本發(fā)明涉及化學物質制備技術領域，尤其涉及一種間羥基苯乙酮的制備方法。

背景技術：

苯腎上腺素(phenylephrine)是一種新藥，是一種抗休克的血管活性藥，用于感染中毒性及過敏性休克、室上性心動過速，防治全身麻醉及腰麻時的低血壓、散瞳檢查，其結構式如下：

其中，間羥基苯乙酮是其關鍵的合成片段中間體。目前，已知的間羥基苯乙酮合成方法有：杭州化工文獻報道的合成路線，其合成路線如下：

以苯乙酮為原料，經過間位硝化、還原和重氮化水解反應合成了間羥基苯乙酮。此路線的收率較低，總收率僅約為42.3％，并且此路線的每一步均需使用大量難回收的溶劑，對環(huán)境污染較大，制備得到的間羥基苯乙酮的純度較低。

技術實現(xiàn)要素：

基于背景技術存在的技術問題，本發(fā)明提出了一種間羥基苯乙酮的制備方法，本發(fā)明操作簡單，且原料便宜易得，合成容易，副反應少，具有較高的產率。

本發(fā)明提出的一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸乙?；玫介g乙酰氧基苯甲酸，再酰氯化得到間乙酰氧基苯甲酰氯，然后與丙二酸二乙酯鈉鹽溶液反應得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，最后脫羧得到間羥基苯乙酮。

優(yōu)選地，在乙?；^程中，間羥基苯甲酸與乙?；噭┻M行乙?；磻渲?，乙?；噭橐宜狒?/p>

優(yōu)選地，間羥基苯甲酸與乙酰化試劑的摩爾比為1-1.5：1。

優(yōu)選地，在乙?；^程中還需加入乙?；呋瘎?，其中，乙酰化催化劑為醋酸鈉、醋酸銨、醋酸鋅、醋酸鉛中的至少一種。

優(yōu)選地，乙酰化催化劑與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.1-0.5：100。

優(yōu)選地，乙?；姆磻軇榧妆?、二氯甲烷、乙醚、二氯乙烷、水、四氫呋喃中的至少一種。

優(yōu)選地，乙?；姆磻軇┡c間羥基苯甲酸的重量比為2-10：1。

優(yōu)選地，乙?；臏囟葹?0-100℃，時間為2-4h。

優(yōu)選地，在酰氯化過程中，間乙酰氧基苯甲酸與酰氯化試劑進行酰氯化反應，其中，酰氯化試劑為二氯亞砜。

優(yōu)選地，間乙酰氧基苯甲酸與酰氯化試劑的摩爾比為1-2.5：1。

優(yōu)選地，在酰氯化過程中還需加入酰氯化催化劑，其中，酰氯化催化劑為n,n-二甲基甲酰胺。

優(yōu)選地，酰氯化催化劑與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為1-5：100。

優(yōu)選地，酰氯化的反應溶劑為甲苯、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、水、四氫呋喃、乙醇中的至少一種。

優(yōu)選地，酰氯化的反應溶劑為高沸點溶劑。

優(yōu)選地，酰氯化的反應溶劑為乙醇或/和四氫呋喃。

優(yōu)選地，酰氯化的溫度為25-80℃，時間為2-8h。

優(yōu)選地，在丙二酸二乙酯鈉鹽溶液的制備過程中，丙二酸二乙酯與含鈉堿性物質在第一溶劑中反應得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液。

優(yōu)選地，含鈉堿性物質為乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的至少一種。

優(yōu)選地，第一溶劑為甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、乙醇中的至少一種。

優(yōu)選地，第一溶劑為四氫呋喃或/和乙醚。

優(yōu)選地，丙二酸二乙酯與含鈉堿性物質的摩爾比為1：1-5。

優(yōu)選地，第一溶劑與丙二酸二乙酯的重量比為1-10：1。

優(yōu)選地，丙二酸二乙酯與含鈉堿性物質反應的溫度為30-100℃，時間為3-8h。

優(yōu)選地，在丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯反應過程中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯溶液進行反應，其中，間乙酰氧基苯甲酰氯溶液的溶劑為第一溶劑。

優(yōu)選地，間乙酰氧基苯甲酰氯溶液的質量分數(shù)為16.7-33.3wt％。

優(yōu)選地，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.7-2.8。

優(yōu)選地，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯反應的溫度為-10至0℃，時間為30min-2h。

優(yōu)選地，脫羧需在酸性環(huán)境中進行。

優(yōu)選地，用酸性物質來維持酸性環(huán)境，其中，酸性物質為鹽酸、硫酸、醋酸、對甲苯磺酸中的至少一種。

優(yōu)選地，酸性物質與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為5-10：1。

優(yōu)選地，脫羧需在酸性水溶液中進行。

優(yōu)選地，脫羧的溫度為90-110℃，時間為1-5h。

優(yōu)選地，乙?；木唧w操作為：將間羥基苯甲酸加入乙酰化反應溶劑中溶解，加入乙?；噭┖鸵阴；呋瘎?，升溫，保溫，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸。

優(yōu)選地，酰氯化的具體操作為：在氮氣氛圍中，將間乙酰氧基苯甲酸、酰氯化反應溶劑混勻，加入酰氯化催化劑，滴加酰氯化試劑，升溫，保溫，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯。

優(yōu)選地，制備丙二酸二乙酯鈉鹽溶液的具體操作為：將第一溶劑、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入含鈉堿性物質，升溫，保溫得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液。

優(yōu)選地，制備3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的具體操作為：取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫，滴加間乙酰氧基苯甲酰氯溶液，保溫，然后稀鹽酸淬滅反應，靜置分層，取有機相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯。

優(yōu)選地，脫羧的具體操作為：將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入酸性水溶液中混勻，回流，降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮。

上述酰氯化過程中不規(guī)定酰氯化的反應溶劑用量，根據(jù)具體操作確定其用量。

本發(fā)明間羥基苯甲酸為原料，廉價易得，反應條件溫和，能耗低，收率高，制備得到的間羥基苯甲酸純度好，對環(huán)境友好，操作簡單，適合工業(yè)化生產。

附圖說明

圖1為本發(fā)明提出的一種間羥基苯乙酮的制備方法的合成路線圖。

圖2為本發(fā)明制備得到的間乙酰氧基苯甲酸的核磁圖譜。

圖3為本發(fā)明制備得到的間乙酰氧基苯甲酸的氣相圖譜。

圖4為本發(fā)明制備得到的間羥基苯乙酮的核磁圖譜。

具體實施方式

如圖1所示，圖1為本發(fā)明提出的一種間羥基苯乙酮的制備方法的合成路線圖。

參照圖1，本發(fā)明提出的一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸乙?；玫介g乙酰氧基苯甲酸，再酰氯化得到間乙酰氧基苯甲酰氯，然后與丙二酸二乙酯鈉鹽溶液反應得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，最后脫羧得到間羥基苯乙酮。

下面，通過具體實施例對本發(fā)明的技術方案進行詳細說明。

實施例1

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入水中溶解，加入乙酸酐和醋酸鈉，升溫至80℃，保溫2h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1：1，醋酸鈉與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.5：100，水與間羥基苯甲酸的重量比為10：1；

在氮氣氛圍中，將間乙酰氧基苯甲酸、乙醇混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至70℃，保溫4h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為1：100；

將甲苯、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入氫氧化鈉，升溫至80℃，保溫3h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與氫氧化鈉的摩爾比為1：1，甲苯與丙二酸二乙酯的重量比為5.9：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-10℃，滴加質量分數(shù)為20wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的甲苯溶液，保溫30min，然后稀鹽酸淬滅反應，靜置分層，取有機相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.7；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入質量分數(shù)為10wt％鹽酸水溶液中混勻，升溫至105℃，回流5h，降溫至10℃析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，鹽酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為5：1。

實施例2

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入二氯乙烷中溶解，加入乙酸酐和醋酸銨，升溫至80℃，保溫2h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1：1，醋酸銨與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.5：100，二氯乙烷與間羥基苯甲酸的重量比為8：1；

在氮氣氛圍中，將間乙酰氧基苯甲酸、二氯乙烷混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至60℃，保溫5h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為5：100；

將乙醇、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入乙醇鈉，升溫至75℃，保溫5h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與乙醇鈉的摩爾比為1：2.5，乙醇與丙二酸二乙酯的重量比為5.4：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-10℃，滴加質量分數(shù)為20wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的乙醇溶液，保溫30min，然后稀鹽酸淬滅反應，靜置分層，取有機相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.8；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入質量分數(shù)為30wt％硫酸水溶液中混勻，升溫至110℃，回流5h，降溫至10℃析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，硫酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為5：1。

實施例3

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入甲苯中溶解，加入乙酸酐和醋酸鋅，升溫至80℃，保溫2h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1：1，醋酸鋅與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.5：100，甲苯與間羥基苯甲酸的重量比為6：1；

在氮氣氛圍中，將間乙酰氧基苯甲酸、二氯甲烷混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至35℃，保溫5h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為3：100；

將四氫呋喃、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入碳酸氫鈉，升溫至60℃，保溫5h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與碳酸氫鈉的摩爾比為1：2，四氫呋喃與丙二酸二乙酯的重量比為6.1：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-10℃，滴加質量分數(shù)為20wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的四氫呋喃溶液，保溫30min，然后稀鹽酸淬滅反應，靜置分層，取有機相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.8；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入質量分數(shù)為10wt％對甲苯磺酸水溶液中混勻，升溫至100℃，回流5h，降溫至10℃析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，硫酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為5：1。

實施例4

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入二氯甲烷中溶解，加入乙酸酐和醋酸鉛，升溫至30℃，保溫4h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1.5：1，醋酸鉛與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.1：100，二氯甲烷與間羥基苯甲酸的重量比為2：1；

在氮氣氛圍中，將間乙酰氧基苯甲酸、乙醚混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至25℃，保溫8h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為2.5：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為2：100；

將二氯甲烷、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入甲醇鈉，升溫至30℃，保溫8h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與甲醇鈉的摩爾比為1：5，二氯甲烷與丙二酸二乙酯的重量比為10：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至0℃，滴加質量分數(shù)為16.7wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，保溫2h，然后稀鹽酸淬滅反應，靜置分層，取有機相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.73；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入醋酸水溶液中混勻，升溫至90℃，回流4h，降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，醋酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為10：1。

實施例5

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入甲苯中溶解，加入乙酸酐和醋酸銨，升溫至100℃，保溫3h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1.3：1，醋酸銨與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.3：100，甲苯與間羥基苯甲酸的重量比為4：1；

在氮氣氛圍中，將間乙酰氧基苯甲酸、甲苯混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至80℃，保溫2h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1.5：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為4：100；

將甲苯、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入乙醇鈉，升溫至100℃，保溫3h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與乙醇鈉的摩爾比為1：3，甲苯與丙二酸二乙酯的重量比為1：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-5℃，滴加質量分數(shù)為33.3wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的甲苯溶液，保溫1h，然后稀鹽酸淬滅反應，靜置分層，取有機相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.77；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入鹽酸水溶液中混勻，升溫至110℃，回流1h，降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，鹽酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為7.5：1。

實施例6

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入乙醚中溶解，加入乙酸酐和醋酸鈉，升溫至32℃，保溫2.5h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1.4：1，醋酸鈉與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.4：100，乙醚與間羥基苯甲酸的重量比為5：1；

在氮氣氛圍中，將間乙酰氧基苯甲酸、四氫呋喃混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至50℃，保溫7h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為2：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為3：100；

將乙醚、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入氫氧化鈉，升溫至31℃，保溫6h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與氫氧化鈉的摩爾比為1：2，乙醚與丙二酸二乙酯的重量比為2：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-8℃，滴加質量分數(shù)為30wt％間乙酰氧基苯甲酰氯的乙醚溶液，保溫1.5h，然后稀鹽酸淬滅反應，靜置分層，取有機相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.75；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入硫酸水溶液中混勻，升溫至95℃，回流4h，降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，硫酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為6：1。

實施例7

一種間羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟：將間羥基苯甲酸加入水中溶解，加入乙酸酐和醋酸鋅，升溫至90℃，保溫2.5h，降溫析出固體，過濾，烘干得到間乙酰氧基苯甲酸，其中，間羥基苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1.2：1，醋酸鋅與間羥基苯甲酸的摩爾比為0.2：100，水與間羥基苯甲酸的重量比為9：1；

在氮氣氛圍中，將間乙酰氧基苯甲酸、水混勻，加入n,n-二甲基甲酰胺，滴加二氯亞砜，升溫至85℃，保溫4h，濃縮得到間乙酰氧基苯甲酰氯，其中，間乙酰氧基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1.8：1，n,n-二甲基甲酰胺與間乙酰氧基苯甲酸的摩爾比為1.5：100；

將二氯乙烷、丙二酸二乙酯混勻，攪拌加入甲醇鈉，升溫至75℃，保溫7h得到丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，其中，丙二酸二乙酯與甲醇鈉的摩爾比為1：3，二氯乙烷與丙二酸二乙酯的重量比為7：1；

取丙二酸二乙酯鈉鹽溶液，降溫至-2℃，滴加間乙酰氧基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，保溫2.2h，然后稀鹽酸淬滅反應，靜置分層，取有機相旋干得到3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯，其中，丙二酸二乙酯鈉鹽溶液與間乙酰氧基苯甲酰氯的體積重量(l/kg)比為15：2.75；

將3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯加入對甲苯磺酸水溶液中混勻，升溫至100℃，回流3h，降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮，其中，對甲苯磺酸與3-乙酰氧基苯甲酰丙二酸二乙酯的重量比為7：1。

對實施例1-7制備得到的間羥基苯乙酮的純度進行檢測，并統(tǒng)計收率，結果如下：

由上表可以看出本發(fā)明收率高，制備得到的間羥基苯乙酮的純度好。

以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發(fā)明揭露的技術范圍內，根據(jù)本發(fā)明的技術方案及其發(fā)明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。