本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體為一種吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：

吡唑并吡啶衍生物是一類非常重要的含氮稠雜環(huán)化合物，這種化合物在藥理學(xué)研究方面有良好的應(yīng)用前景。

例如，該類化合物在防治克氏陰性和陽(yáng)性細(xì)菌、各種惡性腫瘤、神經(jīng)性疾病、骨質(zhì)疏松癥和老年癡呆癥等方面有顯著的療效和生物活性；同時(shí)，在農(nóng)藥領(lǐng)域，雜環(huán)化合物成為新農(nóng)藥發(fā)展的主流，使農(nóng)藥進(jìn)入超高效、無(wú)公害的綠色農(nóng)藥新時(shí)代。

常用的吡唑并吡啶衍生物主要有3種，分別是吡唑并[3,4-b]吡啶、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶。而目前研究最多的是吡唑并[1,5-a]吡啶系列化合物。因此，吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物發(fā)展前景良好。

目前吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物常用的合成路線如下所示：

其中r＝f,cl,i,och3,cooch3等等，r’＝ch3,ch3ch2等等。

該路線采用取代的吡啶為原料，與羥胺磺酸或者2，4，6-三甲基苯磺酰羥胺等羥胺取代試劑反應(yīng)，對(duì)吡啶氮進(jìn)行氨基化反應(yīng)生成氨基吡啶類產(chǎn)品，然后和丙炔酸甲酯進(jìn)行加成反應(yīng)，生成吡唑并[1,5-a]吡啶系列化合物。該合成路線雖然短，步驟少，但是兩步收率都比較低，兩步的總收率在50％以下。當(dāng)原料為不對(duì)稱結(jié)構(gòu)時(shí)，與丙炔酸甲酯關(guān)環(huán)可以產(chǎn)生2種產(chǎn)物，關(guān)環(huán)選擇性較差，而且它們極性相似，一般實(shí)驗(yàn)室以色譜柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)品，所以其較難放大到工業(yè)生產(chǎn)。

因此需要改進(jìn)現(xiàn)有合成方法，以解決上述問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于，提供一種合成吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的新方法。本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是，現(xiàn)有技術(shù)中合成吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯衍生物的收率低、選擇性差、分離困難，難以放大到工業(yè)生產(chǎn)等問(wèn)題。

下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作具體說(shuō)明。

吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯衍生物的合成反應(yīng)路線為：

其中，化合物i為2-吡啶乙酸酯或r被取代的2-吡啶乙酸酯；r’＝c1～c6烷基；化合物i為取代的2-吡啶乙酸酯時(shí)，r＝鹵素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或coor2，r2為c1～c6烷基；r的取代數(shù)量為1個(gè)或多個(gè)。取代位置為多個(gè)時(shí)，r可以是相同或不同的取代基。

優(yōu)選的，r＝h、f、cl、br、i、och3、oc2h5、cooch3或cooc2h5中的至少一個(gè)，取代位置為1個(gè)或多個(gè)；取代位置為多個(gè)時(shí)，r可以是相同或不同的取代基。

本發(fā)明的優(yōu)選方案中，r＝h、f、cl、br、i、och3、oc2h5、cooch3或cooc2h5中的任一個(gè)，取代位置為4位、5位、6位或7位；或者r的數(shù)量為2個(gè)，為相同或不同的取代基，選自f、cl、br、i、och3、oc2h5、cooch3或cooc2h5中的任兩個(gè)；更優(yōu)選的，r為相同或不同的間位取代基，選自f、cl、br、i、och3、oc2h5、cooch3或cooc2h5。

優(yōu)選的，r’＝ch3、ch2ch3或者ch2ch2ch3。

合成方法的步驟包括：

(1)以式i化合物(2-吡啶乙酸酯或r被取代的2-吡啶乙酸酯)為原料，與dmf-dma(n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛)反應(yīng)生成中間體式ii化合物；

(2)繼續(xù)加入鹽酸羥胺反應(yīng)得到化合物iii；

(3)化合物iii與三氟乙酸酐反應(yīng)生成產(chǎn)物iv。

具體的，步驟(1)中，式i化合物與dmf-dma(n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛)摩爾比為1：1～1.5，優(yōu)選為1.05～1.25。

步驟(1)的反應(yīng)條件為，式i化合物與溶劑混合，回流反應(yīng)2～4小時(shí)。溶劑為極性溶劑，優(yōu)選為醇，尤其是丙醇或異丙醇。

步驟(2)中，化合物i與鹽酸羥胺的摩爾比為1：1～1.6，優(yōu)選為1.2～1.5。

步驟(2)的反應(yīng)條件為，向步驟(1)的反應(yīng)液(冷卻至室溫)中加入鹽酸羥胺和溶劑，加熱回流反應(yīng)4～8小時(shí)。溶劑為醇，優(yōu)選為甲醇。

步驟(2)反應(yīng)完全后，濃縮并加水，過(guò)濾取固體，洗滌干燥得到化合物iii。

步驟(3)中，化合物iii與三氟乙酸酐的摩爾比為1：1～1.5，優(yōu)選為1.05～1.25。

步驟(3)的反應(yīng)條件為，化合物iii與溶劑混合，冷卻至-5～5℃，滴加三氟乙酸酐，并加熱回流反應(yīng)4～8小時(shí)。溶劑為極性溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃或乙腈。

步驟(3)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液與水混合，調(diào)節(jié)ph至中性(ph至6.5～7.5)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并干燥、濃縮、重結(jié)晶(可使用石油醚和乙酸乙酯)。

本發(fā)明采用取代的2-吡啶乙酸甲酯為原料，與dmf-dma(n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛)反應(yīng)生成中間體ii，然后與鹽酸羥胺反應(yīng)得到化合物iii，化合物iii與三氟乙酸酐反應(yīng)即可得到最終產(chǎn)品iv，總收率不低于60％。該路線第一步和第二步連投，收率超過(guò)87％，可以達(dá)到90％以上。而且無(wú)論原料是否為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，都能準(zhǔn)確地得到目標(biāo)產(chǎn)品，后處理及純化都容易操作，可以放大生產(chǎn)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：

(1)本發(fā)明通過(guò)設(shè)計(jì)新的合成路線，用取代的2-吡啶乙酸甲酯為原料，為提供了的新方法，前兩步反應(yīng)連續(xù)投料反應(yīng)，收率超過(guò)87％；第三步反應(yīng)收率不低于70％，總收率超過(guò)60％。

(2)本發(fā)明所用的原料和試劑均市售可得，原料易得、反應(yīng)條件溫和；選擇性高，無(wú)論原料是否為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，都能準(zhǔn)確專一地得到目標(biāo)產(chǎn)品，后處理及純化都容易操作，可以放大生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。所用的原料和實(shí)際均為市售產(chǎn)品。

實(shí)施例16-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯的合成

(1)將化合物1’(600g，3.50mol，1.0eq)加入到6l異丙醇中，再加入dmf-dma(507.2g，4.20mol，1.2eq)，加熱反應(yīng)液至回流反應(yīng)3小時(shí)；

(2)tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，再加入鹽酸羥胺(316.2g，4.55mol，1.3eq)，無(wú)水甲醇1.5l，繼續(xù)加熱反應(yīng)至回流反應(yīng)6小時(shí)，tcl監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，濃縮反應(yīng)液，然后向反應(yīng)液中加入適量的水?dāng)嚢柚凉腆w不在增加，過(guò)濾，濾餅用水洗，烘干得到化合物3’(684.3g，3.22mol)，收率約為92％

(3)將化合物3’(600g，2.82mol，1.0eq)加入到6l的thf中，冷卻反應(yīng)至0度左右，慢慢滴加三氟乙酸酐(651.5g，3.10mol，1.1eq)，滴加完畢后，加熱反應(yīng)至回流反應(yīng)5小時(shí)，tcl監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，冷卻反應(yīng)至室溫，將反應(yīng)液倒入1.5l的水中，用1mol/l碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)ph值至7左右.，用4l的ea萃取2次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水和無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，濃縮有機(jī)相，并用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到化合物4’(410.6g，2.11mol)，收率約為74.8％。反應(yīng)總收率約68.8％。

(1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.52–8.42(m,1h),8.40(s,1h),8.17(dd,j＝9.7,5.6hz,1h),7.36(ddd,j＝9.9,7.8,2.2hz,1h),3.92(s,3h).)

實(shí)施例24-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯的合成

(1)將化合物1”(300g，1.82mol，1.0eq)加入到1.8l異丙醇中，再加入dmf-dma(259.8g，2.18mol，1.2eq)，加熱反應(yīng)液至回流反應(yīng)2.5小時(shí)；

(2)tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，再加入鹽酸羥胺(164.7g，2.37mol，1.3eq)，無(wú)水甲醇0.9l，繼續(xù)加熱反應(yīng)至回流反應(yīng)5小時(shí)，tcl監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，濃縮反應(yīng)液，然后向反應(yīng)液中加入適量的水?dāng)嚢柚凉腆w不在增加，過(guò)濾，濾餅用水洗，烘干得到化合物3”(330.8g，3.22mol)，收率約為87.3％；

(3)將化合物3”(300g，1.44mol，1.0eq)加入到3l的thf中，冷卻反應(yīng)至0度左右，慢慢滴加三氟乙酸酐(332.6g，1.58mol，1.1eq)，滴加完畢后，加熱反應(yīng)至回流反應(yīng)5小時(shí)，tcl監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，冷卻反應(yīng)至室溫，將反應(yīng)液倒入0.6l的水中，用1mol/l碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)ph值至7左右.，用1.5l的ea萃取2次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水和無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，濃縮有機(jī)相，并用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到化合物4”(192.1g，1.01mol)收率約為70.0％。反應(yīng)總收率約61.1％。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.45–8.34(m,1h),7.13(d,j＝7.0hz,0h),6.85(t,j＝6.9hz,0h),3.87(s,3h),2.83(s,3h).

采用其他不同的原料(r＝och3、br)代替實(shí)施例1的化合物1，其他反應(yīng)條件不變，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物，總收率，產(chǎn)物及1hnmr譜數(shù)據(jù)如表1所示。

表1