本發(fā)明涉及一種八元環(huán)炔衍生物，具體涉及一種含氮八元環(huán)炔衍生物及其制備方法。

背景技術：

在化學領域，存在大量的化學反應的工具盒，可用于構建復雜的有機分子。但是，絕大多數這種反應只能在嚴格的無水條件下(換言之，在完全無水的情況下)實施。雖然還有極少數化學反應可在水中或有水條件下進行，但是大多數這種反應只能在體外應用，因為無法排除存在于活生物體中的其他化合物對所涉及的化學試劑的干擾。目前，只有少數化學反應能夠與存在于活生物體中的其他官能團完全相容。

這種反應的一個實例是環(huán)炔和疊氮化物的環(huán)加成反應，其中一個反應稱為“點擊反應”。該反應已成為生物分子(例如蛋白質、脂質、聚糖等)的生物正交標記和成像、蛋白質組學和材料科學中的通用手段。本質上，一個帶有疊氮化物、另一個帶有張力(strained)環(huán)炔的兩個獨立的分子實體會通過稱為張力促進的疊氮化物-炔環(huán)加成反應(spaac)的反應自發(fā)地結合成一個分子。現有的八元環(huán)炔及其衍生物通常不含有雜原子，而且反應條件苛刻、工藝復雜。

技術實現要素：

本發(fā)明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種含氮八元環(huán)炔衍生物。

為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：一種含氮八元環(huán)炔衍生物，它的化學結構通式如下：

式中，r為烷基或磺酰基，烷基為常規(guī)的甲基、乙基、正丁基等，磺酰基為常規(guī)的對甲苯磺?；?、甲璜?；?。

優(yōu)化地，所述r為對甲苯磺?；?。

本發(fā)明的又一目的在于提供一種上述含氮八元環(huán)炔衍生物的制備方法，它包括以下步驟：

(a)將5-己炔-1-醇和溶于第一溶劑中，使其在惰性氣體、催化劑的條件下進行脫水反應，提純后在堿性條件下與醇進行反應生成r為烷基或磺?；?/p>

(b)將步驟(a)的產物溶于第一溶劑中，在惰性氣體的條件下滴加正丁基鋰反應，繼續(xù)滴加氯甲酸甲酯反應，反應結束后加入nh4cl溶液淬滅，提純得

(c)將步驟(b)的產物溶于第二溶劑中，在惰性氣體的條件下滴加二異丁基氫化鋁進行還原反應，隨后用硅藻土過濾濃縮；再溶于第二溶劑中，在惰性氣體的條件下加入羰基鈷反應得

(d)將步驟(c)的產物溶于第二溶劑中，在惰性氣體的條件下加入bf3·oet2進行反應，反應結束后加入飽和nahco3溶液淬滅，提純得隨后將其與吡啶在第三溶劑中反應，反應結束后加入水淬滅，提純得最終產物

優(yōu)化地，所述第一溶劑為thf，所述第二溶劑為二氯甲烷，所述第三溶劑為乙醚。

優(yōu)化地，步驟(a)中，將5-己炔-1-醇和溶于第一溶劑中，在惰性氣體的條件下依次加入pph3和偶氮二甲酸二乙酯在0～30℃反應0.5～3小時，反應結束后將反應液濃縮至干，通過柱層析進行提純；隨后加入甲醇、k2co3，在0～30℃攪拌10～30小時，提純得

優(yōu)化地，步驟(b)中，在惰性氣體的條件下降溫至-100℃～-60℃，滴加正丁基鋰，加畢后攪拌10～60分鐘；滴加氯甲酸甲酯，反應5～20分鐘后，使體系溫度升高到0℃；待反應結束，體系加入nh4cl溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，有機相有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮即可。

優(yōu)化地，步驟(c)中，在惰性氣體的條件下降溫至-100℃～-60℃，滴加二異丁基氫化鋁正己烷溶液，加畢后攪拌10～60分鐘，使體系溫度升高到0℃；加入正己烷、na2so4·10h2o，繼續(xù)攪拌2～20小時后，用硅藻土過濾，濾液濃縮后溶于第二溶劑中；在惰性氣體的條件下，加入羰基鈷，反應完全后濃縮至干，通過柱層析得

優(yōu)化地，步驟(d)中，在惰性氣體的條件下加入bf3·oet2，攪拌10～60分鐘反應完全，加入飽和nahco3淬滅，用第二溶劑提取多次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，通過柱層析。

由于上述技術方案運用，本發(fā)明與現有技術相比具有下列優(yōu)點：本發(fā)明含氮八元環(huán)炔衍生物，通過向炔環(huán)中引入n原子，尤其是進一步將n原子與磺?；噙B，這樣能夠提高生物分子的生物正交標記和成像的準確性；而且制備該含氮八元環(huán)炔衍生物的工藝進行了重新設計，使得工藝步驟和難度得以簡化，有利于提高產物的產率和純度。

附圖說明

附圖1為本發(fā)明含氮八元環(huán)炔衍生物的合成工藝流程圖；

附圖2為實施例1中含氮八元環(huán)炔衍生物的單晶衍射圖；

附圖3為實施例1中含氮八元環(huán)炔衍生物的單晶衍射數據表。

具體實施方式

下面將結合附圖實施例對本發(fā)明進行進一步說明。

本發(fā)明含氮八元環(huán)炔衍生物，它的化學結構通式如下：

式中，r為烷基或磺?；?，烷基為常規(guī)的甲基、乙基、正丁基等，磺?；鶠槌Ｒ?guī)的對甲苯磺?；?、甲璜?；?；最終產物的不同僅在于使用原料的不同。

在本實施例中，r為對甲苯磺酰基，即其結構式為ts為對甲苯磺?；?；其制備方法如圖1所示(采用對甲苯磺?；cn相連，能夠提高生物分子的生物正交標記和成像的準確性)，它包括以下步驟：

(a)將5-己炔-1-醇和溶于第一溶劑中，使其在惰性氣體、催化劑的條件下進行脫水反應，提純后在堿性條件下與醇進行反應生成r為烷基或磺?；?/p>

(b)將步驟(a)的產物溶于第一溶劑中，在惰性氣體的條件下滴加正丁基鋰反應，繼續(xù)滴加氯甲酸甲酯反應，反應結束后加入nh4cl溶液淬滅，提純得

(c)將步驟(b)的產物溶于第二溶劑中，在惰性氣體的條件下滴加二異丁基氫化鋁進行還原反應，隨后用硅藻土過濾濃縮；再溶于第二溶劑中，在惰性氣體的條件下加入羰基鈷反應得

(d)將步驟(c)的產物溶于第二溶劑中，在惰性氣體的條件下加入bf3·oet2進行反應，反應結束后加入飽和nahco3溶液淬滅，提純得隨后將其與吡啶在第三溶劑中反應，反應結束后加入水淬滅，提純得最終產物所述第一溶劑為thf，所述第二溶劑為二氯甲烷，所述第三溶劑為乙醚。步驟(a)中，將5-己炔-1-醇和溶于第一溶劑中，在惰性氣體的條件下依次加入pph3和偶氮二甲酸二乙酯在0～30℃反應0.5～3小時，反應結束后將反應液濃縮至干，通過柱層析進行提純；隨后加入甲醇、k2co3，在0～30℃攪拌10～30小時，提純得步驟(b)中，在惰性氣體的條件下降溫至-100℃～-60℃，滴加正丁基鋰，加畢后攪拌10～60分鐘；滴加氯甲酸甲酯，反應5～20分鐘后，使體系溫度升高到0℃；待反應結束，體系加入nh4cl溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，有機相有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮即可。步驟(c)中，在惰性氣體的條件下降溫至-100℃～-60℃，滴加二異丁基氫化鋁正己烷溶液，加畢后攪拌10～60分鐘，使體系溫度升高到0℃；加入正己烷、na2so4·10h2o，繼續(xù)攪拌2～20小時后，用硅藻土過濾，濾液濃縮后溶于第二溶劑中；在惰性氣體的條件下，加入羰基鈷，反應完全后濃縮至干，通過柱層析得步驟(d)中，在惰性氣體的條件下加入bf3·oet2，攪拌10～60分鐘反應完全，加入飽和nahco3淬滅，用第二溶劑提取多次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，通過柱層析。

在本實施例中，提供一種含氮八元環(huán)炔衍生物產率和純度最高的方法；其它調整原料的摩爾比例、某些步驟中的反應溫度、反應時間、提純方法等也能得到最終的產物，但是產率和純度將略有降低)，具體為：

(a)在100ml的三口瓶中，依次加入5-己炔-1-醇(1.5ml,13.6mmol)、thf30ml、n-(p-甲苯磺?；?氨基甲酸甲酯i(3.27g，14.28mmol)，置換氮氣3次，依次加入pph3(3.93g，14.96mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(即dead，6.80mlof2.2m正己烷溶液，14.96mmol)，在25℃攪拌3小時，反應完畢。反應液濃縮至干，通過柱層析(pe/ea＝1/0至6/1，pe為石油醚，ea為乙酸乙酯)得到目標產物1(4.12g，收率：98％)；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.82(d,j＝8.1hz,2h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),3.85(t,j＝7.5hz,2h),3.68(s,3h),2.43(s,3h),2.28-2.23(m,2h),1.97(t,j＝2.4hz,1h),1.90-1.84(m,2h),1.64-1.56(m,2h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ152.8,144.5,136.5,129.3,128.3,83.9,68.8,53.9,47.0,29.3,25.6,21.8,18.2.ir(neat,cm^-1):3289,2955,2116,1918,1729,1597,1495,1455,1360,1018,877,815,766.；

(b)在100ml的單口瓶中，依次加入1(4.68g，15.1mmol)、甲醇30ml、k2co3(2.1g，15.1mmol)，在25℃下攪拌24小時，反應完畢后，加入水50ml稀釋，濃縮除去甲醇，用乙酸乙酯(25ml×3)提取三次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到3.8g化合物2，¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.74(d,j＝8.1hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),4.34(br,1h),3.01-2.95(m,2h),2.44(s,3h),2.20-2.14(m,2h),1.97(t,j＝2.4hz,1h),1.66-1.50(m,4h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ143.1,136.8,129.5,126.9,83.7,60.3,42.6,28.6,25.3,21.5,21.0,17.9,14.2.ir(neat,cm^-1):3290,2941,1599,1495,1455,1327,1156,1091,815,772.；

在250ml的三口瓶中，依次加入2(2.14g，8.52mmol)、thf40ml，置換氮氣三次后降溫至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(7.53ml，2.6m正己烷溶液，19.6mmol)，加畢后攪拌30分鐘，滴加氯甲酸甲酯(4.0g，42.6mmol)，反應15分鐘后，體系溫度緩慢升高到0℃，待反應結束，體系加入nh4cl溶液淬滅，乙酸乙酯(40ml×3)萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到3.25g化合物3，收率：98％；¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.1hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),3.85(t,j＝7.2hz2h),3.76(s,3h),3.69(s,3h),2.43(s,3h),2.41(t,j＝6.9hz,2h),1.86(m,4h),1.70-1.60(m,4h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ154.1,152.8,144.6,136.4,129.4,128.3,88.9,73.4,53.9,52.7,46.7,29.2,24.6,21.8,18.4.ir(neat,cm^-1):3500,2956,2236,1695,1598,1435,1352,816,750,672.；

(c)在100ml的三口瓶中，依次加入3(4.0g，10.89momol)、ch2cl220ml，置換氮氣三次后降溫至-78℃，緩慢滴加二異丁基氫化鋁(即dibal，58.14ml、1.03m正己烷溶液、59.89mmol)，反應體系在-78℃攪拌30分鐘后，體系溫度緩慢升0℃，反應完全后，體系加入20ml正己烷，na2so4·10h2o(3.5g、10.89momol)，反應繼續(xù)攪拌10小時后體系用硅藻土過濾，濾液濃縮得到2.4g化合物4，收率：78.2％；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.72(d,j＝8.1hz,2h),7.26(d,j＝8.1hz,2h),4.93(br,1h),4.19(t,j＝2.1hz,2h),2.95-2.89(m,2h),2.40(s,3h),2.19-2.13(m,2h),1.60-1.23(m,4h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ143.3,136.8,129.7,127.0,85.5,79.2,51.3,42.7,28.7,25.4,21.7,18.4.ir(neat,cm^-1):3500,2923,2286,2226,1713,1599,1495,1455,1325,1155,1092,815.；

再在100ml的三口瓶中，依次加入4(2.4g，8.53mmol)、ch2cl220ml，置換氮氣三次后加入羰基鈷(2.916g,8.53mmol)，反應體系在25℃下攪拌3小時，反應完全，濃縮至干，通過柱層析(pe/ea＝6/1)得到4.73g目標產物5，收率：98％；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.73(br,2h),7.30(br,2h),4.80(br,3h),3.00(br,2h),2.84(br,2h),1.65(br,4h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ199.6,143.5,136.9,127.1,97.5,96.5,63.5,42.8,336.7,29.6,28.6,21.7.ir(neat,cm^-1):3467,2090,2047,2015,1324,1157,1094,772.；

(d)在500ml的三口瓶中，依次加入5(2.23g，3.93mmol)、ch2cl2223ml，置換氮氣三次后加入bf3·oet2(831mg，5.94mmol)，反應體系在25℃下攪拌30分鐘，反應完全，加入飽和nahco350ml淬滅，用ch2cl2(50ml×3)提取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，通過柱層析(pe/ea＝1/0至6/1)得到1.83g目標產物6，收率：85％；¹hnmr(300mhz,cdcl3δ7.73(d,j＝8.1hz,2h),7.35(d,j＝8.1hz,2h),4.46(s,2h),3.18(t,j＝5.7hz,2h),3.06-3.03(m,2h),2.45(s,3h),1.95-1.91(m,4h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ199.3,143.5,135.2,129.9,127.3,99.0,92.4,54.5,49.5,35.6,29.4,25.6,21.7.ir(neat,cm^-1):2091,2050,2016,1353,1162,1095,891,679,549.hrms(fab,matrix:3-nitrobenzylalcohol,positive):m/zcalcdforc20h17co2no8s[m+h]⁺:549.9417,found:549.9417.；

再在100ml的單口瓶中，依次加入6(300mg，0.55mmol)、吡啶2ml、乙醚2ml，常溫下攪拌3天，反應完全；加入水5ml淬滅，用乙酸乙酯(5ml×3)提取三次，有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，通過柱層析(pe/ea＝1/0至8/1)得到58mg目標產物7(即最終產物)，收率：40％；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.66(d,j＝8.1hz,2h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),3.93(t,j＝2.7hz,2h),3.32(t,j＝4.8hz,2h),2.42(s,3h),2.24-2.22(m,2h),1.89-1.86(m,4h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ143.4,136.4,129.8,127.1,102.3,88.6,50.0,41.7,31.9,30.0,21.6,20.0.ir(neat,cm^-1):3400,2928,1598,1448,1331,1159,1094,878,814,758,712,655.hrms(fab,matrix:3-nitrobenzylalcohol,positive):m/zcalcdforc14h18no2s[m+h]⁺:264.1058,found:264.1062.。通過正己烷/二氯甲烷體系培養(yǎng)得到單晶，其單晶衍射圖如圖2和圖3所示。通過重新設計該含氮八元環(huán)炔衍生物的工藝，使得工藝步驟和合成條件得以簡化，有利于提高產物的產率和純度，并降低成本。

上述實施例只為說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人士能夠了解本發(fā)明的內容并據以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍，凡根據本發(fā)明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。