本發(fā)明涉及醫(yī)藥、臨床、細(xì)胞生物學(xué)等
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及到利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成α-葡萄糖苷酶抑制劑的新合成方法。
背景技術(shù)：
：α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類廣為人知的口服降糖藥物，通過延緩腸道碳水化合物的吸收，達(dá)到治療糖尿病的作用。經(jīng)過多年的臨床研究，α-葡萄糖苷酶抑制劑已經(jīng)發(fā)展成為一類成熟的治療糖尿病的藥物，其作用機(jī)制是通過抑制小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉轉(zhuǎn)化葡萄糖的速度降低，從而明顯減低餐后高血糖。同時不會影響營養(yǎng)的吸收，對肝腎也沒有任何的副作用和蓄積作用。正是由于α-葡萄糖苷酶抑制劑顯著的藥理特點，使得合成α-葡萄糖苷酶抑制劑成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的一個研究熱點。在這樣的研究背景之下，我們利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成了一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，其合成路線如下：本發(fā)明合成的α-葡萄糖苷酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如下：該發(fā)明通過羰基化反應(yīng)四步法合成了α-葡萄糖苷酶抑制劑，為該類化合物的合成提供了一條新型的合成路線，該路線設(shè)涉及的原料廉價易得，反應(yīng)條件溫和，路線成熟技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及利用羰基化反應(yīng)四步法合成α-葡萄糖苷酶抑制劑的方法。該方法以4-硝基苯甲醛和正丁胺作為反應(yīng)原料經(jīng)胺醛縮合、氧化羰基化反應(yīng)、硝基的還原、磺化反應(yīng)四個反應(yīng)步驟，成功合成了α-葡萄糖苷酶抑制劑。該方法具有合成手段新穎，原料廉價易得等特點。本發(fā)明技術(shù)方案如下。利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成α-葡萄糖苷酶抑制劑的方法，合成路線如下：上述方法中，所述α-葡萄糖苷酶抑制劑由化合物1與化合物2經(jīng)胺醛縮合、氧化羰基化反應(yīng)、硝基的還原、磺化反應(yīng)四個反應(yīng)步驟制得；所述化合物1為4-硝基苯甲醛；所述化合物2為正丁胺；具體步驟如下：(1)取化合物1和化合物2于試管中，加入催化劑、氧化劑和溶劑，于10-60℃攪拌1-48小時，實現(xiàn)胺醛縮合過程；(2)取步驟(1)反應(yīng)結(jié)束后的試管，套上充有一氧化碳和氧氣氣體的氣球，于40-150℃下攪拌1-72小時，過濾，萃取，經(jīng)砂芯漏斗抽濾，得到化合物3的粗產(chǎn)物，實現(xiàn)氧化羰基化過程；所述一氧化碳和氧氣的體積比為10:1-1:10；(3)取化合物3的粗產(chǎn)物溶于乙醇，分次加入還原鐵粉，滴加鹽酸或醋酸；之后加入氨水或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至7.1-10.0，反應(yīng)結(jié)束后過濾，萃取，經(jīng)砂芯漏斗抽濾，得到化合物4的粗產(chǎn)物，實現(xiàn)硝基的還原過程；(4)取化合物4的粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷，加入三乙胺，于低溫下加入對甲基苯磺酰氯，實現(xiàn)磺化過程，分離提純得到α-葡萄糖苷酶抑制劑。上述方法中，所述催化劑為鈀鹽；所述氧化劑為氧氣，對苯醌，二氧化錳，碳酸銀，醋酸銅，氧化銅或過硫酸鉀；所述溶劑為甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合溶劑；其中甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合體積比例為1：100～100：1。上述方法中，所述化合物1與化合物2的摩爾比為1：(1～4)。上述方法中，所述催化劑的加入量滿足：催化劑與化合物1的摩爾比為(0.05～0.5):1；所述氧化劑的加入量滿足：氧化劑與化合物1的摩爾比為(1～4):1。上述方法中，所述還原鐵粉的添加量滿足：所述化合物3的粗產(chǎn)物與還原鐵粉的摩爾比為1：10～10:1；所述鹽酸或醋酸的添加量滿足：所述化合物3的粗產(chǎn)物與鹽酸或醋酸的摩爾比為1：10～10:1。上述方法中，所述化合物4的粗產(chǎn)物與三乙胺的摩爾比為1：10～10:1。上述方法中，所述化合物4的粗產(chǎn)物與對甲基苯磺酰氯的摩爾比為1：10～10:1。上述方法中，所述充有一氧化碳和氧氣氣體的氣球壓力為1～100個大氣壓。上述方法中，反應(yīng)結(jié)束后采用柱層析將產(chǎn)物分離純化；所述柱層析洗脫液為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，石油醚和乙酸乙酯之間的體積比為1～40:1。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于：該方法合成手段新穎，利用羰基化反應(yīng)成功合成了α-葡萄糖苷酶抑制劑，反應(yīng)原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，同時反應(yīng)具有良好的原子經(jīng)濟(jì)學(xué)與步驟經(jīng)濟(jì)性，符合綠色化學(xué)的發(fā)展要求。附圖說明圖1為實施例1中得到的α-葡萄糖苷酶抑制劑的核磁共振氫譜；圖2為實施例1中得到的α-葡萄糖苷酶抑制劑的核磁共振碳譜。具體實施方式下面通過具體實施例對該發(fā)明作進(jìn)一步的描述。實施例1在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再經(jīng)砂芯漏斗抽濾得到化合物3的粗產(chǎn)物；取化合物3的粗產(chǎn)物0.2毫摩爾，還原鐵粉0.6毫摩爾，加入乙醇作為溶劑溶解，加入hcl1.2毫摩爾，于100℃下攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入naoh調(diào)節(jié)ph至堿性，反應(yīng)結(jié)束后過濾，萃取，經(jīng)砂芯漏斗抽濾，得到化合物4的粗產(chǎn)物；取化合物4的粗產(chǎn)物0.2毫摩爾溶于二氯甲烷溶劑中，加入三乙胺0.4毫摩爾，于低溫下緩慢加入對甲基苯磺酰氯0.3毫摩爾，反應(yīng)結(jié)束后通過柱層析分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物α-葡萄糖苷酶抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率29％。本實施例所得產(chǎn)品結(jié)構(gòu)見照圖1與圖2。實施例2在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到化合物3。實施例3在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到化合物3。實施例4在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入乙腈(ch3cn)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到化合物3。實施例5在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入1,4-二氧六環(huán)(dioxane)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到化合物3。實施例6在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入二甲基亞砜(dmso)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到化合物3。實施例7在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為5:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，只能檢測到痕量的化合物3。實施例8α-葡萄糖苷酶抑制劑的合成在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為1:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到化合物3。實施例9在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于常溫下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到化合物3。實施例10在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于80攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到化合物3。實施例11在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于90攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，只能檢測到痕量的化合物3。實施例12在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于110攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再經(jīng)砂芯漏斗抽濾得到化合物3的粗產(chǎn)物；取化合物3的粗產(chǎn)物0.2毫摩爾，還原鐵粉0.6毫摩爾，加入乙醇作為溶劑溶解，加入hcl1.2毫摩爾，于100℃下攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入naoh調(diào)節(jié)ph至堿性，反應(yīng)結(jié)束后過濾，萃取，經(jīng)砂芯漏斗抽濾，得到化合物4的粗產(chǎn)物；取化合物4的粗產(chǎn)物0.2毫摩爾溶于二氯甲烷溶劑中，加入三乙胺0.4毫摩爾，于低溫下緩慢加入對甲基苯磺酰氯0.3毫摩爾，反應(yīng)結(jié)束后通過柱層析分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物α-葡萄糖苷酶抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率13％。實施例13在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比1:1)的氣球作為羰基源，于120攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再經(jīng)砂芯漏斗抽濾得到化合物3的粗產(chǎn)物；取化合物3的粗產(chǎn)物0.2毫摩爾，還原鐵粉0.6毫摩爾，加入乙醇作為溶劑溶解，加入hcl1.2毫摩爾，于100℃下攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入naoh調(diào)節(jié)ph至堿性，反應(yīng)結(jié)束后過濾，萃取，經(jīng)砂芯漏斗抽濾，得到化合物4的粗產(chǎn)物；取化合物4的粗產(chǎn)物0.2毫摩爾溶于二氯甲烷溶劑中，加入三乙胺0.4毫摩爾，于低溫下緩慢加入對甲基苯磺酰氯0.3毫摩爾，反應(yīng)結(jié)束后通過柱層析分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物α-葡萄糖苷酶抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率8％。上述實施例中的測試結(jié)果見表1和表2。表1solvent(溶劑)產(chǎn)率(％)phme0dmf0ch3cn0dioxane0dmso0phme/dmf(10:1)29phme/dmf(5:1)痕量phme/dmf(1:1)0表2本發(fā)明的溶劑和溫度參數(shù)設(shè)定會使反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高。目前關(guān)于該類化合物的合成多數(shù)使用單一溶劑作為反應(yīng)溶劑，但是本發(fā)明使用單一溶劑作為反應(yīng)溶劑時，都檢測不到目標(biāo)產(chǎn)物，只有換用甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑時，反應(yīng)才能發(fā)生。并且溶劑的配比也對反應(yīng)產(chǎn)率有很大影響，只有溶劑比例為phme/dmf(10:1)時，反應(yīng)的效果才是最好的；除此之外，本發(fā)明的溫度參數(shù)設(shè)定也會使反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高。當(dāng)前第1頁12