本發(fā)明涉及吡啶甲醇合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-吡啶甲醇的合成方法。

背景技術(shù)：

2-吡啶甲醇，又名2-羥甲基吡啶，分子式為c6h7no,分子量為109.125，外觀呈微黃色澄清液體，溶于水及有機(jī)溶劑，易溶于氯仿和二氯甲烷，相對密度為1.131，熔點(diǎn)為5℃，沸點(diǎn)為220℃，閃點(diǎn)為117℃，儲存條件為2-8℃，在20℃時其折射率為1.541-1.544。

目前，非甾體抗炎藥是全球使用最多的藥物種類之一，2-吡啶甲醇作為非甾體抗炎藥吡啶甲醇布洛芬酯，緩瀉藥比沙可啶等的中間體，和一種新開的治療心血管疾病藥物的中間體，具有巨大的發(fā)展?jié)摿?。目前，在生產(chǎn)2-吡啶甲醇的過程中需要先對2-甲基吡啶進(jìn)行氧化活化以提高親電取代反應(yīng)，對于2-甲基吡啶的氧化，較為常見的有1)間氯過氧苯甲酸法；2)過氧乙酸法；3)冰醋酸-過氧化氫法；4)催化氧化法。其中間氯過氧苯甲酸反應(yīng)副產(chǎn)物多、產(chǎn)物純度低、后處理復(fù)雜且氧化劑性能穩(wěn)定性差、依賴進(jìn)口，成本較高；過氧乙酸法產(chǎn)率較低，且過氧乙酸不易保存，易爆炸；冰醋酸-過氧化氫法反應(yīng)時間長，生產(chǎn)周期長；催化氧化法產(chǎn)物得率較低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對上述存在的問題，本發(fā)明提出了一種2-吡啶甲醇的合成方法，提高了吡啶系氮氧化物親電取代的活化性能，加快了產(chǎn)物反應(yīng)速率，縮短了反應(yīng)時間，且制得的產(chǎn)物具有較高的收率和純度。

為了實(shí)現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下的技術(shù)方案：

2-吡啶甲醇的合成方法，包括以下步驟合成：

1)2-甲基-3,5-二硝基吡啶的合成

以2-甲基吡啶為合成原料，向其中加入濃硫酸，攪拌升溫至70℃，然后向其中滴加混酸，滴加完成后升溫至90-92℃保溫1.8-2.5h，然后冰水浴冷卻，并向其中加入250ml冰水，滴加適量30％氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和，攪拌1-1.5h，然后采用醋酸乙酯進(jìn)行萃取，減壓蒸餾回收溶劑，并采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾干燥即得2-甲基-3,5-二硝基吡啶；

2)2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物的合成

取步驟1)制得的2-甲基-3,5-二硝基吡啶加入冰醋酸中，攪拌升溫至85±1℃，繼續(xù)保溫攪拌20min后再向其中緩慢滴加30％過氧化氫，滴加完成后，以一定速率升溫至90℃，保溫2.5-3h，然后減壓蒸餾去除醋酸溶劑，并采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾干燥即得2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物；

3)2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶的合成

取步驟2)制得的2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物，將其溶于氯仿，低溫條件下向其中滴加適量三氯化磷，完成后在2.5±0.5℃條件下保溫攪拌1-1.5h，減壓蒸餾去除溶劑，得2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶；

4)2-吡啶甲醇的合成

取步驟3)制得的2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶，向其中滴加4.5％的氨水進(jìn)行中和水解，然后向其中加入鐵粉在165℃條件下還原反應(yīng)1h，過濾脫色，再向溶液中滴加稀亞硝酸調(diào)節(jié)ph，在0-2℃條件下攪拌反應(yīng)1h，正常升至常溫，然后采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶即得2-吡啶甲醇。

優(yōu)選的，步驟1)中混酸為濃硫酸和硝酸的混合物，其中硝酸為75％硝酸，濃硫酸為98％濃硫酸，兩者體積比為1:1。

優(yōu)選的，所述濃硫酸為98％濃硫酸。

優(yōu)選的，步驟1)滴加30％氫氧化鈉溶液后，在攪拌的同時，滴加3％雙氧水，添加量為30％氫氧化鈉溶液體積的5％。

優(yōu)選的，步驟1)、2)、4)中有機(jī)試劑選自n-甲基吡咯烷酮、石油醚、乙醚、乙酸乙酯、環(huán)己烷中的任意一種。

優(yōu)選的，步驟2)中以一定速率具體為0.2℃/min。

優(yōu)選的，步驟3)中低溫條件具體為0-5℃。

優(yōu)選的，步驟4)中調(diào)節(jié)ph具體為ph值為5.4-5.6。

由于采用上述的技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明2-吡啶甲醇的合成方法，以2-甲基吡啶為原料，經(jīng)過2-甲基-3,5-二硝基吡啶、2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物、2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶等中間體的制備合成最終獲得2-吡啶甲醇，在傳統(tǒng)的冰醋酸-過氧化氫法上進(jìn)一步通過硝基取代，通過空間構(gòu)型的極性吸附，提高了吡啶系氮氧化物親電取代的活化性能，加快了產(chǎn)物反應(yīng)速率，縮短了反應(yīng)時間，且制得的產(chǎn)物具有較高的收率和純度。

附圖說明

圖1為本發(fā)明合成工藝示意圖。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。基于本發(fā)明的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1：

2-吡啶甲醇的合成方法，其特征在于，包括以下步驟合成：

1)2-甲基-3,5-二硝基吡啶的合成

取23.25g2-甲基吡啶為合成原料，向其中加入24.8ml98％濃硫酸，攪拌升溫至70℃，然后向其中滴加75.6ml混酸，滴加完成后升溫至90-92℃保溫2.2h，然后冰水浴冷卻，并向其中加入250ml冰水，滴加23.2g30％氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和，攪拌1.5h，然后采用醋酸乙酯進(jìn)行萃取，減壓蒸餾回收溶劑，并采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾干燥即得2-甲基-3,5-二硝基吡啶43.21g，收率為94.4％；

2)2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物的合成

取步驟1)制得的2-甲基-3,5-二硝基吡啶36.62g加入85ml冰醋酸中，攪拌升溫至85±1℃，繼續(xù)保溫攪拌20min后再向其中緩慢滴加29.2g30％過氧化氫，滴加完成后，以一定速率升溫至90℃，保溫2.5h，然后減壓蒸餾去除醋酸溶劑，并采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾干燥即得2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物38.3g，收率96.2％；

3)2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶的合成

取步驟2)制得的2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物29.87g，將其溶于80ml氯仿，低溫條件下向其中滴加適量22.6g三氯化磷，完成后在2.5±0.5℃條件下保溫攪拌1.5h，減壓蒸餾去除溶劑，得2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶30.58g，收率93.7％；

4)2-吡啶甲醇的合成

取步驟3)制得的2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶21.76g，向其中滴加4.5％的氨水進(jìn)行中和水解，然后向其中加入鐵粉在165℃條件下還原反應(yīng)1h，過濾脫色，再向溶液中滴加稀亞硝酸調(diào)節(jié)ph，在0-2℃條件下攪拌反應(yīng)1h，正常升至常溫，然后采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶即得2-吡啶甲醇10.45g，收率95.8％。

實(shí)施例2：

2-吡啶甲醇的合成方法，其特征在于，包括以下步驟合成：

1)2-甲基-3,5-二硝基吡啶的合成

取18.6g2-甲基吡啶為合成原料，向其中加入19.2ml98％濃硫酸，攪拌升溫至70℃，然后向其中滴加58.7ml混酸，滴加完成后升溫至90-92℃保溫2.5h，然后冰水浴冷卻，并向其中加入250ml冰水，滴加18.2g30％氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和，攪拌1h，然后采用醋酸乙酯進(jìn)行萃取，減壓蒸餾回收溶劑，并采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾干燥即得2-甲基-3,5-二硝基吡啶35.19g，收率為96.1％；

2)2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物的合成

取步驟1)制得的2-甲基-3,5-二硝基吡啶29.3g加入65ml冰醋酸中，攪拌升溫至85±1℃，繼續(xù)保溫攪拌20min后再向其中緩慢滴加22.3g30％過氧化氫，滴加完成后，以一定速率升溫至90℃，保溫3h，然后減壓蒸餾去除醋酸溶劑，并采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾干燥即得2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物30.49g，收率95.7％；

3)2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶的合成

取步驟2)制得的2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物29.87g，將其溶于63ml氯仿，低溫條件下向其中滴加適量16.8g三氯化磷，完成后在2.5±0.5℃條件下保溫攪拌1.2h，減壓蒸餾去除溶劑，得2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶30.71g，收率94.1％；

4)2-吡啶甲醇的合成

取步驟3)制得的2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶21.76g，向其中滴加4.5％的氨水進(jìn)行中和水解，然后向其中加入鐵粉在165℃條件下還原反應(yīng)1h，過濾脫色，再向溶液中滴加稀亞硝酸調(diào)節(jié)ph，在0-2℃條件下攪拌反應(yīng)1h，正常升至常溫，然后采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶即得2-吡啶甲醇10.12g，收率92.8％。

實(shí)施例3：

2-吡啶甲醇的合成方法，其特征在于，包括以下步驟合成：

1)2-甲基-3,5-二硝基吡啶的合成

取32.74g2-甲基吡啶為合成原料，向其中加入31.5ml98％濃硫酸，攪拌升溫至70℃，然后向其中滴加100ml混酸，滴加完成后升溫至90-92℃保溫1.8h，然后冰水浴冷卻，并向其中加入250ml冰水，滴加32.6g30％氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和，攪拌1h，然后采用醋酸乙酯進(jìn)行萃取，減壓蒸餾回收溶劑，并采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾干燥即得2-甲基-3,5-二硝基吡啶52.35g，收率為95.3％；

2)2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物的合成

取步驟1)制得的2-甲基-3,5-二硝基吡啶45.78g加入100ml冰醋酸中，攪拌升溫至85±1℃，繼續(xù)保溫攪拌20min后再向其中緩慢滴加37.5g30％過氧化氫，滴加完成后，以一定速率升溫至90℃，保溫2.6h，然后減壓蒸餾去除醋酸溶劑，并采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾干燥即得2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物47.83g，收率96.1％；

3)2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶的合成

取步驟2)制得的2-甲基-3,5-二硝基吡啶-n-氧化物39.82g，將其溶于105ml氯仿，低溫條件下向其中滴加適量30.61g三氯化磷，完成后在2.5±0.5℃條件下保溫攪拌1.2h，減壓蒸餾去除溶劑，得2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶41.13g，收率94.5％；

4)2-吡啶甲醇的合成

取步驟3)制得的2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶21.76g，向其中滴加4.5％的氨水進(jìn)行中和水解，然后向其中加入鐵粉在165℃條件下還原反應(yīng)1h，過濾脫色，再向溶液中滴加稀亞硝酸調(diào)節(jié)ph，在0-2℃條件下攪拌反應(yīng)1h，正常升至常溫，然后采用有機(jī)試劑進(jìn)行重結(jié)晶即得2-吡啶甲醇10.29g，收率94.3％。

以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制；盡管參照前述實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的精神和范圍。