本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及用于制備sglt-2抑制劑的新方法。具體地，本發(fā)明公開了用于治療糖尿病藥物sglt-2抑制劑達格列凈，恩格列凈及其共同中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
sglt-2抑制劑是一類非胰島素依賴型口服藥物，能溝通過選擇性抑制腎小球近端小管對濾過葡萄糖重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，直接降低血糖且不易引起低血糖，用于治療ii型糖尿病高血糖。2014年美國審批通過了由阿斯利康開發(fā)的sglt-2抑制劑降糖藥物達格列凈(dapagliflozin)。與之結(jié)構(gòu)類似的恩格列凈(emapagliflozin)臨床研究結(jié)果表明療效顯著，具有很好的安全性和耐受性，目前也已經(jīng)獲批上市，具有廣闊的市場前景。
達格列凈化學(xué)名為：(1s)-1,5-脫氫-1-c-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇。恩格列凈化學(xué)名為：(1s)-1,5-脫水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇，它們的結(jié)構(gòu)式如下：
美國專利us2004138439報道了達格列凈的合成方法如下：
類似的，pct專利wo2006120208和美國化學(xué)會雜志j.med.chem.2008年51卷第1145–1149頁公開報道了恩格列凈及其關(guān)鍵中間體的制備方法如下：
這種合成達格列凈和恩格列凈的方法總體路線過長，工藝成本較高；關(guān)鍵中間體與tms保護的葡萄糖內(nèi)酯的加成反應(yīng)需要嚴格低溫，而且芐位容易被強堿奪去質(zhì)子參與加成反應(yīng)，副產(chǎn)物較多，收率低并且選擇性較差；步驟中有兩步反應(yīng)將芐位羥基或甲氧基消除還原得到芐位的亞甲基需要用到兩次三乙基硅烷還原，操作繁瑣而且后處理比較麻煩并產(chǎn)生較多廢酸；恩格列凈路線用氟苯與苯甲酰氯衍生物經(jīng)過傅克?；磻?yīng)后再與(s)-3-羥基四氫呋喃反應(yīng)，步驟較繁瑣路線效率不高。
美國化學(xué)會雜志organicletters2012年第14卷1480頁報道了多種列凈的制備方法，其中達格列凈的合成方法如下：
該路線對關(guān)鍵中間體與葡萄糖內(nèi)酯的對接反應(yīng)進行了改進，一步得到達格列凈的特戊酸酯衍生物，極大地縮短實驗步驟，但是需要使用無水溴化鋅交換格氏試劑，對反應(yīng)溫度、水分要求極高，工藝放大操作難度較大，路線成本仍然偏高，所以仍需要找到工藝路線簡單、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的方法合成達格列凈和恩格列凈。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種sglt-2糖尿病抑制劑達格列凈和恩格列凈關(guān)鍵中間體及兩種最終產(chǎn)品的新合成方法，該方法工藝路線簡單、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的發(fā)明目的之一是提供sglt-2糖尿病抑制劑達格列凈和恩格列凈關(guān)鍵中間體7的合成方法：
其中，r表示為烷基，包括不僅限于甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基。
為實現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下的技術(shù)方案：
sglt-2糖尿病抑制劑達格列凈和恩格列凈關(guān)鍵中間體7的合成方法，包括如下步驟：
(1)將化合物式1在適當體系下進行還原反應(yīng)得到中間體式2；
其中，x為溴或碘，具體地，
作為優(yōu)選，所述步驟(1)的反應(yīng)中，還原劑選擇硼烷、硼氫化鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀等；反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃以及它們的混合溶劑等；反應(yīng)溫度為-10～110℃。
(2)將化合物式2與甲基化試劑3在合適的條件下反應(yīng)得到中間體式4；
所述的反應(yīng)中x為溴或碘，r為甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基，lg為羥基、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸龋?/p>
作為優(yōu)選，所述當lg為羥基即選用醇作為甲基化試劑時，選用鹽酸或硫酸作為催化劑；反應(yīng)溶劑選自甲苯、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃等；反應(yīng)溫度一般在50～110℃。
作為優(yōu)選，當lg為碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸鶗r，該縮合反應(yīng)選用堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫，叔丁醇鉀或叔丁醇鈉等無機堿或三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、dmap、dbu或dabco等有機堿；選擇的反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、異丙醇或丙酮等。反應(yīng)溫度一般在-10～110℃。(3)將中間體式4經(jīng)過格氏轉(zhuǎn)化后與葡萄糖內(nèi)酯衍生物5反應(yīng)再甲基化得到化合物式6；
具體地，該反應(yīng)可以選用將化合物式4用格氏試劑交換后與與葡萄糖內(nèi)酯衍生物5反應(yīng)得到的格氏加成中間體，再在合適的酸催化下與甲醇反應(yīng)得到化合物式6。
作為優(yōu)選，所述步驟(3)中格氏交換反應(yīng)可以選用異丙基氯化鎂、環(huán)己基氯化鎂或正丁基氯化鎂等或者它們與氯化鋰的絡(luò)合物進行格氏交換，也可以用丁基鋰、仲丁基鋰等反應(yīng)直接拔去鹵素得到芳基鋰試劑；選擇的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷等；酸化試劑選自硫酸、鹽酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸等；反應(yīng)溫度一般在-20～110℃。
(4)將化合物式6與乙?；噭┰趬A性條件下完成乙酯化反應(yīng)，得到中間體式7；
作為優(yōu)選，該酯化反應(yīng)選用堿為吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、dmap、dbu或dabco或他們的混合物；?；噭┻x自醋酐或乙酰氯；選擇的反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或甲苯等。反應(yīng)溫度一般在-10～110℃。
本發(fā)明的發(fā)明目的之二是提供sglt-2糖尿病抑制劑達格列凈和恩格列凈關(guān)鍵中間體8的合成方法，包括如下步驟：
將化合物式7在適當體系下進行還原反應(yīng)得到中間體式8；
作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)中還原劑選擇三乙基硅烷等；添加劑可以選自三氟化硼乙醚或三氟乙酸等；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃等；反應(yīng)溫度為-10～110℃。
本發(fā)明的發(fā)明目的之三是提供sglt-2糖尿病抑制劑達格列凈式9的合成方法，包括將化合物式8在酸或堿的作用下脫保護得到最終產(chǎn)品化合物式9；
作為優(yōu)選，所述的脫保護反應(yīng)中，堿可以選自氨水、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀等；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇或乙腈等；游離所用的堿可以選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等；反應(yīng)溫度為-20～90℃。
本發(fā)明的發(fā)明目的之四是提供sglt-2糖尿病抑制劑恩格列凈產(chǎn)品式12的合成方法，包括如下步驟：
(1)將化合物式8在三氯化硼作用下乙氧基脫乙基，得到中間體式10
作為優(yōu)選，所述的脫乙基反應(yīng)中，路易斯酸可以選自三氯化鋁、氫溴酸、三氯化硼、三溴化硼等；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲苯或乙腈等；反應(yīng)溫度為-20～110℃。
(2)將化合物式10與(3r)-四氫呋喃-3-基對甲苯磺酸酯在堿性條件下縮合，得到中間體式11
作為優(yōu)選，該縮合反應(yīng)選用堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫，叔丁醇鉀或叔丁醇鈉等無機堿或三乙胺、二異丙基乙胺、dbu或dabco等有機堿；選擇的反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、異丙醇或丙酮等。反應(yīng)溫度一般在-10～110℃。
(3)將化合物式11在堿的作用下脫保護得到最終產(chǎn)品恩格列凈12；
作為優(yōu)選，所述的脫保護反應(yīng)中，堿可以選自氨水、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀等；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或水等；反應(yīng)溫度為-20～90℃。
本發(fā)明關(guān)于sglt-2抑制劑達格列凈和恩格列凈的合成方法，采用的是以(5-鹵代-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮化合物式1為起始原料，經(jīng)過羰基還原、羥基保護后得到格氏加成反應(yīng)關(guān)鍵化合物式4。由于原路線格氏反應(yīng)中底物4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苯)苯價格較貴，而換用溴代物則需要用正丁基鋰-70℃條件下進行交換，而且芐位容易被強堿奪去質(zhì)子后參與反應(yīng)并生成較多雜質(zhì)，降低反應(yīng)收率，并加大了產(chǎn)品的純化難度。我們通過對關(guān)鍵格氏反應(yīng)底物進行修飾，并對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化篩選后，我們發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵中間體化合物式4的格氏交換使用常規(guī)的格氏試劑就能進行，不需要嚴格低溫條件，收率較高選擇性較好，并且芐位甲氧基的存在避免了上述雜質(zhì)的產(chǎn)生，得到中間體純度較高。格氏加成后的產(chǎn)物經(jīng)過乙?；玫饺菀捉Y(jié)晶的中間體化合物式7，再用三乙基硅烷一步還原消去兩個芐位的甲氧基得到關(guān)鍵中間體化合物式8。最后，中間體化合物式8酯基水解可以直接得到達格列凈產(chǎn)品。我們使用三氯化硼脫去中間體化合物式8的乙氧基后得到中間體化合物式10，與(3r)-四氫呋喃-3-基對甲苯磺酸酯進行反應(yīng)，再完成水解反應(yīng)可以得到恩格列凈產(chǎn)品。這些改進都極大地提高了路線效率，進一步降低了工藝成本，減少了副產(chǎn)物的生成利于提高最終成品的純度。該路線操作簡單，不僅收率較高，得到的產(chǎn)品純度也較高，適合放大生產(chǎn)。
反應(yīng)路線如下所示：
具體實施方式：
下面對本發(fā)明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實施例。
實施例1
(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇
三口燒瓶中加入(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮1a(33.96g,100mmol)，四氫呋喃(170ml)，甲醇(34ml)，攪拌均勻冷卻至0～5℃，分批次加入硼氫化鈉(4.54g,120mmol)，加完后緩慢升至室溫1～2小時。反應(yīng)結(jié)束冷卻至0～5℃加0.5mol/l稀鹽酸(170ml)淬滅反應(yīng)，水相加入乙酸乙酯(170ml)萃取2次，合并有機相飽和食鹽水洗1次(170ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯石油醚打漿，過濾，少量石油醚洗滌，干燥得化合物(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇2a(31.43g,92％)。
這里還原劑硼氫化鈉可用硼烷、硼氫化鋰或硼氫化鉀代替。
實施例2
(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇
三口燒瓶中加入(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮1b(38.66g,100mmol)，四氫呋喃(193ml)，甲醇(39ml)，攪拌均勻冷卻至0～5℃，分批次加入硼氫化鉀(6.47g,120mmol)，加完后緩慢升至室溫2～3小時。反應(yīng)結(jié)束冷卻至0～5℃加0.5mol/l稀鹽酸(193ml)淬滅反應(yīng)，水相加入乙酸乙酯(193ml)萃取2次，合并有機相飽和食鹽水洗1次(193ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯石油醚打漿，過濾，少量石油醚洗滌，干燥得化合物(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇2b(34.98g,90％)。
實施例3
4-溴-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯
三口燒瓶中加入2a(34.16g,100mmol)、甲苯(170ml)和15％鹽酸甲醇溶液(102ml)，攪拌均勻后加熱至65～70℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束冷至室溫，加入水(170ml)分液，水相再用甲苯(170ml)萃取1次，合并有機相飽和食鹽水洗1次(170ml)，硫酸鈉干燥，過濾、濃縮后用乙酸乙酯石油醚混合溶劑重結(jié)晶得化合物4-溴-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯4a(32.72g,92％)。
ms(esi)m/z＝355.1[m+h]+，1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.80(d,j＝2.4hz,1h),7.35-7.25(m,3h),7.19(d,j＝8.5hz,1h),6.90-6.85(m,2h),5.66(s,1h),4.03(q,j＝6.9hz,2h),3.40(s,3h),1.29(t,j＝6.8hz,3h).
實施例4
4-碘-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(乙氧基)甲基)苯
三口燒瓶中加入2b(38.86g,100mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(117ml)開啟攪拌，冰浴冷卻至內(nèi)溫0～10℃，加入叔丁醇鈉(19.22g,200mmol)，滴入碘乙烷(18.72g,120mmol)，滴完后升溫至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束加入水(194ml)和乙酸乙酯(194ml)，水相再用乙酸乙酯(97ml)萃取1次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(194ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后用二氯甲烷石油醚混合溶劑重結(jié)晶得4-碘-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(乙氧基)甲基)苯4b(37.08g,89％)。
ms(esi)m/z＝417.0[m+h]+，1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.78(d,j＝2.5hz,1h),7.34-7.22(m,3h),7.18(d,j＝8.5hz,1h),6.92-6.80(m,2h),5.67(s,1h),4.10-3.95(m,2h),3.60-3.40(m,2h),1.43(t,j＝7.2hz,3h),1.29(t,j＝6.8hz,3h).這里叔丁醇鈉可用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫，叔丁醇鉀或三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、dmap、dbu或dabco代替,碘乙烷可用甲磺酰氧基乙烷或?qū)妆交酋Ｑ趸彝榇妗?/p>
實施例5
4-溴-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(芐氧基)甲基)苯
三口燒瓶中加入2a(34.16g,100mmol)、2-甲基呋喃(170ml)、芐醇(21.63g,200mmol)和濃硫酸(490mg,5mmol)，攪拌均勻后加熱至65～70℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束冷至室溫，加入水(170ml)分液，水相再用甲苯(170ml)萃取1次，合并有機相飽和碳酸氫鈉洗一次(170ml)，飽和食鹽水洗1次(170ml)，硫酸鈉干燥，過濾、濃縮后用乙酸乙酯石油醚混合溶劑重結(jié)晶得化合物4-溴-1-氯-2-((4-乙氧基苯基)(芐氧基)甲基)苯4c(36.70g,85％)。
ms(esi)m/z＝433.0[m+h]+，1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.90-7.82(m,1h),7.45-7.20(m,9h),6.95-6.80(m,2h),5.77(s,1h),4.60-4.50(m,2h),4.04(q,j＝7.2hz,2h),1.43(t,j＝7.2hz,3h).
實施例6
(3r,4s,5s,6r)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇
三口燒瓶中加入化合物式4a(35.57g,100mmol)和四氫呋喃(178ml)，攪拌溶解后冰鹽浴冷卻至0～5℃，真空切換氮氣3次，滴加2.0m異丙基氯化鎂四氫呋喃溶液(110mmol，55.0ml)，保持內(nèi)溫0～5℃反應(yīng)30～45分鐘。將2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯(51.36g，110mmol)氮氣保護下用四氫呋喃(89ml)溶解緩慢滴入反應(yīng)瓶中，滴完后再升溫至20～30℃反應(yīng)4～6小時，反應(yīng)結(jié)束緩慢加入甲基磺酸的甲醇溶液(2mol/l,147ml)，加完后升溫至40～50℃攪拌過夜。反應(yīng)完成后加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，混合液用乙酸乙酯(178ml)萃取3次，合并有機相水洗2次(178ml)，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后得化合物6a粗品直接投下一步反應(yīng)。
實施例7
(3r,4s,5s,6r)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)乙氧基)甲基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇
三口燒瓶中加入化合物式4b(41.67g,100mmol)和四氫呋喃(208ml)，攪拌溶解后冰鹽浴冷卻至0～5℃，真空切換氮氣3次，滴加1.3m異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物四氫呋喃溶液(110mmol，84.6ml)，保持內(nèi)溫0～5℃反應(yīng)30～45分鐘。將2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯(51.36g，110mmol)氮氣保護下用四氫呋喃(104ml)溶解緩慢滴入反應(yīng)瓶中，滴完后再升溫至20～30℃反應(yīng)4～6小時，反應(yīng)結(jié)束緩慢加入甲基磺酸的甲醇溶液(2mol/l,147ml)，加完后升溫至40～50℃攪拌過夜。反應(yīng)完成后加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，混合液用乙酸乙酯(208ml)萃取3次，合并有機相水洗2次(208ml)，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后得化合物6b粗品直接投下一步反應(yīng)。
這里異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物可用異丙基氯化鎂、環(huán)己基氯化鎂或正丁基氯化鎂代替。
實施例8
(3r,4s,5s,6r)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(芐氧基)甲基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇
三口燒瓶中加入化合物式4c(43.18g,100mmol)和四氫呋喃(216ml)，攪拌溶解后冰鹽浴冷卻至0～5℃，真空切換氮氣3次，滴加1.3m環(huán)己基氯化鎂四氫呋喃溶液(110mmol，84.6ml)，保持內(nèi)溫0～5℃反應(yīng)30～45分鐘。將2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯(51.36g，110mmol)氮氣保護下用四氫呋喃(108ml)溶解緩慢滴入反應(yīng)瓶中，滴完后再升溫至20～30℃反應(yīng)4～6小時，反應(yīng)結(jié)束緩慢加入甲基磺酸的甲醇溶液(2mol/l,147ml)，加完后升溫至40～50℃攪拌過夜。反應(yīng)完成后加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，混合液用乙酸乙酯(216ml)萃取3次，合并有機相水洗2次(216ml)，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后得化合物6c粗品直接投下一步反應(yīng)。
這里成異丙基氯化鎂可用丁基鋰、仲丁基鋰代替。
實施例9
(3r,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯基)-2-甲氧基四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
上一步所得化合物6a粗品(100mmol)加入二氯甲烷(234ml)溶解，加入二異丙基乙胺(96.93g,750mmol)，dmap(1.22g,10mmol)，攪拌均勻后冷卻至0～5℃，滴入醋酐(66.40g,650mmol)，滴完后升溫至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束加入水(234ml)，水相再用二氯甲烷(117ml)萃取1次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(234ml)，硫酸鈉干燥，旋去部分溶劑后加入石油醚打漿，過濾，干燥得化合物7a(52.88g,兩步83％)。
ms(esi)m/z＝637.3[m+h]+，1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.45-7.30(m,1h),7.22-7.03(m,4h),6.92-6.75(m,2h),5.72-5.53(m,2h),5.25-4.84(m,2h),4.35-3.40(m,8h),3.10-2.90(m,3h),2.11-2.00(m,6h),1.97-1.76(m,6h),1.45-1.37(m,3h).
實施例10
(3r,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯基)-2-甲氧基四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
上一步所得化合物6b粗品(100mmol)加入二氯甲烷(234ml)溶解，加入二異丙基乙胺(96.93g,750mmol)，dmap(1.22g,10mmol)，攪拌均勻后冷卻至0～5℃，滴入醋酐(66.40g,650mmol)，滴完后升溫至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束加入水(234ml)，水相再用二氯甲烷(117ml)萃取1次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(234ml)，硫酸鈉干燥，旋去部分溶劑后加入石油醚打漿，過濾，干燥得化合物7b(52.74g,兩步81％)。
ms(esi)m/z＝651.2[m+h]+，1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.47-7.39(m,1h),7.20-7.00(m,4h),6.90-6.72(m,2h),5.74-5.51(m,2h),5.25-4.83(m,2h),4.36-3.41(m,7h),3.15-2.93(m,3h),2.15-1.75(m,12h),1.48-1.35(m,6h).
實施例11
(3r,4s,5r,6r)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基)苯基)-2-甲氧基四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
上一步所得化合物6c粗品(100mmol)加入二氯甲烷(234ml)溶解，加入二異丙基乙胺(96.93g,750mmol)，dmap(1.22g,10mmol)，攪拌均勻后冷卻至0～5℃，滴入醋酐(66.40g,650mmol)，滴完后升溫至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束加入水(234ml)，水相再用二氯甲烷(117ml)萃取1次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(234ml)，硫酸鈉干燥，旋去部分溶劑后加入石油醚打漿，過濾，干燥得化合物7c(55.63g,兩步78％)。
ms(esi)m/z＝713.3[m+h]+，1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.47-7.39(m,1h),7.38-7.00(m,9h),6.95-6.70(m,2h),5.75-5.50(m,2h),5.24-4.80(m,2h),4.37-3.40(m,7h),3.16-2.95(m,3h),2.17-2.02(m,6h),1.97-1.73(m,6h),1.45-1.37(m,3h).
實施例12
(2r,3r,4r,5s,6s)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
將化合物7a(63.71g,100mmol)溶于甲苯(637ml)，冷卻至0～5℃，加入三乙基硅烷(34.88g,300mmol)，緩慢加入三氟化硼乙醚(34.06g,240mmol)，加完后緩慢升至室溫反應(yīng)2～3小時。反應(yīng)結(jié)束冷卻至0℃加1mol/l稀鹽酸(318ml)淬滅反應(yīng)，分液，水相再加入甲苯(318ml)萃取1次，合并有機相飽和食鹽水洗(318ml)2次，硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯石油醚混合溶劑重結(jié)晶得化合物8(44.43g,77％)。
這里三氟化硼乙醚可用三氟乙酸代替。
實施例13
(2r,3r,4r,5s,6s)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
將化合物7b(65.11g,100mmol)溶于乙腈(651ml)，冷卻至0～5℃，加入三乙基硅烷(34.88g,300mmol)，緩慢加入三氟化硼乙醚(34.06g,240mmol)，加完后緩慢升至室溫反應(yīng)2～3小時。反應(yīng)結(jié)束冷卻至0℃加1mol/l稀鹽酸(325ml)淬滅反應(yīng)，旋去部分乙腈后水相再加入乙酸乙酯(651ml)萃取2次，合并有機相飽和食鹽水洗(325ml)2次，硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯石油醚混合溶劑重結(jié)晶得化合物8(42.70g,74％)。
實施例14
(2r,3r,4r,5s,6s)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
將化合物7c(63.71g,100mmol)溶于二氯甲烷(637ml)，冷卻至0～5℃，加入三乙基硅烷(34.88g,300mmol)，緩慢加入三氟化硼乙醚(34.06g,240mmol)，加完后緩慢升至室溫反應(yīng)2～3小時。反應(yīng)結(jié)束冷卻至0℃加1mol/l稀鹽酸(318ml)淬滅反應(yīng)，分液，水相再加入二氯甲烷(318ml)萃取1次，合并有機相飽和食鹽水洗(318ml)2次，硫酸鈉干燥，濃縮后用二氯甲烷石油醚混合溶劑重結(jié)晶得化合物8(43.28g,75％)。
實施例15
達格列凈
三口燒瓶中加入化合物8(57.70g,100mmol)，加入無水乙醇(288ml)，攪拌溶解后加入20％氫氧化鋰水溶液(96g,800mmol)，加完后加熱升溫至40～45℃反應(yīng)2～3小時。反應(yīng)結(jié)束旋去部分乙醇，冷卻至室溫加入水(288ml)，加入醋酸異丙酯(288ml)萃取2次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(288ml)，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后用乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶分離得產(chǎn)品達格列凈9(37.21g,91％)。
實施例16
(2r,3r,4r,5s,6s)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-羥基苯基)苯基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
三口燒瓶中加入8(57.70g,100mmol)和二氯甲烷(288ml)，攪拌均勻并冷卻至內(nèi)溫0～5℃，加入三氯化硼二氯甲烷溶液(23.43g,200mmol)，加完后緩慢升至室溫30分鐘，再加熱回流反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫加0.5mol/l稀鹽酸(288ml)淬滅反應(yīng)，水相加入二氯甲烷(144ml)萃取2次，合并有機相飽和食鹽水洗(288ml)2次，硫酸鈉干燥，濃縮后用二氯甲烷石油醚重結(jié)晶得化合物10(45.56g,83％)。
ms(esi)m/z＝549.1[m+h]+，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.35(d,j＝8.0hz,1h),7.24-7.12(m,1h),7.13-6.97(m,2h),6.74(d,j＝8.5hz,2h),5.25(t,j＝9.5hz,1h),5.20-4.81(m,3h),4.35-3.95(m,6h),2.07(s,3h),2.05(s,3h),1.99(s,3h),1.70(s,3h).
實施例17
(2r,3r,4r,5s,6s)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((s)-四氫呋喃-3-基)氧)芐基)苯基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯
三口燒瓶中加入10(54.90g,100mmol)和乙腈(275ml)開啟攪拌，加入碳酸鉀(27.64g,200mmol)和(3r)-四氫呋喃-3-基對甲苯磺酸酯(29.07g,120mmol)，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束旋去部分乙腈，加入水(275ml)和乙酸乙酯(275ml)，水相再用乙酸乙酯(137ml)萃取1次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(137ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后用石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得恩格列凈關(guān)鍵中間體化合物11(53.86g,87％)。
實施例18
恩格列凈
三口燒瓶中加入化合物11(61.91g,100mmol)，加入無水乙醇(310ml)，攪拌溶解后加乙醇鈉(1.36g,20mmol)，加完后加熱升溫至40～45℃反應(yīng)10～16小時。反應(yīng)結(jié)束旋去部分乙醇，冷卻至室溫加入飽和氯化銨(310ml)，加入乙酸乙酯(310ml)萃取2次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(310ml)，濃縮后用乙醇和水重結(jié)晶分離得產(chǎn)品恩格列凈12(41.93g,93％)。