本發(fā)明涉及一種在可見光照射條件下，采用多取代bodipy有機(jī)光催化劑實(shí)現(xiàn)哌嗪化合物及其衍生物的選擇性氰基化的方法。

背景技術(shù)：

在含氮雜環(huán)中，哌嗪是非常重要的飽和雜環(huán)之一，經(jīng)常出現(xiàn)于臨床藥物小分子中。但由于其特殊結(jié)構(gòu)，與常見的吡咯烷和哌啶體系相比，哌嗪環(huán)中第二個(gè)氮原子的存在將會(huì)引起多種副反應(yīng)或者是抑制、降低c-h鍵的反應(yīng)活性。因此導(dǎo)致官能團(tuán)化的哌嗪類分子種類較少，這就限制了該類藥物在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用前景。作為最佳修飾基團(tuán)的氰基，與含氮雜環(huán)反應(yīng)得到的氨基氰類化合物在有機(jī)合成中是一類非常重要的中間體，而且氰基基團(tuán)是一個(gè)很好的改良基團(tuán)，將其引入藥物中可以進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化與修飾。除此之外，研究表明氰基基團(tuán)引入藥物分子中，還可以改變藥品的物理化學(xué)性質(zhì)，使其提高藥效。因此將氰基基團(tuán)選擇性的引入到復(fù)雜的含氮藥物分子中在醫(yī)藥化學(xué)中具有非常重要的意義。傳統(tǒng)的將氰基引入到含氮雜環(huán)化合物中的合成方法一般分為兩類。第一類是金屬催化體系，如：ru(p.kumar,s.varma,s.l.jain.j.med.chem.a.,2014,2(13):4514-4519.),ir(m.rueping,s.zhu,r.m.koenigs.chem.commu.,2011,47(47):12709-12711.),au(y.zhang,h.peng,m.zhang,y.cheng,c.zhu.chem.commu.,2011,47(8):2354-2356.),re(a.lin,h.peng,a.abdukader,c.zhu.eur.j.org.chem.,2013,(32):7286-7290.),fe(w.han,a.r.ofial.chem.commu.,2009,(33):5024-5026.)等金屬配合物催化劑實(shí)現(xiàn)胺類的氰基化。第二類是非金屬催化進(jìn)行胺類的氧化氰基化，如：phi(oac)2(x.z.shu,x.f.xia,y.f.yang,k.g.ji,x.y.liu,y.m.liang.j.org.chem.,2009,74(19):7464-7469.)，偶氮二異丁腈(aibn)(l.liu,z.wang,x.fu,c.h.yan.org.letters.,2012,14(22):5692-5695)，eosiny(d.p.hari,b.koenig.orglett.,2011,13(15):3852-3855)，rosered(j.c.o.pacheco,a.lipp,a.m.nauth,f.acke,j.p.dietz,t.opatz,chem.eur.j.,2016,22,5409-5415.)等非金屬催化體系。但是這些合成方法需要用到ru、ir等貴金屬催化劑或是采用當(dāng)量級(jí)的非金屬催化劑，經(jīng)濟(jì)性效益很低，且其反應(yīng)底物都過于單一，不適用于復(fù)雜的哌嗪類分子。

近年來，可見光催化反應(yīng)因其綠色、高效、溫和，在有機(jī)合成領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，通過可見光催化含氮化合物合成的氨基氰類化合物具有很大的應(yīng)用前景。傳統(tǒng)的光催化劑一般是釕和銥的絡(luò)合物，以吡啶類似物配位，這類催化劑在可見光下有很強(qiáng)的吸收，性質(zhì)穩(wěn)定且有很長(zhǎng)的生命周期，但其使用貴金屬，合成成本高。對(duì)于常見的一些非金屬有機(jī)染料類的光催化劑也適用于胺類化合物的氰基化反應(yīng)，雖然其解決了貴金屬的成本以及較高毒性的問題，但是這些反應(yīng)體系不適用于復(fù)雜的哌嗪類藥物分子的選擇性氰基化反應(yīng)，在底物范圍上有很大的局限性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種操作簡(jiǎn)單、快速高效、反應(yīng)條件溫和、催化劑用量少、產(chǎn)物收率高且無金屬催化的哌嗪類化合物氰基化反應(yīng)制氰基化哌嗪類化合物的方法。

解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：在空氣或氧氣氛圍下，將式i所示的哌嗪類化合物、三甲基硅腈(tmscn)、多取代bodipy有機(jī)光催化劑溶于有機(jī)溶劑中，在可見光照射下10～40℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完后分離純化，得到式ii所示的氰基化哌嗪類化合物；

式i和ii中，r1代表苯基、c1～c4烷基取代苯基、c1～c4烷氧基取代苯基、鹵代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、吡啶基、嘧啶基、叔丁氧羰基(boc)、中的任意一種，r2代表h、c1～c4烷基、c2～c3烯基、苯基、c1～c4烷基取代苯基、c1～c4烷氧基取代苯基、鹵代苯基、1-甲氧基乙烷基、中的任意一種，r3、r4、r5、r6各自獨(dú)立的代表h、c1～c4烷基、c2～c3烯基、苯基、酯基中的任意一種，優(yōu)選r1代表苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、鹵代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、吡啶基、嘧啶基、叔丁氧羰基中的任意一種，r2代表h、乙基、丙基、乙烯基、苯基、c1～c2烷基取代苯基、鹵代苯基、1-甲氧基乙烷基中的任意一種。

上述方法也可用于合成藥物分子，即r1代表r2、r3、r4、r5、r6代表h，或者r1代表2,3-二氯苯基、r2代表r3、r4、r5、r6代表h的化合物。

上述的多取代bodipy有機(jī)光催化劑的結(jié)構(gòu)式如下所示：

式中r7、r9、r10各自獨(dú)立的代表氫、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、苯基、c1～c4烷基取代苯基、c1～c4烷氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基中的任意一種，r8代表f、苯基、c1～c4烷基取代苯基、c1～c4烷氧基取代苯基、鹵代苯基中的任意一種，x代表cl、br、i中的任意一種，優(yōu)選r7、r9代表甲基，r10代表苯基、甲氧基取代苯基、甲基取代苯基、三氟甲基取代苯基中的任意一種，r8代表f、苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、鹵代苯基中的任意一種。

上述制備方法中，優(yōu)選哌嗪類化合物與三甲基硅腈、多取代bodipy有機(jī)光催化劑的摩爾比為1:(3～5):(0.005～0.02)。

上述制備方法中，進(jìn)一步優(yōu)選在可見光照射下30℃攪拌反應(yīng)12～15小時(shí)。

上述的有機(jī)溶劑為1,4-二氧六環(huán)、三氯甲烷、二氯甲烷中的任意一種。

本發(fā)明采用多取代bodipy有機(jī)光催化劑催化哌嗪類化合物的氰基化反應(yīng)，在可見光照射下實(shí)現(xiàn)了哌嗪類底物與三甲基氰硅烷的氰基化反應(yīng)，制備了多種哌嗪類氰基化產(chǎn)物。該反應(yīng)體系綠色環(huán)保，催化劑用量少，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，快速高效，底物適用范圍較廣，可以選擇性的得到單一結(jié)構(gòu)的氰基化產(chǎn)物，具有較高的轉(zhuǎn)化率和選擇性，該催化體系也適用于復(fù)雜藥物分子的選擇性氰基化。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-苯基哌嗪-1-基)戊腈

將多取代bodip-5有機(jī)光催化劑(1.80mg，0.0025mmol)、tmscn(99mg，1mmol)、1-丁基-4-苯基哌嗪(54mg，0.25mmol)、二氯甲烷(3ml)加入到光平行反應(yīng)管中，打開3w藍(lán)光led燈，在30℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束，向混合物中加入15ml飽和食鹽水，然后用15ml二氯甲烷分三次萃取，收集有機(jī)相，用無水na2so4干燥，抽濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，柱層析分離得到白色固體2-(4-苯基哌嗪-1-基)戊腈47mg，其產(chǎn)率為83％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.22(t,j＝8.0hz,2h),6.88(t,j＝8.4hz,2h),6.82(t,j＝7.2hz,1h),3.50(t,j＝8.0hz,1h),3.23-3.12(m,4h),2.83-2.78(m,2h),2.61-2.56(m,2h),1.79-1.70(m,2h),1.52-1.44(m,2h),0.93(t,j＝7.2hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δc151.1,129.2,120.1,117.0,116.4,57.6,49.8,49.1,33.0,19.4,13.5ppm；hrms(m/z,esi)理論值c15h21n3na⁺[m+na]⁺:266.1633,實(shí)測(cè)值266.1630。

本實(shí)施例中所用的多取代bodipy有機(jī)光催化劑為結(jié)構(gòu)式如下的bodipy-5：

其根據(jù)下述方法制備得到：

步驟1、在500ml燒瓶中加入2,4-二甲基吡咯(1163mg，12.5mmol)，再加入新蒸二氯甲烷(250ml)，攪拌下滴入苯甲醛(530mg，5mmol)，再緩慢滴加三氟乙酸(50μl，0.67mmol)，室溫反應(yīng)3小時(shí)后，冰浴下加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(1135mg，5mmol)，10分鐘后升至室溫，攪拌1小時(shí)后，加入三乙胺(10ml，72mmol)，10分鐘后，加入三氟化硼乙醚(10ml，81mmol)，繼續(xù)室溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)混合液經(jīng)減壓蒸除溶劑、二氯甲烷與飽和食鹽水萃取，取有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析分離，得紅棕色固體中間體1(486mg)，產(chǎn)率為30％。

步驟2、取100ml燒瓶于100℃干燥箱中烘干2小時(shí)，對(duì)燒瓶抽真空狀態(tài)下使其冷卻至室溫，加入中間體1(318mg，1mmol)，并在氬氣條件下加入現(xiàn)蒸四氫呋喃(40ml)，攪拌條件下逐滴加入苯基鋰(2.0ml，4mmol)，室溫條件下攪拌5分鐘后，用飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析分離，得到紅棕色固體中間體2(110mg)，產(chǎn)率為25％。

步驟3、在50ml燒瓶中加入中間體2(100mg，0.23mmol)和新蒸二氯甲烷(12ml)，攪拌下加入n-碘代丁二酰亞胺(207mg，0.92mmol)，室溫反應(yīng)12小時(shí)后，反應(yīng)混合液經(jīng)減壓蒸除溶劑，粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析分離，得到紅棕色固體bodipy-5(110mg)，產(chǎn)率為64％。

實(shí)施例2

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(對(duì)甲苯基)哌嗪-1-基)戊腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-丁基-4-(對(duì)甲苯基)哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至15小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到白色固體2-(4-(對(duì)甲苯基)哌嗪-1-基)戊腈40mg，其產(chǎn)率為61％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.08(d,j＝8.0hz,2h),6.84(d,j＝8.4hz,2h),3.55(t,j＝7.2hz,1h),3.53-3.12(m,4h),2.88-2.82(m,2h),2.66-2.61(m,2h),2.27(s,3h),1.82-1.74(m,2h),1.57-1.50(m,2h),0.98(t,j＝7.2hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ149.1,129.79,129.73,117.1,116.7,57.7,49.8,49.7,33.0,20.5,19.4,13.5ppm；hrms(m/z,esi)理論值c16h23n3na⁺[m+na]⁺:280.1790,實(shí)測(cè)值280.1789。

實(shí)施例3

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)戊腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-丁基-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)戊腈50mg，其產(chǎn)率為73％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.02-6.97(m,1h),6.91(d,j＝4.4hz,2h),6.87(d,j＝8.0hz,1h),3.86(s,3h),3.54(t,j＝7.6hz,1h),3.12(s,4h),2.91-2.86(m,2h),2.70-2.65(m,2h),1.87-1.71(m,2h),1.62-1.45(m,2h),0.98(t,j＝7.2hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ152.4,141.1,123.18,121.11,118.3,117.3,111.6,57.7,55.5,50.4,50.0,33.0,19.4,13.5ppm；hrms(m/z,esi)理論值c16h23n3nao⁺[m+na]⁺:296.1739,實(shí)測(cè)值296.1734。

實(shí)施例4

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)戊腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-丁基-4-(2-氟苯基)哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)戊腈50mg，其產(chǎn)率為80％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.07-7.01(m,2h),6.99-6.91(m,2h),3.54(t,j＝7.6hz,1h),3.19-3.09(m,4h),2.89-2.84(m,2h),2.68-2.63(m,2h),1.84-1.72(m,2h),1.59-1.47(m,2h),0.98(t,j＝7.2hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ155.8(d,jc-f＝249.8,1c),139.8(d,jc-f＝8.5hz,1c),124.5(d,jc-f＝3.5hz,1c),122.7(d,jc-f＝7.8hz,1c),119.0(d,jc-f＝3.0hz,1c),117.1,116.2(d,jc-f＝21.1hz,1c),57.6,50.3(d,jc-f＝3.2hz,1c),49.8,32.9,19.3,13.5ppm；hrms(m/z,esi+)理論值c15h20fn3na⁺[m+na]⁺:284.1539,實(shí)測(cè)值284.1540。

實(shí)施例5

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)戊腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-丁基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)戊腈55mg，其產(chǎn)率為71％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.35(t,j＝8.0hz,1h),7.10-7.05(m,3h),3.56(t,j＝8.0hz,1h),3.32-3.21(m,4h),2.88-2.83(m,2h),2.66-2.61(m,2h),1.84-1.73(m,2h),1.59-1.47(m,2h),0.98(t,j＝7.2hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ151.2,131.5(d,jc-f＝31.4hz,1c),129.7,124.4(d,jc-f＝270.6hz,1c),119.1,116.9,116.3(d,jc-f＝3.8hz,1c),112.4(d,jc-f＝3.7hz,1c),57.6,49.6,48.7,32.9,19.3,13.5ppm；hrms(m/z,esi)理論值c16h20f3n3na⁺[m+na]⁺:334.1507,實(shí)測(cè)值334.1508。

實(shí)施例6

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)戊腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-丁基-4-(3,4-二氯苯基)哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)戊腈65mg，其產(chǎn)率為83％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.23(d,j＝1.6hz,1h),6.92(d,j＝2.8hz,1h),6.71(dd,j1＝2.8hz,j2＝8.8hz,1h),3.52(t,j＝8.0hz,1h),3.22-3.11(m,4h),2.82-2.77(m,2h),2.61-2.56(m,2h),1.86-1.69(m,2h),1.51-1.44(m,2h),0.95(t,j＝7.6hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ150.5,132.9,130.6,122.7,117.5,116.9,115.7,57.6,49.5,48.7,32.9,19.3,13.5ppm；hrms(m/z,esi)理論值c15h19cl2n3na⁺[m+na]⁺:334.0854,實(shí)測(cè)值334.0861。

實(shí)施例7

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)戊腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-(4-溴苯基)-4-丁基哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到白色固體2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)戊腈71mg，其產(chǎn)率為88％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.34(d,j＝8.8hz,2h),6.78(d,j＝9.2hz,2h),3.55(t,j＝8.0hz,1h),3.24-3.13(m,4h),2.86-2.81(m,2h),2.64-2.59(m,2h),1.85-1.71(m,2h),1.56-1.46(m,2h),0.98(t,j＝7.6hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ150.2,132.0,117.9,116.9,112.3,57.6,49.6,49.0,33.0,19.4,13.5ppm；hrms(m/z,esi)理論值c15h20brn3na⁺[m+na]⁺:344.0738,實(shí)測(cè)值344.0741。

實(shí)施例8

制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(4-(1-氰基丁基)哌嗪-1-基)芐腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的4-(4-丁基哌嗪-1-基)芐腈替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物4-(4-(1-氰基丁基)哌嗪-1-基)芐腈60mg，其產(chǎn)率為90％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.49(d,j＝8.8hz,2h),6.85(d,j＝8.8hz,2h),3.55(t,j＝7.6hz,1h),3.41-3.30(m,4h),2.84-2.79(m,2h),2.63-2.58(m,2h),1.84-1.71(m,2h),1.59-1.46(m,2h),0.97(t,j＝7.2hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ153.2,133.6,120.0,116.7,114.5,100.8,57.5,49.3,47.1,32.9,19.3,13.5ppm；hrms(m/z,esi)理論值c16h20n4na⁺[m+na]⁺:291.1586,實(shí)測(cè)值291.1592。

實(shí)施例9

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)戊腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-丁基-4-(4-硝基苯基)哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)戊腈58mg，其產(chǎn)率為81％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.11(d,j＝9.2hz,2h),6.82(d,j＝9.2hz,2h),3.56(t,j＝8.0hz,1h),3.51-3.39(m,4h),2.85-2.80(m,2h),2.65-2.59(m,2h),1.87-1.81(m,2h),1.79-1.71(m,2h),1.56(t,j＝7.2hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ154.7,138.9,126.0,116.7,113.1,57.5,49.3,47.0,32.9,19.3,13.5ppm；hrms(m/z,esi)理論值c15h20n4nao2⁺[m+na]⁺:311.1484,實(shí)測(cè)值311.1480。

實(shí)施例10

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-丁基-4-(吡啶-2-基)哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至15小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊腈51mg，其產(chǎn)率為84％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(d,j＝4.8hz,1h),7.50-7.46(m,1h),6.66-6.62(m,2h),3.64-3.53(m,5h),2.82-2.76(m,2h),2.60-2.55(m,2h),1.85-1.72(m,2h),1.59-1.53(m,2h),0.98(t,j＝7.4hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ159.3,148.0,137.6,117.0,113.7,107.2,57.0,49.6,45.1,33.0,19.4,13.5ppm；hrms(m/z,esi)理論值c14h20n4na⁺[m+na]⁺:267.1586,實(shí)測(cè)值267.1593。

實(shí)施例11

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的2-(4-丁基哌嗪-1-基)嘧啶替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊腈55mg，其產(chǎn)率為89％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.29(t,j＝6.8hz,2h),6.48(t,j＝4.8hz,1h),3.92-3.80(m,4h),3.53(t,j＝7.6hz,1h),2.75-2.70(m,2h),2.53-2.48(m,2h),1.83-1.72(m,2h),1.55-1.47(m,2h),0.96(t,j＝7.6hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ161.5,157.8,117.0,110.2,57.8,49.6,43.4,32.9,19.3,13.5ppm；hrms(m/z,esi)理論值c13h19n5na⁺[m+na]⁺:268.1538,實(shí)測(cè)值268.1544。

實(shí)施例12

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-(3,4-二氯苯基)-4-甲基哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙腈52mg，其產(chǎn)率為77％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.23(d,j＝3.6hz,1h),6.92(d,j＝2.8hz,1h),6.71(dd,j1＝2.8hz,j2＝8.8hz,1h),3.55(s,2h),3.18(t,j＝4.8hz,4h),2.70(t,j＝5.2hz,4h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ150.4,132.9,130.6,122.8,117.6,115.8,114.5,51.5,48.5,46.0ppm；hrms(m/z,esi)理論值c12h13cl2n3na⁺[m+na]⁺:292.0384,實(shí)測(cè)值292.0377。

實(shí)施例13

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-苯基哌嗪-1-基)丁-3-烯腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-烯丙基-4-苯基哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至15小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-(4-苯基哌嗪-1-基)丁-3-烯腈36mg，其產(chǎn)率為62％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.19(t,j＝8.4hz,2h),6.84(d,j＝8.4hz,2h),6.79(t,j＝7.2hz,1h),5.78-5.70(m,1h),5.63(t,j＝1.6hz,1h),5.40(dd,j1＝1.6hz,j2＝10.0hz,1h),4.27(t,j＝2.0hz,1h),3.20-3.10(m,4h),2.79-2.74(m,2h),2.60-2.55(m,2h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ151.1,130.6,129.2,120.7,120.2,116.4,114.5,60.4,49.7,49.1ppm；hrms(m/z,esi)理論值c14h17n3na⁺[m+na]⁺:250.1320,實(shí)測(cè)值250.1329。

實(shí)施例14

制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(甲氧基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-(3-甲氧基丙基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至15小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物4-(甲氧基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁腈48mg，其產(chǎn)率為75％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(d,j＝4.0hz,1h),7.50-7.46(m,1h),6.66-6.62(m,2h),3.85(t,j＝8.0hz,1h),3.64-3.48(m,5h),3.35(s,3h),2.81-2.76(m,2h),2.63-2.58(m,2h),2.05-2.03(m,2h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ159.3,148.1,137.6,116.7,113.7,107.3,68.0,59.0,54.8,49.6,45.1,31.3ppm；hrms(m/z,esi)理論值c14h20n4nao⁺[m+na]⁺:283.1535,實(shí)測(cè)值283.1533。

實(shí)施例15

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙腈

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-芐基-4-(吡啶-2-基)哌嗪替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙腈48mg，其產(chǎn)率為70％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(d,j＝3.6hz,1h),7.57(d,j＝7.2hz,2h),7.49-7.38(m,4h),6.64-6.62(t,j＝4.0hz,2h),4.91(s,1h),3.58(t,j＝4.8hz,4h),2.69(t,j＝5.2hz,4h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ159.3,148.1,137.6,132.9,129.2,129.0,128.1,62.3,49.6,45.1ppm；hrms(m/z,esi)理論值c17h18n4na⁺[m+na]⁺:301.1429,實(shí)測(cè)值301.1428。

實(shí)施例16

制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(1-氰基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

本實(shí)施例中，用等摩爾量的4-丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物2-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙腈58mg，其產(chǎn)率為92％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.51-3.37(m,5h),2.63-2.58(m,2h),2.42-2.37(m,2h),1.84-1.72(m,2h),1.44(m,9h),1.05(t,j＝7.6hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ154.5,116.8,80.0,59.7,49.6,28.5,24.4,10.7ppm；hrms(m/z,esi)理論值c13h23n3nao2⁺[m+na]⁺:276.1688,實(shí)測(cè)值276.1693。

實(shí)施例17

制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(氰基(對(duì)甲苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

本實(shí)施例中，用等摩爾量的4-(4-甲基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物4-(氰基(對(duì)甲苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯74mg，其產(chǎn)率為95％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.39(d,j＝8.0hz,2h),7.20(d,j＝8.0hz,2h),4.82(s,1h),3.48-3.38(m,4h),2.55-2.46(m,4h),2.36(s,3h),1.44(s,9h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ154.5,139.1,129.6,129.5,127.9,115.3,80.0,62.0,49.4,43.8,28.4,21.2ppm；hrms(m/z,esi)理論值c18h25n3nao2⁺[m+na]⁺:338.1844,實(shí)測(cè)值338.1837。

實(shí)施例18

制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(氰基(苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

本實(shí)施例中，用等摩爾量的4-芐基-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到白色固體4-(氰基(苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯65mg，其產(chǎn)率為83％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.61-7.42(m,5h),4.91(s,1h),3.44-3.35(m,1h),3.14-3.11(m,2h),3.08-2.82(m,4h),1.42(s,9h),1.11(s,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ154.5,149.6,133.7,128.9,128.8,128.0,127.9,115.9,80.0,66.2,59.4,49.7,48.6,46.0,28.4,15.9.hrms(m/z,esi)理論值c18h25n3nao2⁺[m+na]⁺:338.1844,實(shí)測(cè)值338.1839。

實(shí)施例19

制備結(jié)構(gòu)式如下的1-(叔丁基)-2-甲基-4-(1-氰基丁基)哌嗪-1,2-二羧酸酯

本實(shí)施例中，用等摩爾量的1-(叔丁基)-2-甲基4-丁基哌嗪-1,2-二羧酸酯替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到淡黃色油狀物1-(叔丁基)-2-甲基-4-(1-氰基丁基)哌嗪-1,2-二羧酸酯58mg，其產(chǎn)率為77％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.38(m,1h),3.66(s,3h),3.53(t,j＝7.6hz,1h),3.40-2.90(m,4h),2.89-2.86(m,2h),2.42-2.37(m,2h),1.84-1.72(m,2h),1.42(s,9h)1.05(t,j＝7.6hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.5,154.5,116.4,79.8,68.5,65.8,54.2,51.9,51.5,48.1,32.1,28.4,17.1,13.3ppm；hrms(m/z,esi)理論值c16h27n3nao4⁺[m+na]⁺:348.1899,實(shí)測(cè)值348.1894。

實(shí)施例20

制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(1-氰基丁基)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

本實(shí)施例中，用等摩爾量的4-丁基-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色油狀物4-(1-氰基丁基)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯70mg，其產(chǎn)率為82％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36-7.27(m,5h),4.54-4.44(m,1h).3.53(t,j＝7.6hz,1h),3.51-3.37(m,4h),2.63-2.58(m,2h),2.42-2.37(m,2h),1.84-1.72(m,2h),1.44(m,9h),1.05(t,j＝7.6hz,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ154.5,137.4,128.9,128.8,128.4,128.3,127.2,116.2,79.8,63.2,61.7,48.9,46.0,42.2,32.4,28.4,17.1,13.3ppm；hrms(m/z,esi)理論值c20h29n3nao2⁺[m+na]⁺:366.2157,實(shí)測(cè)值366.2151。

實(shí)施例21

制備結(jié)構(gòu)式如下的2-(4-(2,3-二氯苯基(哌嗪-1-基)-5-((2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)氧基)戊腈

將bodipy-5(1.80mg，0.0025mmol)、tmscn(99mg，1mmol)、阿立哌唑(117mg，0.25mmol)、二氯甲烷(3ml)加入到光平行反應(yīng)管中，氧氣鼓泡15分鐘后，打開3w藍(lán)光led燈，在30℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束，向混合物中加入15ml飽和食鹽水，然后用15ml二氯甲烷分三次萃取，收集有機(jī)相，用無水na2so4干燥，抽濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，進(jìn)一步重結(jié)晶得到白色固體2-(4-(2,3-二氯苯基(哌嗪-1-基)-5-((2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)氧基)戊腈92mg，其產(chǎn)率為75％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(br,1h),7.18-7.12(m,2h),7.05(d,j＝8.4hz,1h),6.93(dd,j1＝1.6hz,j2＝7.6hz,1h),6.51(dd,j1＝2.0hz,j2＝8.0hz,1h),6.30(d,j＝2.4hz,1h),4.04-3.95(m,2h),3.64(t,j＝7.2hz,1h),3.09(s,4h),2.90(t,j＝6.8hz,4h),2.71-2.66(m,2h),2.61(t,j＝8.0hz,2h),2.04-1.96(m,4h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.7,158.4,150.9,138.3,134.3,128.9,127.8,127.5,125.0,118.6,116.9,116.2,108.6,102.2,67.1,57.6,51.1,31.1,27.8,25.8,24.7ppm；hrms(m/z,esi)理論值c24h26cl2n4nao2⁺[m+na]⁺:495.1331,實(shí)測(cè)值495.1333。

實(shí)施例22

制備結(jié)構(gòu)式如下的4-((4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-n-(4-甲基-3-((-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺

本實(shí)施例中，用等摩爾量的伊馬替尼替換實(shí)施例1中的1-丁基-4-苯基哌嗪，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到白色固體4-((4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-n-(4-甲基-3-((-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺58mg，其產(chǎn)率為45％，表征數(shù)據(jù)為：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.16(br,1h),9.27(d,j＝1.6hz,1h),8.97(s,1h),8.67(t,j＝3.6hz,1h),8.51-8.46(m,2h),8.08(s,1h),7.91(d,j＝8.0hz,2h),7.53-7.41(m,4h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),3.71(s,2h),3.54(s,2h),3.33(s,4h),2.50(s,4h),2.22(s,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ165.2,161.5,161.1,159.4,151.3,148.1,141.8,137.7,137.1,134.4,133.8,132.2,130.0,128.5,127.6,123.7,117.2,116.7,115.8,107.5,61.3,52.1,51.1,17.6ppm；hrms(m/z,esi)理論值c30h30n8nao⁺[m+na]⁺:541.2440,實(shí)測(cè)值541.2455。

實(shí)施例23

本實(shí)施例中，將實(shí)施例1中的bodipy-5用結(jié)構(gòu)式如下的bodipy-1替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到2-(4-苯基哌嗪-1-基)戊腈，其產(chǎn)率為70％。

實(shí)施例24

本實(shí)施例中，將實(shí)施例1中的bodipy-5用結(jié)構(gòu)式如下的bodipy-2替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到2-(4-苯基哌嗪-1-基)戊腈，其產(chǎn)率為50％。

實(shí)施例25

本實(shí)施例中，將實(shí)施例1中的bodipy-5用結(jié)構(gòu)式如下的bodipy-3替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到2-(4-苯基哌嗪-1-基)戊腈，其產(chǎn)率為57％。

實(shí)施例26

本實(shí)施例中，將實(shí)施例1中的bodipy-5用結(jié)構(gòu)式如下的bodipy-4替換，其它步驟與實(shí)施例1相同，得到2-(4-苯基哌嗪-1-基)戊腈，其產(chǎn)率為58％。