng)中，加0.5-2.5當(dāng)量的還原劑，在20-30℃反應(yīng)2-4小時(shí)，還原完全后，稀鹽酸溶液中75-85℃關(guān)環(huán)，所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝選擇合理，其采用了經(jīng)濟(jì)易得、能規(guī)?；a(chǎn)的鄰苯二甲酸酐為原料，采用直接溴化的方法，避免硝化反應(yīng)和桑德邁爾反應(yīng)，通過(guò)溴代，氨化，還原得到5-溴苯酞。其反應(yīng)簡(jiǎn)單，易于操作。本發(fā)明解決了現(xiàn)有5-溴苯酞制備工藝局限于實(shí)驗(yàn)室制備，沒(méi)有規(guī)?；a(chǎn)的問(wèn)題，提供了一種實(shí)用有效、成本較低的5-溴苯酞的工業(yè)化制備方法。
具體實(shí)施方式
下列實(shí)施例有助于了解本發(fā)明，但不局限于本發(fā)明內(nèi)容。
5-溴代鄰苯二甲酸（a）的合成
實(shí)施例一
將鄰苯二甲酸酐（100g，674mmol），氫氧化鈉（61.6g，1482mmol，96%）加入到水（300ml）中，加熱至40℃，攪拌反應(yīng)1h；然后40℃下緩慢滴加液溴，滴完后緩慢升溫到80-85℃。在80-85℃攪拌30min，繼續(xù)升溫到90-95℃，攪拌反應(yīng)10-15h，棕色褪去，tlc檢測(cè)確認(rèn)反應(yīng)完全，降溫至10℃以下，保持1h，抽濾，用冰水(200ml)淋洗，淋洗至固體白色無(wú)黃色或棕色。白色固體轉(zhuǎn)入三口瓶，加水180g，攪拌并加熱升溫回流，攪拌保溫2h至溶清，ph=3。加鹽酸19ml，調(diào)ph=1，用乙酸乙酯萃取（200ml*2），乙酸乙酯層用質(zhì)量百分濃度25%氯化鈉溶液（200ml）洗滌。減壓蒸除溶劑，干燥后得白色5-溴代鄰苯二甲酸（117.3g，收率70.9%）。1hnmr(cdcl3):7.79(1h,s),7.79(1h,d,j=6hz),7.68(1h,d,j=5.6hz)。
實(shí)施例二
將鄰苯二甲酸酐（30g，202mmol），氫氧化鈉（18.4g，445mmol）加入到水（90ml）中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30mins；然后緩慢滴加液溴，滴完后再緩慢升溫到80-85℃。在80-85℃攪拌30min，繼續(xù)升溫到90-95℃，攪拌反應(yīng)10-15h，棕色褪去，tlc檢測(cè)確認(rèn)反應(yīng)完全，降溫至10℃下，保持1h，抽濾，用冰水(60ml)淋洗，淋洗至固體白色無(wú)黃色或棕色。白色固體轉(zhuǎn)入三口瓶，加水60g，攪拌并加熱升溫至80-85℃，攪拌保溫2h至溶清，ph=3。加鹽酸19ml，調(diào)ph=1，用乙酸乙酯萃?。?0ml*2），乙酸乙酯層用質(zhì)量百分濃度25%氯化鈉溶液（60ml）洗滌。減壓蒸除溶劑，干燥后得白色5-溴代鄰苯二甲酸（34.0g，收率68.5%）。
實(shí)施例三
將鄰苯二甲酸酐（30g，202mmol），碳酸鈉（23.6g，222mmol）加入到水（90ml）中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1hrs；然后40℃下緩慢滴加液溴，滴完后再緩慢升溫到80-85℃。在80-85℃攪拌30min，繼續(xù)升溫到90-95℃，攪拌反應(yīng)10-15h，棕色褪去，tlc檢測(cè)確認(rèn)反應(yīng)完全，降溫至10℃下，保持1h，抽濾，用冰水(60ml)淋洗，淋洗至固體白色無(wú)黃色或棕色。白色固體轉(zhuǎn)入三口瓶，加水60g，攪拌并加熱升溫至80-85℃，攪拌保溫2h至溶清，ph=3。加鹽酸19ml，調(diào)ph=1，用乙酸乙酯萃?。?0ml*2），乙酸乙酯層用質(zhì)量百分濃度25%氯化鈉溶液（60ml）洗滌。減壓蒸除溶劑，干燥后得白色5-溴代鄰苯二甲酸（33.1g，收率66.7%）。
實(shí)施例四
將鄰苯二甲酸酐（30g，202mmol），碳酸鉀（30.6g，222mmol）加入到水（90ml）中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1hrs；然后40℃下緩慢滴加液溴，滴完后再緩慢升溫到80-85℃。在80-85℃攪拌30min，繼續(xù)升溫到90-95℃，攪拌反應(yīng)10-15h，棕色褪去，tlc檢測(cè)確認(rèn)反應(yīng)完全，降溫至10℃以下，攪拌1h，抽濾，用冰水(60ml)淋洗，淋洗至固體白色無(wú)黃色或棕色。白色固體轉(zhuǎn)入三口瓶，加水180g，攪拌并加熱升溫至80-85℃，攪拌保溫2h至溶清，ph=3。加鹽酸19ml，調(diào)ph=1，用乙酸乙酯萃?。?0ml*2），乙酸乙酯層用質(zhì)量百分濃度25%氯化鈉溶液（60ml）洗滌。減壓蒸除溶劑，干燥后得白色5-溴代鄰苯二甲酸（33.9g，收率68.3%）。
實(shí)施例五
將鄰苯二甲酸酐（30g，202mmol），氫氧化鉀（24.9g，445mmol）加入到水（90ml）中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30mins；然后40℃下緩慢滴加液溴，滴完后再緩慢升溫到80-85℃。在80-85℃攪拌30min，繼續(xù)升溫到90-95℃，攪拌反應(yīng)10-15h，棕色褪去，tlc檢測(cè)確認(rèn)反應(yīng)完全，降溫至10℃下，保持1h，抽濾，用冰水(60ml)淋洗，淋洗至固體白色無(wú)黃色或棕色。白色固體轉(zhuǎn)入三口瓶，加水60g，攪拌并加熱升溫至80-85℃，攪拌保溫2h至溶清，ph=3。加鹽酸19ml，調(diào)ph=1，用乙酸乙酯萃取（60ml*2），乙酸乙酯層用質(zhì)量百分濃度25%氯化鈉溶液（60ml）洗滌。減壓蒸除溶劑，干燥后得白色5-溴代鄰苯二甲酸（34.6g，收率69.7%）。
5-溴代鄰苯二甲酰亞胺（b）的合成
實(shí)施例一
將5-溴代鄰苯二甲酸（116g，473mmol）加入到乙酸酐（300ml）中，加熱至130-135℃，回流攪拌反應(yīng)2h，減壓蒸干溶劑得到的油狀物緩慢降溫至20℃析出黃色固體，20℃下繼續(xù)攪拌30min，抽濾，并用正庚烷（120ml）淋洗，壓實(shí)，抽至無(wú)液滴。固體5-溴代鄰苯二甲酸酐轉(zhuǎn)入燒瓶，機(jī)械攪拌，加入尿素（49.8g，826mmol），升溫到110℃-120℃熔融，攪拌反應(yīng)6h。降溫至70℃，加95%乙醇（1000ml），加熱至75-85℃，攪拌2h，緩慢降溫至30℃，攪拌1h，再緩慢降溫至0-5℃保溫1h，抽濾，用冰乙醇(120ml)淋洗，濕餅70℃下真空干燥，得淡黃色的5-溴代鄰苯二甲酰亞胺（65.6g，收率61.3%）。hplc：98.0%；1hnmr(cdcl3)：11.4(1h，s),8.02(2h,m),7.76(1h,d,j=4hz)。
實(shí)施例二
將5-溴代鄰苯二甲酸（30g，122mmol）加入到乙酸酐（80ml）中，加熱至回流，攪拌反應(yīng)2h，減壓蒸干溶劑后得到的油狀物緩慢降溫至20℃析出黃色固體，20℃下繼續(xù)攪拌30min，抽濾，并用正庚烷（30ml）淋洗，壓實(shí)，抽至無(wú)液滴。固體5-溴代鄰苯二甲酸酐轉(zhuǎn)入燒瓶，機(jī)械攪拌，加入尿素（49.8g，826mmol），升溫到110℃-120℃熔融，攪拌反應(yīng)2.5h。降溫至70℃，加95%乙醇（1000ml），加熱至75-85℃，攪拌2h，緩慢降溫至0-5℃保溫1h，抽濾，用冰乙醇(30ml)淋洗，濕餅70℃下真空干燥，得淡黃色的5-溴代鄰苯二甲酰亞胺（15.9g，收率57.5%）。
5-溴苯酞的合成
實(shí)施例一
將硼氫化鈉（12.6g，330mmol）加入乙醇（300ml）和水（50ml）的混和溶劑中，20-30℃攪拌下分4批加入5-溴代鄰苯二甲酸（30.0g，132mmol,每批加入后攪拌30min）。加完后保溫反應(yīng)2h，20-30℃下滴加鹽酸溶液(質(zhì)量百分濃度18%，180g，883.5mmol),滴完后加熱升溫至75-85℃，保溫反應(yīng)3h，減壓蒸去乙醇，得含水白色固體。固體加甲苯（225ml），水（300ml），45-55℃攪拌30min，至上下澄清。分液，水層再用甲苯（150ml*1）萃取。合并甲苯層，飽和食鹽水(150ml*1)洗滌。分得甲苯層，加水225ml，氫氧化鈉(6g),80℃攪拌反應(yīng)3h。趁熱分去甲苯層，再用甲苯(50ml*1)萃取。分得水層降溫至30℃滴加鹽酸(21.0g)，加熱升溫至75-85℃，保溫反應(yīng)2-3h。降至50℃加甲苯（225ml*1,150ml*1）萃取。合并甲苯，水洗（50ml*1）。常壓濃縮甲苯層到5.5x，緩慢降溫到50℃析出白色晶體，50℃攪拌1h，再緩慢降溫至0-5℃保溫1h。過(guò)濾，冰甲苯(60ml)淋洗，壓實(shí)，固體干燥后得到白色的5-溴苯酞（13.7g，收率48.5%），hplc：98.0%。1hnmr(cdcl3)：7.81(1h，d,j=6.4hz),7.70(2h,d,j=6.4hz),5.33(2h,s)。
實(shí)施例二
將硼氫化鈉（3.34g，88mmol）加入乙醇（90ml）和水（15ml）的混和溶劑中，20-30℃攪拌下分4批加入5-溴代鄰苯二甲酸（10g,44mmol,每批加入后攪拌20min）。加完后保溫反應(yīng)2h，20-30℃下滴加鹽酸溶液(質(zhì)量百分濃度18%，60g，294.5mmol),滴完后加熱升溫至75-85℃，保溫反應(yīng)3h，減壓蒸去乙醇，得含水白色固體。固體加甲苯（75ml），水（100ml），45-55℃攪拌30min，至上下澄清。分液，水層再用甲苯（50ml*1）萃取。合并甲苯層，飽和食鹽水(50ml*1)洗滌。分得甲苯層，加水75ml，氫氧化鈉(2g),80℃攪拌反應(yīng)3h。趁熱分去甲苯層，再用甲苯(20ml*1)萃取。分得水層降溫至30℃滴加鹽酸(7.0g)，加熱升溫至75-85℃，保溫反應(yīng)2-3h。降至50℃加甲苯（75ml*1,50ml*1）萃取。合并甲苯，水洗（20ml*1）。常壓濃縮甲苯層到5.5x，緩慢降溫到50℃析出白色晶體，50℃攪拌1h，再緩慢降溫至0-5℃保溫1h。過(guò)濾，冰甲苯(20ml)淋洗，壓實(shí)，固體干燥后得到白色的5-溴苯酞（4.4g，收率46.7%）。
實(shí)施例三
將硼氫化鉀（4.75g，88mmol）加入乙醇（90ml）和水（15ml）的混和溶劑中，20-30℃攪拌下分4批加入5-溴代鄰苯二甲酸（10g,44mmol,每批加入后攪拌30min）。加完后保溫反應(yīng)2h，20-30℃下滴加鹽酸溶液(質(zhì)量百分濃度18%，60g，294.5mmol),滴完后加熱升溫至75-85℃，保溫反應(yīng)3h，減壓蒸去乙醇，得含水白色固體。固體加甲苯（75ml），水（100ml），45-55℃攪拌30min，至上下澄清。分液，水層再用甲苯（50ml*1）萃取。合并甲苯層，飽和食鹽水(50ml*1)洗滌。分得甲苯層，加水75ml，氫氧化鈉(2g),80℃攪拌反應(yīng)3h。趁熱分去甲苯層，再用甲苯(20ml*1)萃取。分得水層降溫至30℃滴加鹽酸(7.0g)，加熱升溫至75-85℃，保溫反應(yīng)2-3h。降至50℃加甲苯（75ml*1,50ml*1）萃取。合并甲苯，水洗（20ml*1）。常壓濃縮甲苯層到5.5x，緩慢降溫到50℃析出白色晶體，50℃攪拌1h，再緩慢降溫至0-5℃保溫1h。過(guò)濾，冰甲苯(20ml)淋洗，壓實(shí)，固體干燥后得到白色的5-溴苯酞（4.5g，收率47.7%）。
實(shí)施例四
將硼氫化鋰（1.92g，88mmol）加入乙醇（90ml）和水（15ml）的混和溶劑中，20-30℃攪拌下分4批加入5-溴代鄰苯二甲酸（10g,44mmol,每批加入后攪拌20min）。加完后保溫反應(yīng)2h，20-30℃下滴加鹽酸溶液(質(zhì)量百分濃度18%，60g，294.5mmol),滴完后加熱升溫至75-85℃，保溫反應(yīng)3h，減壓蒸去乙醇，得含水白色固體。固體加甲苯（75ml），水（100ml），45-55℃攪拌30min，至上下澄清。分液，水層再用甲苯（50ml*1）萃取。合并甲苯層，飽和食鹽水(50ml*1)洗滌。分得甲苯層，加水75ml，氫氧化鈉(2g),80℃攪拌反應(yīng)3h。趁熱分去甲苯層，再用甲苯(20ml*1)萃取。分得水層降溫至30℃滴加鹽酸(7.0g)，加熱升溫至75-85℃，保溫反應(yīng)2-3h。降至50℃加甲苯（75ml*1,50ml*1）萃取。合并甲苯，水洗（20ml*1）。常壓濃縮甲苯層到5.5x，緩慢降溫到50℃析出白色晶體，50℃攪拌1h，再緩慢降溫至0-5℃保溫1h。過(guò)濾，冰甲苯(20ml)淋洗，壓實(shí)，固體干燥后得到白色的5-溴苯酞（4.5g，收率47.7%）。