本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物化合物及其制備方法,具體涉及一種富馬酸沃諾拉贊二水合物及其制備方法。
背景技術(shù):
富馬酸沃諾拉贊,化學(xué)名為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?;?-1h-吡咯-3-基]-n-甲基甲胺富馬酸鹽,其分子式是:c17h16fn3o2s·c4h4o4,分子量:461.46,化學(xué)結(jié)構(gòu)如式i所示。富馬酸沃諾拉贊是一種新型的質(zhì)子泵抑制劑,可用作酸分泌抑制劑、腫瘤病或自身免疫性疾病的治療藥物。奧美拉唑等作為質(zhì)子泵抑制劑能有效抑制胃酸分泌,但在酸性條件下的不穩(wěn)定性以及因代謝酶多態(tài)性和藥物相互作用引起的效果分散,富馬酸沃諾拉贊在酸性條件下穩(wěn)定性優(yōu)異,以對消化性潰瘍、反流性食管炎等顯示出更優(yōu)異的治療效果。
一個原料藥的不同晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性,包括熔點、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn),并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。當(dāng)化合物存在多晶型時,由于特定多晶型物具有特異性的熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性,因此在制備的過程中,了解在各個劑型中應(yīng)用的化合物的晶型是重要的,以保證生產(chǎn)過程應(yīng)用相同形態(tài)的藥物活性化合物。因此,保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。
專利cn105315258a公開了富馬酸沃諾拉贊新的晶型a,b以及適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法,本發(fā)明制備晶型制備工藝簡單,穩(wěn)定性好,符合藥用要求。晶型a其制備方法為:將富馬酸沃諾拉贊游離堿溶解于乙酸乙酯中,加入富馬酸甲醇溶液,室溫攪拌反應(yīng),過濾,濾餅烘干后得到富馬酸沃諾拉贊a晶型,晶型a在15.290、20.403、20.704、21.572、25.182、25.559處有特征衍射峰,差熱掃描量熱圖譜在204.8℃有吸收峰。晶型b其制備方法為:將富馬酸沃諾拉贊a晶型溶解于c1~c4的烷基醇的水溶液或c4以下的酮類水溶液中,加熱攪拌溶解,攪拌放冷;過濾,濾餅烘干后得到富馬酸沃諾拉贊b晶型,晶型b在12.253、13.559、15.259、16.889、17.422、20.399、20.764、22.478、25.198、28.077處有特征衍射峰。差熱掃描量熱圖譜在209.0℃有吸收峰。經(jīng)檢測兩種晶型均為無水化合物。
cn106478597a公開了一種富馬酸沃諾拉贊單晶及其制備方法和用途,本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊易于與其他雜質(zhì)分離,得到的富馬酸沃諾拉贊單晶形態(tài)良好,hplc純度可高達(dá)99.5%以上,并且該方法的重現(xiàn)性非常好。此外,利用本發(fā)明的方法制備得到的富馬酸沃諾拉贊單晶,易于通過單晶的x射線衍射分析確定產(chǎn)品的絕對結(jié)構(gòu),進(jìn)而,應(yīng)用時能夠保證含有富馬酸沃諾拉贊單晶的藥物的準(zhǔn)確性。此單晶的制備方法為:向富馬酸沃諾拉贊粗品中加入結(jié)晶溶劑甲醇和水(0.25-4:1,優(yōu)選為1:1);以及在預(yù)定溫度(20-30攝氏度)下,緩慢揮發(fā)結(jié)晶溶劑,并進(jìn)行培養(yǎng)5-10天,以便得到結(jié)晶產(chǎn)品,所述結(jié)晶產(chǎn)品構(gòu)成所述富馬酸沃諾拉贊單晶。本發(fā)明單晶在衍射角2θ=11.4,12.3,13.5,15.1,15.3,16.9,18.6,20.4,20.7,22.4和25.1處有特征峰。經(jīng)檢測為無水化合物。
cn106317020a公開了一種富馬酸沃諾拉贊晶型α及其制備方法,該晶型純度高,并具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性,易于規(guī)?;苽洌僮骱唵?,成本低,具有廣闊的應(yīng)用前景。晶型α的制備方法為:將富馬酸沃諾拉贊粗品加入乙二醇單甲醚中,加熱60℃~回流溶解,然后加入純化水,室溫攪拌反應(yīng)1~2小時,過濾,純化水洗滌濾餅,晾干,得到富馬酸沃諾拉贊晶型α。經(jīng)差示掃描量熱分析(dsc)測定,本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊晶型α,以2θ角度表示的x-射線粉末衍射(x-rpd)在8.6±0.2°,10.2±0.2°,12.7±0.2°,17.4±0.2°,18.1±0.2°,19.6±0.2°,20.3±0.2°,23.2±0.2°,24.5±0.2°,27.8±0.2°處有衍射峰;其dsc圖譜在166~204℃范圍內(nèi)出現(xiàn)吸熱峰;優(yōu)選地,其dsc圖譜的吸熱峰的峰值出現(xiàn)在194±2℃處。經(jīng)檢測為無水化合物。
cn106478601a公開了一種富馬酸沃諾拉贊新晶型,其制備方法以乙酸乙酯、甲醇、純化水為混合結(jié)晶溶劑,獲得了富馬酸沃諾拉贊新的晶型。其粉末x-射線衍射圖譜中,在衍射角2θ為12.18±0.5、13.43±0.5、22.35±0.5、37.06±0.5、38.25±0.5處有特征峰。本發(fā)明所述的新晶型穩(wěn)定性良好,能有效避免藥物雜質(zhì)的增加,降低了儲存帶來的高成本,為產(chǎn)品的安全性和確保臨床療效帶來了有效保障。經(jīng)檢測為無水化合物。
cn104327051a公開了一種吡咯衍生物的富馬酸鹽的結(jié)晶形式,結(jié)晶形式a純度高,穩(wěn)定性好,適合制劑工藝過程和長期儲存,在工業(yè)生產(chǎn)上也具有優(yōu)越性。其制備方法為:1)將1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?;?-1h-吡咯-3基]-n-甲基甲胺單富馬酸鹽,或者將1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3基]-n-甲基甲胺和富馬酸分別加熱溶解于適量的有機(jī)溶劑中,冷卻、析晶,所述有機(jī)溶劑選自碳原子數(shù)小于等于3的醇類、酮類、酯類的任意一種或幾種的混合溶劑;或者它們與水的混合溶劑;所述的有機(jī)溶劑可選自甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、叔戊醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)戊基醚、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺。2)過濾結(jié)晶并洗滌,干燥。其中在約5.1(17.3),10.1(8.7),11.4(7.7),11.5(7.6),12.2(7.3),13.4(6.6),13.9(6.4),15.2(5.8),16.1(5.5),16.6(5.3),16.9(5.3)17.3(5.1),17.8(5.0),18.5(4.8),19.1(4.7),20.0(4.4),20.3(4.4),20.6(4.3),21.0(4.2),21.5(4.1),22.4(4.0),23.0(3.9),23.5(3.8),24.3(3.7),25.1(3.5),25.5(3.5)26.0(3.4),26.7(3.3),27.6(3.2),27.9(3.2),28.8(3.1),29.1(3.1),和29.9(3.0)處有特征峰。其熔點約為203℃。經(jīng)檢測為無水化合物。
富馬酸沃諾拉贊在結(jié)晶時,如果采用不同的溶劑和工藝條件,則其分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點陣形式不一樣,形成不同的晶體結(jié)構(gòu),富馬酸沃諾拉贊多晶型的變化會改變其性質(zhì),質(zhì)量和藥效。因此,富馬酸沃諾拉贊的穩(wěn)定結(jié)晶,對于進(jìn)一步研究該化合物的物理化學(xué)性質(zhì),研究其藥物組合及臨床應(yīng)用,具有十分重要的意義。
富馬酸沃諾拉贊屬于難溶性藥物,在制劑中一般以固體形式應(yīng)用,其制劑的生物利用度好壞直接影響其療效,且其對光照較敏感,因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。另外,藥物中存在的雜質(zhì)對產(chǎn)品的質(zhì)量影響較大,因而恰當(dāng)?shù)某s方法十分必要。由于富馬酸沃諾拉贊中難除雜質(zhì)較多,而現(xiàn)有技術(shù)并未提供高效的富馬酸沃諾拉贊純化方法,難以兼顧收率和純度。富馬酸沃諾拉贊特殊的理化性質(zhì)給水合物的制備帶來了極大的困難。本發(fā)明對現(xiàn)有文獻(xiàn)技術(shù)進(jìn)行了大量的試驗發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有技術(shù)中制得的富馬酸沃諾拉贊均為無水化合物,其存在溶解性差、純度低等問題,嚴(yán)重影響的人民用藥安全問題。
本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗研究,采用新的結(jié)晶方法,不僅得到了一種新的富馬酸沃諾拉贊晶型而且經(jīng)測定含有二分子的水,本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物純度高、穩(wěn)定性好,經(jīng)實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的富馬酸沃諾拉贊二水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明還公開了富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備方法,該制備方法簡單易操作,反應(yīng)條件溫和,適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊二水合物制成的組合物片劑溶出度及穩(wěn)定性顯著提高,非常適合臨床應(yīng)用。
技術(shù)實現(xiàn)要素:
本發(fā)明旨在提供一種富馬酸沃諾拉贊二水合物及其制備方法,所要解決的技術(shù)問題是提高富馬酸沃諾拉贊在水中的溶解性和純度,從而提高其制劑的溶出度和生物利用度,以克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的,采用的技術(shù)方案為:
一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物化合物,該化合物為富馬酸沃諾拉贊二水合物,其分子式為:c17h16fn3o2s·c4h4o4·2h2o,結(jié)構(gòu)式如下(式ii),其以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在6.742°、7.036°、9.157°、10.528°、15.194°、17.457°、20.679°、22.223°、27.426°、28.621°、29.298°、35.227°、37.136°處顯示有特征衍射峰。
本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。
本發(fā)明還提供了一種富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備方法,具體步驟為:
1)將富馬酸沃諾拉贊粗品溶于混合溶劑中,以220~250轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解,至溶液澄清,過濾;
2)將上述得到的溶液緩慢降溫,當(dāng)降至-5~0℃時向溶液中按2.0~3.0ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水至出晶,繼續(xù)降溫至-20℃~-10℃析晶,保溫攪拌至析晶完全,養(yǎng)晶;
3)抽濾,收集晶體,少量純化水洗滌,真空干燥,得白色結(jié)晶性粉末。
優(yōu)選地,步驟1)中所述混合溶劑為二甲亞砜和水的混合溶劑;富馬酸沃諾拉贊粗品和混合溶劑的質(zhì)量體積比為1g:15~20ml。
優(yōu)選地,步驟1)中所述混合溶劑中,二甲亞砜和水的體積比為2~4:1。
優(yōu)選地,步驟1)中所述混合溶劑與步驟2)中所述純化水的體積比為1:3~4。
優(yōu)選地,步驟2)中所述降溫幅度為每10分鐘1℃~3℃,養(yǎng)晶時間為2~4h。
優(yōu)選地,步驟3)中所述真空干燥是指40~50℃下真空干燥4~6h。
本發(fā)明中,所述的富馬酸沃諾拉贊粗品可以為待進(jìn)一步純化的富馬酸沃諾拉贊固體混合物富馬酸沃諾拉贊粗品也可以為市售原料或通過現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到,所得的晶型結(jié)果均在誤差范圍內(nèi),均為本發(fā)明新晶型。
晶體的形成機(jī)理很復(fù)雜,一個新晶體的獲得也具有很大的偶然性,有時不同的溶劑、在不同的結(jié)晶條件下會產(chǎn)生相同的晶體結(jié)構(gòu)。某些特定晶型也并非一定會獲得更加有利的理化性質(zhì)。藥物的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性、生物活性、毒性等性質(zhì)會因晶型的不同而產(chǎn)生巨大的差異。
本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗篩選,通過選擇不同的溶劑溶解及不同的溶劑析晶,得到了本發(fā)明的制備方法,通過對攪拌速度、溶劑用量、溫度及養(yǎng)晶時間的控制,意外的得到了一種富馬酸沃諾拉贊新晶型,經(jīng)檢測為二水合物。本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊純度高、穩(wěn)定性好,經(jīng)實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的富馬酸沃諾拉贊二水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明還公開了富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備方法,該制備方法簡單易操作,反應(yīng)條件溫和,適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊二水合物制成的組合物片劑溶出度及穩(wěn)定性顯著提高,非常適合臨床應(yīng)用。
研究表明,在x-射線粉末衍射圖譜中,由新晶型得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的,其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強(qiáng)度可能會因為結(jié)晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此,衍射峰的相對強(qiáng)度對所針對的晶型并非是特征性的,判斷是否與已知的晶型相同時,更應(yīng)該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強(qiáng)度。
本發(fā)明所提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物結(jié)晶證實含有2結(jié)晶水,其性狀為白色結(jié)晶性粉末,在常溫干燥條件下不會發(fā)生結(jié)晶水的流失。且其粉末x-射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具有明顯不同的峰的相對位置,可見其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。
下面通過對本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物晶型進(jìn)行研究來解釋和說明本發(fā)明技術(shù)方案:
1、元素分析c17h16fn3o2s·c4h4o4·2h2o
儀器:varioelcube元素分析儀;測量元素為c、h、o、n、s;
dioenxdx-500型離子色譜儀;測量元素為f。
元素分析(%)理論值為:h(4.86),c(50.70),n(8.45),o(25.73),s(6.44)、f(3.82)。
元素分析(%)測定值為:h(4.86),c(50.69),n(8.44),o(25.72),s(6.46)、f(3.83)。
與元素分析的理論值基本相符。
2、晶型檢測
取本發(fā)明制備得到的富馬酸沃諾拉贊結(jié)晶,使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示,其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖在6.742°、7.036°、9.157°、10.528°、15.194°、17.457°、20.679°、22.223°、27.426°、28.621°、29.298°、35.227°、37.136°處顯示有特征峰。
3、差熱分析及熱重分析
對本發(fā)明制備的富馬酸沃諾拉贊晶體進(jìn)行差熱和熱重分析,結(jié)果如附圖2和3所示;結(jié)果表明,本品在110℃左右快速失去約2個水分子的重量;本品在約213.5℃處有吸熱峰,從側(cè)面證明了其為一種不同的晶型。
4、水分分析
采用卡式水分測定儀測定,本發(fā)明的富馬酸沃諾拉二水合物的水含量為7.25-7.27%,與二水合物的理論含水量7.24%一致,證明本發(fā)明含2分子的結(jié)晶水。
5、純度檢測
經(jīng)hplc純度檢測,本發(fā)明制備得到的富馬酸沃諾拉贊結(jié)晶的純度可達(dá)到99.97~99.99%。
6、熔點檢測
取本發(fā)明制備得到的富馬酸沃諾拉贊二水合物進(jìn)行檢測,熔點為212~214℃。
與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有如下優(yōu)點:
(1)本發(fā)明所提供的富馬酸沃諾拉贊是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型,經(jīng)檢測為二水合物;本發(fā)明所提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備方法簡單易操作,反應(yīng)條件溫和,適合大規(guī)模生產(chǎn)。
(2)本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊二水合物純度高、穩(wěn)定性好,經(jīng)實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的富馬酸沃諾拉贊二水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明的富馬酸沃諾拉贊二水合物制成的組合物片劑溶出度及穩(wěn)定性顯著提高,非常適合臨床應(yīng)用。
附圖說明
圖1為本發(fā)明實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊二水合物的x-射線粉末衍射圖譜。
圖2為本發(fā)明實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊二水合物的熱重分析tga圖譜。
圖3為本發(fā)明實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊二水合物的dsc圖譜。
具體實施例
以下用實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明,將有助于對本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點、效果有更進(jìn)一步的了解,實施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍,本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來決定。
實施例1、富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備
1)將富馬酸沃諾拉贊粗品100g溶于(1500ml)的二甲亞砜和水(二甲亞砜:水=2:1)的混合溶劑中,以220轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解,至溶液澄清,過濾;
2)將上述得到的溶液以每10分鐘3℃的速度緩慢降溫,當(dāng)降至0℃時向溶液中按2.0ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水6000ml至出晶,繼續(xù)降溫至-20℃析晶,保溫攪拌至析晶完全,養(yǎng)晶2h;
3)抽濾,收集晶體,少量純化水洗滌,50℃下真空干燥4h,得白色結(jié)晶性粉末99.90g,收率99.90%,純度99.98%。
所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖見圖1。
實施例2、富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備
1)將富馬酸沃諾拉贊粗品100g溶于2000ml的二甲亞砜和水(二甲亞砜:水=3:1)的混合溶劑中,以250轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解,至溶液澄清,過濾;
2)將上述得到的溶液以每10分鐘1℃的速度緩慢降溫,當(dāng)降至-5℃時向溶液中按2.2ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水6000ml至出晶,繼續(xù)降溫至-15℃析晶,保溫攪拌至析晶完全,養(yǎng)晶4h;
3)抽濾,收集晶體,少量純化水洗滌,45℃下真空干燥5h,得白色結(jié)晶性粉末99.91g,收率99.91%,純度99.99%。
所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。
實施例3、富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備
1)將富馬酸沃諾拉贊粗品100g溶于1800ml的二甲亞砜和水(二甲亞砜:水=3:1)的混合溶劑中,以240轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解,至溶液澄清,過濾;
2)將上述得到的溶液以每10分鐘2℃的速度緩慢降溫,當(dāng)降至-3℃時向溶液中按2.5ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水6300ml至出晶,繼續(xù)降溫至-15℃析晶,保溫攪拌至析晶完全,養(yǎng)晶3h;
3)抽濾,收集晶體,少量純化水洗滌,45℃下真空干燥5h,得白色結(jié)晶性粉末99.94g,收率99.94%,純度99.99%。
所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。
實施例4、富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備
1)將富馬酸沃諾拉贊粗品100g溶于(1700ml)的二甲亞砜和水(二甲亞砜:水=4:1)的混合溶劑中,以230轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解,至溶液澄清,過濾;
2)將上述得到的溶液以每10分鐘3℃的速度緩慢降溫,當(dāng)降至-2℃時向溶液中按2.7ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水5950ml至出晶,繼續(xù)降溫至-10℃析晶,保溫攪拌至析晶完全,養(yǎng)晶2h;
3)抽濾,收集晶體,少量純化水洗滌,40℃下真空干燥6h,得白色結(jié)晶性粉末99.89g,收率99.89%,純度99.97%。
所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。
實施例5、富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備
1)將富馬酸沃諾拉贊粗品100g溶于(1900ml)的二甲亞砜和水(二甲亞砜:水=3:1)的混合溶劑中,以250轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解,至溶液澄清,過濾;
2)將上述得到的溶液以每10分鐘2℃的速度緩慢降溫,當(dāng)降至-1℃時向溶液中按2.9ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水7600ml至出晶,繼續(xù)降溫至-18℃析晶,保溫攪拌至析晶完全,養(yǎng)晶3h;
3)抽濾,收集晶體,少量純化水洗滌,50℃下真空干燥5h,得白色結(jié)晶性粉末99.93g,收率99.93%,純度99.99%。
所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。
實施例6、富馬酸沃諾拉贊二水合物的制備
1)將富馬酸沃諾拉贊粗品100g溶于(1600ml)的二甲亞砜和水(二甲亞砜:水=2:1)的混合溶劑中,以220轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解,至溶液澄清,過濾;
2)將上述得到的溶液以每10分鐘1℃的速度緩慢降溫,當(dāng)降至-4℃時向溶液中按3.0ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水4800ml至出晶,繼續(xù)降溫至-12℃析晶,保溫攪拌至析晶完全,養(yǎng)晶4h;
3)抽濾,收集晶體,少量純化水洗滌,40℃下真空干燥6h,得白色結(jié)晶性粉末99.90g,收率99.90%,純度99.97%。
所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。
下面通過實驗例進(jìn)一步說明本發(fā)明:
實驗例1:溶劑篩選試驗
采用本發(fā)明的制備方法操作,具體如下:
1)將富馬酸沃諾拉贊粗品100g溶于1500ml的溶劑a和溶劑b的混合溶劑中,以240轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌加熱使粗品完全溶解,至溶液澄清,過濾;
2)將上述得到的溶液以每10分鐘1℃的速度緩慢降溫,當(dāng)降至-5℃時向溶液中按3.0ml/min的流速加入預(yù)冷的溶劑c至出晶,繼續(xù)降溫至-15℃析晶,保溫攪拌至析晶完全,養(yǎng)晶3h;
3)抽濾,收集晶體,少量純化水洗滌,45℃下真空干燥5h,得白色結(jié)晶性粉末。
表1溶劑篩選實驗結(jié)果
發(fā)明人在溶劑篩選過程中,對大多數(shù)有機(jī)溶劑進(jìn)行了篩選,不同的組合結(jié)晶效果不同,在此僅列舉部分篩選試驗的數(shù)據(jù)。
發(fā)明人在試驗過程中驚喜地發(fā)現(xiàn)在二甲亞砜與水混合溶劑體系溶解富馬酸沃諾拉贊粗品,并用水析晶,效果相對于單用其他溶劑體系更好。然后進(jìn)一步對二甲亞砜與水的混合溶劑的比例進(jìn)行了篩選,發(fā)現(xiàn)當(dāng)二甲亞砜與水的體積比小于2:1或大于4:1時,其收率和純度稍差一些。當(dāng)二甲亞砜與水的體積比為2~4:1時,效果是最好的,不僅純度高、收率高,而且通過實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)其溶解性顯著提高。故最終確定選擇以二甲亞砜:水2~4:1為溶解溶劑,加水析晶,以做進(jìn)一步篩選。
實驗例2:結(jié)晶試驗條件篩選
1)將富馬酸沃諾拉贊粗品100g溶于二甲亞砜和水的混合溶劑中,攪拌加熱使粗品完全溶解,至溶液澄清,過濾;
2)將上述得到的溶液緩慢降溫,當(dāng)降至-5~0℃時向溶液中加入預(yù)冷的純化水至出晶,繼續(xù)降溫析晶,保溫攪拌至析晶完全,養(yǎng)晶;
3)抽濾,收集晶體,少量純化水洗滌,真空干燥,得白色結(jié)晶性粉末。
表2-1結(jié)晶試驗條件篩選結(jié)果
表2-2結(jié)晶試驗條件篩選結(jié)果
表2-3結(jié)晶試驗條件篩選結(jié)果
表2-4結(jié)晶試驗條件篩選結(jié)果
關(guān)于結(jié)晶試驗條件的篩選試驗非常復(fù)雜,在此我們只列舉其中的一部分試驗結(jié)果。從上述試驗結(jié)果可以看出,晶體的結(jié)晶過程中存在太多的變量,每一個工藝參數(shù)的變化都可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。發(fā)明人經(jīng)過大量試驗,最終確定了本發(fā)明技術(shù)方案的工藝。
實驗例3:溶解度測定
試驗品:本發(fā)明實施例1-6所制備的樣品;
對照品1:參照專利cn104327051a實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊結(jié)晶形式a。
對照品2:參照專利cn105315258a實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊晶型a。
對照品3:參照專利cn105315258a實施例2制備的富馬酸沃諾拉贊晶型b。
對照品4:參照專利cn106317020a實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊晶型α。
對照品5:參照專利cn106478597a實施例2制備的富馬酸沃諾拉贊單晶。
對照品6:參照專利cn106478601a實施例制備的富馬酸沃諾拉贊晶型。
對照品7:參照專利cn105085484a實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊。
對照品8:參照專利cn105130955a實施例一制備的富馬酸沃諾拉贊晶體。
對照品9:參照專利cn105294653a實施例13制備的富馬酸沃諾拉贊晶體。
對照品10:參照專利cn106366071a實施例10制備的富馬酸沃諾拉贊晶體。
對照品11:參照專利cn104860926a實施例1制備的富馬酸沃諾拉贊晶體。
對照品12:參照專利101300229a實施例8制備的富馬酸沃諾拉贊晶體。
參照中國藥典2015年版二部凡例測定其溶解性,方法:取本品適量,分別加入水,每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘,觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況,即得,結(jié)果見表3。
表3本發(fā)明的晶型和對照品在水中溶解性試驗結(jié)果
將上述實施例1-6溶解的水溶液樣品在25℃恒溫攪拌72小時,取樣5ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾,棄去初濾液,取續(xù)濾液20μl測定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結(jié)果見表4:
表4本發(fā)明晶型與現(xiàn)有技術(shù)晶型在水中的溶解度對比
從上表可以看出,25℃下,本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊新晶型的在水中的溶解度與現(xiàn)有技術(shù)相比,有顯著提高,取得了意料不到的技術(shù)效果。
實驗例4:穩(wěn)定性試驗
實驗例通過加速試驗和長期試驗,考察本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊結(jié)晶的穩(wěn)定性。
1、加速試驗
取實施例1-3制備的樣品,于溫度40±2℃、相對濕度75±5%的條件下放置6個月,分別于0、1、2、3、6個月末取樣測定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量,結(jié)果見表5。
表5:加速試驗結(jié)果(溫度40±2℃,相對濕度75±5%)
從表5看出,本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊結(jié)晶在溫度40±2℃、相對濕度75±5%的條件下放置6個月,有關(guān)物質(zhì)含量沒有明顯升高,各指標(biāo)均無明顯變化,含水量穩(wěn)定(二分子水),從另一方面證明了該化合物中的水是結(jié)晶水不是吸附水。
2、長期試驗
取實施例1-3制備的樣品,于溫度25±2℃、相對濕度60±5%的條件下放置6個月,分別于0、3、6、9、12、18、24個月末取樣測定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量,結(jié)果見表6。
表6:長期試驗結(jié)果(溫度25±2℃,相對濕度60±5%)
從表6看出,本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊結(jié)晶在溫度25±2℃、相對濕度60±5%的條件下放置24個月穩(wěn)定,各指標(biāo)均無明顯變化,含水量穩(wěn)定(二分子水),從另一方面證明了該化合物中的水是結(jié)晶水不是吸附水。
其他實施例加速和長期試驗檢測結(jié)果一致。