本發(fā)明涉及一類咪唑類化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物，其用于治療癌癥。

背景技術(shù)：

癌癥是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病之一，其治療和預(yù)防引起廣泛重視。目前的治療方法有手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)藥物治療等，但仍主要以化學(xué)藥物治療為主。當(dāng)前臨床用于治療癌癥的化學(xué)藥物種類較多，如鉑類、氮芥類、三唑類等，但大多數(shù)藥物由于毒性大、不良反應(yīng)多、生物利用度低而使其應(yīng)用受到了限制。因此，尋找高效、低毒的抗癌藥物已成為當(dāng)前藥物化學(xué)領(lǐng)域重點(diǎn)研究課題之一。

咪唑環(huán)是生物體內(nèi)組胺、組氨酸產(chǎn)生生物活性和發(fā)揮生理作用的重要基團(tuán)。咪唑環(huán)是結(jié)構(gòu)中含有2個(gè)氮原子的五元芳氮雜環(huán)，易產(chǎn)生多種非共價(jià)鍵相互作用，如氫鍵、與金屬離子配位和π2π相互作用等。以這種特殊結(jié)構(gòu)的咪唑環(huán)構(gòu)筑的咪唑類衍生物具有較大的發(fā)展?jié)摿?，如作為人工受體用于分子識(shí)別，作為人工酶用于仿生催化，作為藥物具有廣泛的生物活性，如組胺受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗病毒、抗癌等。尤其作為抗癌藥物顯示了廣闊的應(yīng)用前景，近些年來(lái)其研究備受關(guān)注且日益活躍。該領(lǐng)域已經(jīng)取得了許多重要成果，其中有多個(gè)咪唑類化合物已作為抗癌藥物應(yīng)用于臨床，如甘氨雙唑鈉、法曲唑(fadrozole)、達(dá)卡巴嗪(dacarba-zine)、替莫唑胺等。

鑒于咪唑類抗癌藥物在癌癥治療中的潛在應(yīng)用，且作者未見(jiàn)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)專門報(bào)道咪唑衍生物在整個(gè)抗癌藥物領(lǐng)域的研發(fā)概況，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室的研究工作，在此綜述咪唑類化合物作為抗癌藥物在放射增敏劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、細(xì)胞色素p450抑制劑、血管生成抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、周期素依賴型蛋白激酶抑制劑及腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑等方面的最新研究與開(kāi)發(fā)進(jìn)展。

本發(fā)明涉及一類新的咪唑類化合物，其可有效的抑制各類癌癥或腫瘤。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種具有抗癌活性的咪唑類化合物及其衍生物。

本發(fā)明目的是所述化合物用于治療各種癌癥或腫瘤，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。

本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥的方法和中間體。

本發(fā)明也提供了包括藥物上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥的藥物組合物。

本發(fā)明也提供了治療腫瘤或癌癥的方法，包括根據(jù)治療需要，向寄主施予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。

優(yōu)選的具體實(shí)施方式是治療各種腫瘤或癌癥。

本發(fā)明也提供了用于治療的所述化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上

可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。

本發(fā)明也提供了所述化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥，用于制備治療癌癥的藥物。

本發(fā)明的這些和其它特征將以更詳細(xì)的方式繼續(xù)說(shuō)明。

本發(fā)明提供了選自式i化合物的一個(gè)通式化合物，

或其立體異構(gòu)體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物，如下所示：

其中

r1獨(dú)立的選自取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環(huán)烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個(gè)選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環(huán)，或含有1-4個(gè)選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基；

r2獨(dú)立的選自取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環(huán)烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個(gè)選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環(huán)，或含有1-4個(gè)選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基；

r3獨(dú)立的選自取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環(huán)烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個(gè)選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環(huán)，或含有1-4個(gè)選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基；

r獨(dú)立的選自取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環(huán)烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個(gè)選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環(huán)，或含有1-4個(gè)選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基。

優(yōu)選地，當(dāng)其中所述的取代的，指的是相應(yīng)的基團(tuán)被鹵素、nh2、oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、c6-10芳基、含有1-4個(gè)選自n、o和s中雜原子的5-10元雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)所取代。

優(yōu)選地，所述芳基選自苯基、萘基、蒽基或菲基。

優(yōu)選地，所述雜芳基選自吲哚滿基、苯并噻唑基、吡唑并吡啶基、苯并異噻唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并噁唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基。

更優(yōu)選地，本發(fā)明化合物選自下述具體化合物：

本發(fā)明還提供了一種化合物的制備方法，其包括取n-取代脒和取代炔醛作為原料，在油浴鍋反應(yīng)制備得到。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是在制備具體化合物時(shí)，可以根據(jù)具體情況選擇原料化合物。

本發(fā)明提供了一種組合物，其特征在于包括如i所示的化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物，和藥學(xué)上可接受的助劑、載體或稀釋劑。

優(yōu)選地，所述組合物可制備成各種劑型，其劑型選自素片、薄膜包衣片、糖衣片、腸衣片、分散片、膠囊、顆粒劑、口服溶液或口服混懸液。

本發(fā)明所示的化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物用于制備腫瘤或癌癥，所述腫瘤或癌癥為胃癌、宮頸腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌、膠質(zhì)瘤、食道癌、腸癌、鼻咽癌、乳腺癌、淋巴癌、腎癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮癌、骨癌、膽囊癌、唇癌、黑素瘤、舌癌、喉癌、血癌、前列腺癌、腦瘤、鱗癌、皮膚癌、血管瘤、脂肪瘤、宮頸癌和甲狀腺癌。

本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的方法和中間體。

本發(fā)明也提供了治療腫瘤或癌癥的方法(或本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥用于制備治療這些疾病藥物的用途)，包括根據(jù)治療需要，向寄主施予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。

本發(fā)明也提供了治療疾病的方法(或本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥用于制備治療這些疾病藥物的用途)，包括根據(jù)治療需要向患者施予治療有效量的式i化合物，其中所述疾病是胃癌、宮頸腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌、膠質(zhì)瘤、食道癌、腸癌、鼻咽癌、乳腺癌、淋巴癌、腎癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮癌、骨癌、膽囊癌、唇癌、黑素瘤、舌癌、喉癌、血癌、前列腺癌、腦瘤、鱗癌、皮膚癌、血管瘤、脂肪瘤、宮頸癌和甲狀腺癌。

本發(fā)明也提供了治療疾病的方法，包括根據(jù)治療需要向患者施予治療有效量的式i化合物或其藥物上可接受的鹽，與其它治療試劑聯(lián)合使用。

本發(fā)明也提供了所述化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥用于治療。

在另一具體實(shí)施方式中，式i化合物選自示例化合物或示例化合物的組合或此處的其它具體實(shí)施方式。

在另一具體實(shí)施方式中，本發(fā)明目的在于包括式(i)化合物和一種或多種活性組分的藥物組合物。

此處用到的術(shù)語(yǔ)“烷基”是包括具有特定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈飽和烴基。例如“c1-10烷基”(或亞烷基)目的是c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c10烷基。另外，例如“c1-6烷基”表示具有1到6個(gè)碳原子的烷基。烷基可為非取代或取代的，以使一個(gè)或多個(gè)其氫原子被其它化學(xué)基團(tuán)取代。烷基的實(shí)施例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(如正丙基和異丙基)、丁基(如正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、異戊基、新戊基)及其類似物。

“烯基”是既包括直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的烴，且具有一個(gè)或多個(gè)出現(xiàn)在鏈中任何穩(wěn)定點(diǎn)的碳-碳雙鍵。例如“c2-6烯基”(或亞烯基)目的是包括c2、c3、c4、c5和c6烯基。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其類似物。

″炔基″是既包括直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的烴，且具有一個(gè)或多個(gè)出現(xiàn)在鏈中任何穩(wěn)定點(diǎn)的碳-碳叁鍵。例如“c2-6炔基”(或亞炔基)目的是包括c2、c3、c4、c5和c6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似物。

當(dāng)提到取代烯基、炔基、亞烷基、亞烯基或亞炔基，這些基團(tuán)以如上所述的一到三個(gè)取代烷基的取代基。

此處用到的術(shù)語(yǔ)“取代的”指的是在指定原子或基團(tuán)上的任意一個(gè)或多個(gè)氫原子以選擇的指定基團(tuán)取代，前提是不超過(guò)指定原子的一般化合價(jià)。當(dāng)取代基是氧或酮(即＝o)，那么原子上的2個(gè)氫原子被取代。酮取代基不存在芳香片段上。如果沒(méi)有其它說(shuō)明，取代基命名至中心結(jié)構(gòu)。例如，可以理解的是當(dāng)(環(huán)烷基)烷基是可能的取代基，該取代基至中心結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)是在烷基部分中。此處使用的環(huán)雙鍵是形成于兩個(gè)臨近環(huán)原子之間的雙鍵(如c＝c、c＝n或n＝n)。

取代基和或變量的組合是允許的，僅當(dāng)這些組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定結(jié)構(gòu)暗示所述化合物以有用的純度從反應(yīng)混合物分離出來(lái)時(shí)是足夠穩(wěn)定的，隨之配制形成有效的治療試劑。優(yōu)選地，目前所述化合物不包含n-鹵素、s(o)2h或s(o)h基。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指的是環(huán)烷基，包括單-、雙-或多環(huán)體系。c3-7環(huán)烷基目的是包括c3、c4、c5、c6和c7環(huán)烷基。環(huán)烷基實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、還丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基及其類似物。此處用到的“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘余”指的是任何穩(wěn)定3、4、5、6或7-元單環(huán)或雙環(huán)或7、8、9、10、11、12或13-元雙或三環(huán)，其可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳香性的。這些碳環(huán)實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、蒽基和四氫萘基(萘滿)。如上所述，橋環(huán)也包含于碳環(huán)(如[2.2.2]雙環(huán)辛烷)的定義中。如果沒(méi)有其它說(shuō)明，優(yōu)選的碳環(huán)是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和苯基。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”，目的是包括“芳基”。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)碳原子連接兩個(gè)非臨近碳原子出現(xiàn)橋環(huán)。優(yōu)選的橋是一個(gè)或兩個(gè)碳原子。指出的是橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)化為雙環(huán)。當(dāng)環(huán)是橋連的，環(huán)的取代基也存在于橋上。

術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是在環(huán)部分具有6到12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，如苯基和萘基，每個(gè)可被取代的。

術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵素”指的是氯、溴、氟和碘。

術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指的是具有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的取代烷基。例如“鹵代烷基”包括單、雙和三氟甲基。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元單環(huán)基團(tuán)，9-或10-元雙環(huán)基團(tuán)，和11到14元三環(huán)基團(tuán)，在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(o，s或n)，所述含雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個(gè)選自o、s和n中的雜原子。含雜原子的雜芳基的每個(gè)環(huán)可含一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子和/或由1到4個(gè)氮原子，前提是每個(gè)環(huán)中雜原子的總數(shù)是4或更少，且每個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。完成雙環(huán)和三環(huán)基團(tuán)的稠合環(huán)可僅含有碳原子，并可以是飽和、部分飽和或不飽和。氮和硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被季銨化。雙環(huán)或三環(huán)的雜芳基必須包括至少一個(gè)全芳香環(huán)，氮其它稠合環(huán)可為芳香性或非芳香性的。雜芳基可在任何環(huán)的任何可利用氮或碳原子上連接。當(dāng)化合價(jià)允許，如果所述其它環(huán)是環(huán)烷基或雜環(huán)，其另外任選以＝o(氧)取代。

示例性單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基及其類似物。

示例性雙環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基及其類似物。

如果沒(méi)有其它說(shuō)明，本發(fā)明的化合物理解為包括游離態(tài)和其鹽。術(shù)語(yǔ)“鹽”表示以無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸和堿形成酸式和/或堿式鹽。另外，術(shù)語(yǔ)“鹽可包括兩性離子(內(nèi)鹽)，如當(dāng)式i化合物含有堿性片段如胺或吡啶或咪唑環(huán)，和酸式片段如羧酸。藥物上可接受的(即非毒性、生理學(xué)上可接受的)鹽是優(yōu)選的，如可接受的金屬和胺鹽，其中陽(yáng)離子沒(méi)有顯著貢獻(xiàn)毒性或鹽的生物活性。然而，其它鹽可是有用的，如在制備過(guò)程中采用分離或純化步驟，因此也包含于本發(fā)明范圍中。式i化合物的鹽可以如式i化合物與一定量的酸或堿形成，如等量，在媒介中如在其中鹽可沉淀或其水媒介中，然后進(jìn)行凍干作用。

示例性的酸式加成鹽包括乙酸鹽(如與乙酸或三鹵素乙酸形成，如三氟乙酸)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、雙葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(與鹽酸形成)、氫溴酸鹽(與氫溴酸形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽(與馬來(lái)酸形成)、甲磺酸鹽(與甲磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的那些)、磺酸鹽(如此處提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽如甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及其類似物。

示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽；鋇、鋅和鋁鹽；與有機(jī)堿形成的鹽(如有機(jī)胺)如三烷基胺如三乙胺、普魯卡因、二芐胺、n-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、n，n′-雙芐乙二胺、去氫樅胺、n-乙基哌啶、芐胺、二環(huán)己胺或類似藥物上可接受的胺和與氨基酸的鹽如精氨酸、賴氨酸及其類似物。堿式含氮基團(tuán)可與試劑季銨化如低級(jí)烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物)、二烷基硫酸鹽(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長(zhǎng)鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘化物)、芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基溴化物)和其它物質(zhì)。優(yōu)選的鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。

短語(yǔ)“藥物上可接受的”指的是那些化合物、材料、組合物和/或劑型，在完好的醫(yī)療評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，適合用于與人類和動(dòng)物的組織接觸，而沒(méi)有額外的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，具有相稱的合理收益/風(fēng)險(xiǎn)比例。

此處用到的“藥物上可接受的鹽”指的是公開(kāi)化合物的衍生物，其中父系化合物是以酸或其堿式鹽修飾。藥物上可接受鹽的實(shí)例包括但不限于堿式基團(tuán)如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸式鹽；和酸式基團(tuán)如羧酸的堿或有機(jī)鹽。藥物上可接受的鹽包括傳統(tǒng)的非毒性鹽或父系化合物形成季銨鹽，如由非毒性無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。例如，這些傳統(tǒng)的非毒性鹽包括那些衍生自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫磺酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由有機(jī)酸制備的鹽如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙氧苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙磺酸及其類似物。

本發(fā)明藥物上可接受的鹽可由含有堿式或酸式片段的父系化合物，通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法合成。通常地，這些鹽可由這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量比的適合堿或酸在水或有機(jī)溶劑，或其兩種混合物中進(jìn)行制備；通常地，非水媒介如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。

本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體是被考慮的，既以混合物或純或基本純的形式。立體異構(gòu)體可包括通過(guò)一個(gè)或多個(gè)手性原子的取代的光學(xué)異構(gòu)體的化合物，以及通過(guò)限制旋轉(zhuǎn)一個(gè)或多個(gè)鍵(阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)的光學(xué)異構(gòu)體化合物。本發(fā)明化合物的定義包括所有可能立體異構(gòu)體和其混合物。其尤其包括外消旋形式和具有特別活性的分離光學(xué)異構(gòu)體。通過(guò)物理方法拆分外消旋形式，例如分布結(jié)晶、分離或立體異構(gòu)衍生物的結(jié)晶或通過(guò)手性柱色譜分離。通過(guò)常規(guī)方法由外消旋鹽得到獨(dú)立的光學(xué)異構(gòu)體如與光學(xué)活性的酸形成的鹽，然后結(jié)晶。

本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物也是被考慮的。術(shù)語(yǔ)“前藥”表示化合物，基于施予受體，通過(guò)代謝性或化學(xué)方法經(jīng)歷化學(xué)反應(yīng)生成式i化合物，和/或鹽和/或其溶劑化物。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性試劑(即式i化合物)的任何化合物是本發(fā)明范圍和精神內(nèi)的前藥。例如，含有羧基的化合物可形成作為前藥的生理學(xué)可水解酯，通過(guò)在體內(nèi)水解生成式i化合物自身。這些前藥優(yōu)選口服施予，由于許多條件下的水解基本出現(xiàn)在消化酶的影響下?？墒褂媚c胃外施予，酯自身是活性的，在那些實(shí)例中，水解出現(xiàn)在血液中。式i化合物的生理學(xué)水解酯實(shí)例包括c1-6烷基芐基、4-甲氧基芐基、茚滿基、鄰苯二甲?；?、甲氧基甲基、c1-6鏈烷酰氧基-c1-6烷基如乙酰氧甲基、特戊酰氧甲基或丙氧甲基、c1-6烷氧羰氧基-c1-6烷基，如甲氧羰基-氧甲基或乙氧基羰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯基甘氨酰氧甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基和其它使用的熟知的生理學(xué)水解酯，例如在盤(pán)尼西林和cephalogensporin領(lǐng)域中。這些酯可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行制備。多種形式的前藥是現(xiàn)有技術(shù)中熟知的。

“藥物上可接受的載體”一般指的是通常在該領(lǐng)域中接受的，可傳遞生物活性試劑至動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物。配制藥物上可接受載體，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的許多因素。這些包括沒(méi)有限制被配制的活性試劑的類型和特性；含試劑組合物施予的受體；組合物施予途徑；和定向治療指示。藥物上可接受的載體包括水性和非水性液態(tài)媒介，以及多種固態(tài)和半固態(tài)劑型。這些載體包括許多不同組分和添加劑，除了活性試劑之外，這些額外組分由于多種原因包含于配方中，如活性試劑、粘合劑等的穩(wěn)定性，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。

本發(fā)明式i化合物可以治療癥狀的任何適合方式施予，取決于位點(diǎn)專一治療或傳遞藥物的量。局部投藥通常優(yōu)選皮膚相關(guān)疾病，癌性或癌性前癥狀的系統(tǒng)性治療，但其它傳遞模式也是考慮的。例如口服施予化合物，如以片劑、膠囊、顆粒、粉末或包括糖漿劑的液體配方形式；局部如以溶液、懸浮液、凝膠或軟膏；舌下給藥；臉頰地；胃腸外給藥如通過(guò)皮下、靜脈注射、肌肉注射或胸骨內(nèi)注射或灌注術(shù)(如無(wú)菌水或非水溶液或懸浮液)；經(jīng)鼻的如通過(guò)吸入噴霧；局部地如以乳液或軟膏形式；經(jīng)直腸地如以栓劑形式；或脂質(zhì)體地?？墒┯韬嵌拘?、藥物上可接受賦形劑或稀釋劑的劑量單位配方?？梢粤⒓瘁尫呕蜓泳忈尫诺男问绞┯杷龌衔?。立即釋放或延緩釋放可以適合的藥物組合物獲得，在部分延緩釋放的實(shí)例中，使用設(shè)備如皮下移植或滲透泵。

口服施予的示例性組合物包括懸浮液，其可含有如用于傳輸?shù)奈⒕Юw維素、作為懸浮劑的海藻酸或海藻酸鈉、作為粘度增強(qiáng)劑的甲基纖維素和現(xiàn)有技術(shù)中已知的那些甜味劑或調(diào)味劑；立即釋放的片劑可含有如微晶纖維素、磷酸二鈣鹽、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑如現(xiàn)有技術(shù)中已知的那些。本發(fā)明化合物也可通過(guò)舌下和/或頰部施予進(jìn)行口服傳遞，如壓模、壓縮或凍干片劑。示例性組合物可包括快速溶解的稀釋劑如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精類。包含在這些配方中也可以是高分子量賦形劑如纖維素或聚乙烯二醇(peg)；有助于粘膜附著的賦形劑如羥丙基纖維素(hpc)、羥丙甲基纖維素(hpmc)、羧甲基纖維素鈉(scmc)和/或馬來(lái)酸酐共聚物(如)；和控制釋放的試劑如聚丙烯酸共聚物(如carbopol)。也可加入潤(rùn)滑劑、助流劑、香料、著色劑和穩(wěn)定劑有助于制備和使用。

噴霧法或吸入施予的示例性組合物包括溶液，所述溶液可含有芐基醇或其它適合防腐劑、提高吸收性和/或生物活性的吸收促進(jìn)劑、和/或其它可溶性或分散性試劑如現(xiàn)有技術(shù)中已知的那些。

腸胃外施藥的示例性組合物包括注射溶液或懸浮液，其可含有如適合的非毒性、腸胃可接受稀釋劑或溶劑，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、格林氏溶液、等滲氯化鈉溶液，或其它適合的分散或潤(rùn)濕和懸浮試劑，包括合成的單或甘油二酯類，和脂肪酸包括油酸。

直腸給藥的示例性組合物包括栓劑，其可含如適合的非刺激性賦形劑，如可可脂、合成甘油酯類或聚乙烯二醇類，在普通溫度下為固體，但溶解和/或溶入腸胃內(nèi)釋放藥物。

治療有效量的本發(fā)明化合物可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定，并對(duì)哺乳動(dòng)物而言包括示例性劑量約從0.05至1000mg/kg；1-1000mg/kg；1-50mg/kg；5-250mg/kg；250-1000mg/kg，按照每天每千克體重的活性化合物量，其可以單一劑量或以單獨(dú)的分開(kāi)劑量形式施予，如每天從1到4倍。可以理解的是，對(duì)于特別受體的特殊劑量水平和藥劑頻率可改變病取決于多種因素，包括使用的特殊化合物活性、所述化合物代謝穩(wěn)定性和作用長(zhǎng)度、種族、年齡、體重、一般健康狀況、受體性別和飲食、施予模式和時(shí)間、排泄速率、藥物組合和特殊疾病的嚴(yán)重程度。用于治療的優(yōu)選受體包括動(dòng)物，最優(yōu)選哺乳種族如人類和家禽動(dòng)物如狗、貓、馬及其類似物。

實(shí)施例

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例所述方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。如無(wú)特別說(shuō)明，實(shí)施例中用到的所有原料和溶劑均購(gòu)自sigmabiochemicalandorganiccompoundsforresearchanddiagnosticclinicalreagents公司。

實(shí)施例1：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率88％)

往25ml-schlenktube中相繼加入n-苯基芐脒(0.20mmol)，agoac(2.5mol％)，tsoh(5mol％)，甲苯(2ml)，苯丙炔醛(0.20mmol)，乙醇(0.60mmol)，隨后向schlenktube中通入n2，并置于100℃的油浴鍋攪拌反應(yīng)10h，用tlc檢測(cè)反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，往反應(yīng)混合液中加入10ml飽和食鹽水，再用乙酸乙酯(10ml×3)進(jìn)行萃取，合并有機(jī)層并用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無(wú)水mgso4進(jìn)行干燥。所得到的有機(jī)相減壓蒸餾除去大部分溶劑，粗產(chǎn)物用柱色譜進(jìn)行分離提純。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)¹hnmr，¹³cnmr，gc-ms，hrms和ir等進(jìn)行分析確認(rèn)。

棕色固體，m.p.124-126℃.62.3mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45-7.30(m，12h)，7.22-7.17(m，3h)，6.80(s，1h)，5.12(s，1h)，3.37-3.29(m，1h)，3.13-3.05(m，1h)，1.08(t，j＝6.8hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，139.0，137.3，135.5，130.5，129.0，128.8，128.5，128.3，128.2，128.1，127.9，127.2，75.1，64.4，15.1.esi-msm/z(％)354(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc24h22n2oc，81.33；h，6.26；n，7.90；found：c，81.33；h，6.26；n，7.90.

以類似于實(shí)施例1的制備方法，僅用不同的原料制備下述化合物.

實(shí)施例2：5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1-(m-甲苯基)-1h-咪唑(產(chǎn)率75％)

黃色固體，m.p.70-73℃.55.2mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40-7.18(m，14h)，6.80(s，1h)，5.10(s，1h)，3.36-3.32(m，1h)，3.14-3.09(m，1h)，2.37(s，3h)，1.10(t，j＝6.8hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.1，139.1，139.0，137.1，135.4，130.5，129.4，128.9，128.2，128.2，128.0，128.0，127.8，127.1，75.0，64.3，21.1，15.0.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.

實(shí)施例3：5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1-(p-甲苯基)-1h-咪唑(產(chǎn)率83％)

browuoil.61.1mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40-7.31(m，8h)，7.24-7.19(m，6h)，6.79(s，1h)，5.09(s，1h)，3.37-3.30(m，1h)，3.16-3.08(m，1h)，2.44(s，3h)，1.10(t，j＝6.8hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，139.2，138.8，135.6，134.6，130.6，129.8，128.9，128.4，128.3，128.1，128.0，127.9，127.1，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.

實(shí)施例4：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率81％)

brownoil.60.3mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36-7.19(m，12h)，7.12-7.08(m，2h)，6.81(s，1h)，5.12(s，1h)，3.39-3.32(m，1h)，3.18-3.10(m，1h)，1.07(t，j＝6.8hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ163.7(d，j＝248)，148.7，138.8，135.4，133.3，133.3，130.3，129.2，128.5，128.4，128.2，128.0，127.1，116.2，116.0，75.1，64.4，15.1.esi-msm/z(％)372(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc24h21fn2oc，77.40；h，5.68；n，7.52；found：c，77.40；h，5.68；n，7.52.

實(shí)施例5：1-(3-氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率74％)

brownoil.57.6mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.21(m，14h)，6.78(s，1h)，5.11(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.18-3.11(m，1h)，1.13(t，j＝6.8hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.5，138.6，138.5，135.3，134.7，130.1，129.4，129.0，128.5，128.4，128.2，128.0，127.1，75.0，64.4，15.1.esi-msm/z(％)389(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc24h21cln2oc，74.12；h，5.44；n，7.20；found：c，77.12；h，5.44；n，7.20.

實(shí)施例6：1-(4-氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率72％)

brownsolid，m.p.104-106℃.56.0mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40-7.31(m，9h)，7.24-7.15(m，5h)，6.81(s，1h)，5.12(s，1h)，3.39-3.32(m，1h)，3.19-3.11(m，1h)，1.07(t，j＝7.2hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.6，138.8，135.9，134.7，130.2，129.8，129.4，129.4，128.4，128.4，128.2，128.0，127.1，75.0，64.4，15.1.esi-msm/z(％)389(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc24h21cln2oc，74.12；h，5.44；n，7.20；found：c，77.12；h，5.44；n，7.20.

實(shí)施例7：1-(3-溴苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率78％)

brownoil.67.5mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.59(d，j＝7.6hz，2h)，7.38-7.12(m，12h)，6.78(s，1h)，5.12(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.19-3.12(m，1h)，1.14(t，j＝6.4hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.5，138.6，138.6，135.3，131.9，130.3，130.1，129.4，128.5，128.4，128.3，128.1，127.1，122.4，75.0，64.4，15.1.esi-msm/z(％)433(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc24h21brn2oc，66.52；h，4.88；n，6.46；found：c，66.52；h，4.88；n，6.46.

實(shí)施例8：1-(3，4-二氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率81％)

brownoil.68.5mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.25(m，12h)，7.04(d，j＝10.8hz，1h)，6.40(s，1h)，5.12(s，1h)，3.43-3.36(m，1h)，3.25-3.17(m，1h)，1.17(t，j＝7.2hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.5，136.7，135.2，133.2，133.0，130.7，129.8，129.7，128.7，128.5，128.4，128.4，128.1，127.0，75.0，64.43，15.1.esi-msm/z(％)423(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc24h20cl2n2oc，68.09；h，4.76；n，6.62；found：c，68.09；h，4.76；n，6.62.

實(shí)施例9：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1-苯基-2-(m-甲苯基)-1h-咪唑(產(chǎn)率76％)

brownoil.55.9mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45-7.28(m，11h)，7.05-7.00(m，3h)，6.80(s，1h)，5.12(s，1h)，3.37-3.29(m，1h)，3.13-3.05(m，1h)，2.24(s，3h)，1.08(t，j＝7.2hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.6，139.0，137.8，137.4，135.4，130.3，129.4，129.2，129.0，128.9，128.8，128.3，127.9，127.8，127.2，125.3，75.1，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.

實(shí)施例10：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1-苯基-2-(p-甲苯)-1h-咪唑(產(chǎn)率66％)

brownsolid，m.p.85-87℃.48.6mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.41(d，j＝3.2hz，3h)，7.36-7.25(m，9h)，6.02(d，j＝8.0hz，2h)，6.76(s，1h)，5.11(s，1h)，3.36-3.29(m，1h)，3.12-3.04(m，1h)，2.28(s，3h)，1.07(t，j＝6.8hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.6，139.1，138.1，137.5，135.2，129.2，128.9，128.8，128.7，128.3，127.9，127.7，127.2，75.1，64.4，21.2，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.

實(shí)施例11：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1-(4-氟苯基)-2-(m-甲苯)-1h-咪(產(chǎn)率81％)

brownoil.62.5mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.34-7.30(m，7h)，7.12-7.06(m，5h)，6.81(s，1h)，5.12(s，1h)，3.39-3.32(m，1h)，3.16-3.11(m，1h)，2.26(s，3h)，1.11(t，j＝7.2hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ163.7(d，j＝248hz)，148.8，138.8，138.0，135.3，133.4，133.3，130.0，129.4，129.2，129.0，128.4，128.0，127.9，127.1，125.3，116.2，115.9，75.1，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)386(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h23fn2oc，77.70；h，6.00；n，7.25；found：c，77.70；h，6.00；n，7.25.

實(shí)施例12：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1，2-二-m-甲苯-1h-咪唑(產(chǎn)率74％)

browroil.56.7mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36-7.22(m，9h)，7.02-6.76(m，4h)，6.76(s，1h)，5.06(s，1h)，3.35-3.27(m，1h)，3.11-3.04(m，1h)，2.34(s，3h)，2.23(s，3h)，1.07(t，j＝7.2hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，139.2，139.2，137.8，137.3，135.4，130.4，129.5，129.3，129.0，128.9，128.6，128.3，127.9，127.8，127.2，125.2，75.1，64.4，21.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)383(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc26h26n2oc，81.64；h，6.85；n，7.32；found：c，81.64；h，6.85；n，7.32.

實(shí)施例13：1-(3-氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-(m-甲苯)-1h-咪唑(產(chǎn)率70％)

brownoil.56.4mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42-7.28(m，10h)，7.05-6.74(m，3h)，6.74(s，1h)，5.08(s，1h)，3.38-3.30(m，1h)，3.16-3.08(m，1h)，2.24(s，3h)，1.11(t，j＝6.8hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.7，138.5，138.0，135.2，134.7，130.0，129.8，129.5，129.3，129.2，129.0，128.4，128.0，128.0，127.1，125.0，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)403(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h23cln2oc，74.52；h，5.75；n，6.95；found：c，74.52；h，5.75；n，6.95.

實(shí)施例14：1-(4-氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-(m-甲苯)-1h-咪唑(產(chǎn)率85％)

brownoil.68.5mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.41-31(m，10h)，7.08(d，j＝5.2hz，2h)，7.00(t，j＝4.0hz，1h)，6.77(s，1h)，5.11(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.19-3.11(m，1h)，2.27(s，3h)，1.13(t，j＝6.8hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.7，138.6，138.0，135.2，134.7，130.0，129.9，129.4，129.3，129.3，128.9，128.4，128.0，128.0，127.1，125.3，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)403(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h23cln2oc，74.52；h，5.75；n，6.95；found：c，74.52；h，5.75；n，6.95.

實(shí)施例15：1-(3-溴苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-(m-甲苯)-1h-咪唑(產(chǎn)率77％)

brownoil.68.8mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.58(d，j＝7.2hz，2h)，7.35-7.32(m，6h)，7.28(t，j＝8.0hz，1h)，7.15-6.78(m，4h)，6.78(s，1h)，5.11(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.20-3.12(m，1h)，2.27(s，3h)，1.14(t，j＝6.8hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.7，138.6，138.0，135.2，131.9，130.3，129.8，129.5，129.3，129.2，128.4，128.0，128.0，127.1，125.4，122.4，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)447(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h23brn2oc，67.12；h，5.18；n，6.26；found：c，67.12；h，5.18；n，6.26.

實(shí)施例16：1-(3-溴苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-(4-m-乙氧基苯基)-1h-咪唑(產(chǎn)率66％)

brownoil.61.1mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.57(d，j＝8.0hz，2h)，7.35-7.22(m，8h)，7.12(d，j＝7.6hz，1h)，6.75(d，j＝8.8hz，3h)，5.07(s，1h)，3.74(s，3h)，3.37-3.30(m，1h)，3.16-3.08(m，1h)，1.09(s，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ159.8，148.5，138.7，138.7，134.9，131.9，130.3，129.9，129.0，128.4，128.0，127.1，122.5，113.7，75.0，64.4，55.2，15.1.esi-msm/z(％)463(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h23brn2o2c，64.80；h，5.00；n，6.05；found：c，64.80；h，5.00；n，6.05.

實(shí)施例17：5-(m-乙氧基(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率73％)

yellowoil.67.6mg.¹hnmr(400mhz，acetone)δ7.51(d，j＝3.2hz，3h)，7.43-7.30(m，10h)，7.23(t，j＝6.4hz，3h)，5.10(s，1h)，3.06(s，3h).¹³cnmr(100mhz，acetone)δ206.4，140.4，130.4，130.0，129.3，129.1，129.1，128.9，128.3，77.7，56.9.esi-msm/z(％)463(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc23h20n2oc，81.15；h，5.92；n，8.23；found：c，81.15；h，5.92；n，8.23.

實(shí)施例18：5-(丁氧基(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率81％)

brownoil.62.0mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.38(d，j＝4.4hz，3h)，7.35-7.25(m，9h)，7.15(d，j＝7.2hz，3h)，6.78(s，1h)，5.08(s，1h)，3.26-3.20(m，1h)，3.04-2.98(m，1h)，1.43-1.36(m，2h)，1.25(m，2h)，0.81(t，j＝7.2hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，139.0，137.1，135.3，130.3，129.0，128.9，128.6，128.2，128.1，128.0，127.9，127.7，127.0，75.0，68.6，31.6，19.2，13.7.esi-msm/z(％)383(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc26h26n2oc，81.64；h，6.85；n，7.32；found：c，81.64；h，6.85；n，7.32.

實(shí)施例19：5-((呋喃-2-基甲乙氧基)(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率68％)

brownoil.55.9mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39(d，j＝8.0hz，3h)，7.35-7.30(m，9h)，7.22-7.15(m，4h)，6.86(s，1h)，6.27(d，j＝5.2hz，1h)，6.12(d，j＝3.2hz，1h)，5.22(s，1h)，4.31(d，j＝12.4hz，1h)，4.10(d，j＝12.4hz，1h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ151.1，142.8，138.2，136.9，134.8，130.1，129.2，128.8，128.4，128.4，128.3，128.1，128.1，127.3，110.2，109.5，74.1，62.3.esi-msm/z(％)406(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc27h22n2o2c，79.78；h，5.46；n，6.89；found：c，79.78；h，5.46；n，6.89.

實(shí)施例20：5-((芐氧基)(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率84％)

yellowsolid，m.p.85-87℃.70.1mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.36(m，10h)，7.32-7.27(m，3h)，7.24-7.13(m，7h)，6.94(s，1h)，5.31(s，1h)，4.39(d，j＝12.0hz，1h)，4.17(d，j＝12.0hz，1h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，138.6，137.4，137.0，134.9，130.3，129.3，129.1，128.6，128.3，128.3，128.2，128.1，127.9，127.9，127.5，127.2，74.5，70.6.esi-msm/z(％)417(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc29h24n2oc，83.63；h，5.81；n，6.73；found：c，83.63；h，5.81；n，6.73.

實(shí)施例21：5-((烯丙氧基)(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率66％)

brownoil.48.3mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40(d，j＝8.4hz，3h)，7.36-7.27(m，8h)，7.19(t，j＝6.8hz，4h)，6.84(s，1h)，5.67-5.57(m，1h)，5.17(s，1h)，5.15-5.05(m，2h)，3.84-3.80(m，1h)，3.62-3.57(m，1h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，138.6，137.1，135.1，134.1，130.3，129.2，129.1，128.8，128.4，128.3，128.2，128.0，127.9，127.2，117.3，74.2，69.6.esi-msm/z(％)366(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h22n2oc，81.94；h，6.05；n，7.64；found：c，81.94；h，6.05；n，7.64.

實(shí)施例22：5-(異丙氧基(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率76％)

brownsolid，m.p.131-133℃.55.2mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝6.0hz，2h)，7.34-7.29(m，8h)，7.24(d，j＝2.0hz，2h)，7.19(t，j＝7.2hz，3h)，6.79(s，1h)，5.29(s，1h)，3.43-3.37(m，1h)，0.99(d，j＝6.0hz，3h)，0.72(d，j＝6.0hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，139.6，137.1，135.5，130.2，129.2，129.0，128.9，128.4，128.3，128.2，128.0，127.8，127.2，72.0，69.1，22.8，20.7.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.

實(shí)施例23：5-(苯氧基(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率73％)

yellowsolid，m.p.135-136℃.58.7mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.37(d，j＝7.6hz，5h)，7.31(t，j＝7.2hz，6h)，7.21(t，j＝7.2hz，4h)，7.13-7.08(m，2h)，6.90-6.82(m，2h)，6.66(s，2h)，5.96(s，1h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.3，148.7，138.0，136.8，134.5，130.1，129.8，129.3，129.2，128.8，128.5，128.4，128.4，128.10，128.1，126.8，121.2，115.8，73.5.esi-msm/z(％)402(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc28h22n2oc，83.56；h，5.51；n，6.96；found：c，83.56；h，5.51；n，6.96.

實(shí)施例24：5-(苯氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1-(m-甲苯)-1h-咪唑(產(chǎn)率80％)

yellowoil.66.7mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39-7.35(m，4h)，7.33-7.27(m，3h)，7.19(d，j＝7.2hz，3h)，7.13-7.03(m，6h)，6.87-6.81(m，2h)，6.66(d，j＝7.6hz，2h)，5.93(s，1h)，2.30(s，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.5，148.7，138.9，138.3，134.6，134.2，130.4，130.0，129.8，129.2，128.5，128.5，128.3，128.1，128.1，126.9，121.2，115.9，73.6，21.2.esi-msm/z(％)417(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc29h24n2oc，83.63；h，5.81；n，6.73；found：c，83.63；h，5.81；n，6.73.

實(shí)施例25：5-(苯氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1-(p-甲苯)-1h-咪唑(產(chǎn)率71％)

yellowoil.59.2mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42-7.37(m，4h)，7.35-7.30(m，3h)，7.24-7.08(m，9h)，6.86(t，j＝7.2hz，2h)，6.69(d，j＝8.0hz，2h)，5.92(s，1h)，2.14(s，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.3，148.5，138.1，136.6，130.2，129.5，129.2，129.0，128.4，128.3，128.3，128.0，126.8，121.1，115.6，20.9.esi-msm/z(％)417(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc29h24n2oc，83.63；h，5.81；n，6.73；found：c，83.63；h，5.81；n，6.73.

實(shí)施例26：1-(3-氯苯基)-5-(苯氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率75％)

brownoil.65.6mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36(d，j＝8.0hz，4h)，7.29(d，j＝7.6hz，3h)，7.25-7.19(m，5h)，7.15-7.08(m，3h)，7.06(d，j＝7.6hz，1h)，6.87(t，j＝8.0hz，2h)，6.69(d，j＝8.0hz，2h)，5.98(s，1h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.1，148.7，137.9，137.7，134.8，134.3，130.1，130.0，129.8，129.2，129.0，128.5，128.4，128.4，128.2，128.1，126.6，121.3，115.5，73.2.esi-msm/z(％)437(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc28h21cln2oc，76.97；h，6.84；n，6.41；found：c，76.97；h，6.84；n，6.41.

實(shí)施例27：1-(3-溴苯基)-5-(苯氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率68％)

brownoil.65.4mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(t，j＝3.6hz，2h)，7.39-7.29(m，8h)，7.23(d，j＝7.6hz，2h)，7.17-7.11(m，4h)，6.88(t，j＝7.2hz，2h)，6.72(d，j＝8.0hz，2h)，5.99(s，1h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.2，138.2，137.8，134.4，132.0，130.4，130.2，129.9，129.4，128.7，128.8，128.5，128.3，128.2，126.7，121.4，115.7，73.3.esi-msm/z(％)481(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc28h21brn2oc，69.86；h，4.40；n，5.82；found：c，69.86；h，4.40；n，5.82.

實(shí)施例28：1-(4-氟苯基)-5-(苯氧基(苯基)甲基)-2-(p-甲苯)-1h-咪唑(產(chǎn)率76％)

yellowoil.81.3mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.35-7.26(m，5h)，7.22(d，j＝8.0hz，2h)，7.19-7.08(m，4h)，7.00(d，j＝8.0hz，2h)，6.97-6.82(m，4h)，6.67(d，j＝7.6hz，2h)，5.95(s，1h)，2.25(s，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ163.5(d，j＝250hz)，157.2，149.1，138.4，137.9，134.1，132.9，132.9，130.0，129.2，128.9，128.4，128.3，128.1，127.2，126.7，121.3，116.3，116.1，115.6，73.3，21.1.esi-msm/z(％)435(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc29h23fn2oc，80.16；h，5.34；n，6.45；found：c，80.16；h，5.34；n，6.45.

實(shí)施例29：5-(乙氧基(o-甲苯)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率68％)

brownoil.50.0mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.55(d，j＝7.2hz，1h)，7.46(s，4h)，7.36(d，j＝6.0hz，2h)，7.27(d，j＝7.6hz，1h)，7.25-7.23(m，1h)，7.23-7.17(m，4h)，7.12(d，j＝7.0hz，1h)，6.62(s，1h)，5.18(s，1h)，3.34-3.27(m，1h)，2.99-2.92(m，1h)，2.11(s，3h)，1.04(t，j＝7.2hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.3，137.3，136.8，135.5，134.6，130.4，130.3，129.3，129.2，128.9，128.3，128.2，128.0，127.6，126.2，126.1，71.7，64.6，18.8，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.

實(shí)施例30：5-(乙氧基(m-甲苯)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率74％)

brownoil.54.5mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝5.2hz，3h)，7.34(d，j＝8.0hz，3h)，7.25-7.09(m，7h)，6.92(d，j＝6.0hz，1h)，6.80(d，j＝8.0hz，1h)，5.05(s，1h)，3.36-3.27(m，1h)，3.09-3.01(m，1h)，2.29(s，3h)，1.03(t，j＝7.2hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.1，138.7，137.9，137.8，137.2，130.2，129.5，129.1，129.1，128.8，128.7，128.4，128.2，128.2，128.0，127.8，124.9，124.2，75.0，64.3，21.4，21.3，15.0.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.

實(shí)施例31：5-(乙氧基(p-甲苯)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率75％)

brownsolid，m.p.100-101℃.55.2mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.43(d，j＝3.2hz，3h)，7.34(d，j＝6.0hz，3h)，7.23-7.14(m，8h)，6.77(s，1h)，5.04(s，1h)，3.32-3.25(m，1h)，3.06-2.98(m，1h)，2.36(s，3h)，1.01(t，j＝7.0hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，137.6，137.3，135.8，135.6，130.4，129.1，129.0，128.8，128.7，128.4，128.1，128.0，127.1，74.8，64.2，21.1，15.0.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.

實(shí)施例32：5-((3，5-二甲基苯基)(乙氧基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產(chǎn)率81％)

yellowoil.62.0mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝4.4hz，3h)，7.34(d，j＝5.6hz，3h)，7.20-7.15(m，4h)，6.92(d，j＝3.2hz，3h)，6.81(s，1h)，5.02(s，1h)，3.36-3.28(m，1h)，3.09-3.02(m，1h)，2.29(s，6h)，1.03(t，j＝7.0hz，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，138.8，137.7，137.3，135.6，130.5，129.5，129.1，128.8，128.7，128.4，128.1，128.0，124.9，75.1，64.3，21.2，15.0.esi-msm/z(％)383(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc26h26n2oc，81.64；h，6.85；n，7.32；found：c，81.64；h，6.85；n，7.32.

實(shí)施例33：(1，2-二苯基-1h-咪唑-5-基)(苯基)甲基乙酸酯(產(chǎn)率73％)

yellowsolid，m.p.147-149℃.53.7mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40(d，j＝6.4hz，3h)，7.35(d，j＝6.0hz，2h)，7.32-7.28(m，5h)，7.19(d，j＝7.6hz，5h)，6.95(s，1h)，6.67(s，1h)，1.89(s，3h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ169.2，148.6，137.3，136.7，133.1，130.0，129.5，129.5，129.0，128.3，128.3，128.0，127.1，69.0，20.7.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc24h20n2o2c，78.24；h，5.47；n，7.60；found：c，78.24；h，5.47；n，7.60.

實(shí)施例34：(1，2-二苯基-1h-咪唑-5-yl)(苯基)甲基苯甲酸酯(產(chǎn)率77％)

brownoil.66.4mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.96(d，j＝7.2hz，2h)，7.55(t，j＝7.6hz，1h)，7.44-7.30(m，12h)，7.23-7.17(m，5h)，7.08(s，1h)，6.92(s，1h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ164.8，148.6，137.4，136.5，133.1，129.8，129.8，129.6，129.6，129.5，129.5，129.1，128.5，128.4，128.4，128.4，128.3，128.1，127.0，69.4.esi-msm/z(％)431(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc29h22n2o2c，80.91；h，5.15；n，7.43；found：c，80.91；h，5.15；n，7.43.

實(shí)施例35：n-((1，2-二苯基-1h-咪唑-5-yl)(苯基)甲基)-n-苯基苯胺(產(chǎn)率44％)

brownoil.42.1mg.¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.34(t，j＝7.2hz，3h)，7.26-7.14(m，10h)，7.09-7.02(m，5h)，6.97-6.88(m，7h)，6.80(s，1h)，5.01(s，1h).¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ147.3，143.1，141.7，137.6，136.9，133.8，129.7，129.3，129.2，128.8，128.7，128.3，128.3，128.2，128.1，126.7，120.9，117.8，117.6，47.3.esi-msm/z(％)478(100)[m+h]⁺；anal.calcdforc34h27n3c，85.50；h，5.70；n，8.80；found：c，85.50；h，5.70；n，8.80.

毒性實(shí)驗(yàn)：

選用健康昆明種小鼠，由廣東藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心提供。小鼠飼養(yǎng)于無(wú)毒塑料盒內(nèi)，每盒5只，雌、雄分籠，每天換1次墊料，自由攝食和飲水，室溫保持18-20℃，自然光照。藥物以0.9％氯化鈉水溶液溶解，受試物劑量以mg/kg表示。按以下劑量腹腔注射給藥，給藥容積為0.1ml/10g，按照如下劑量給藥：50、100、150、200，300mg/kg。給藥后每天觀察記錄動(dòng)物的外觀、精神、飲食、睡眠、活動(dòng)情況以及逐日死亡分布，連續(xù)觀察10天，按bliss法計(jì)算ld50。高濃度組給藥后，小鼠精神萎靡，死前糞便不成形，消瘦，豎毛，抱團(tuán)萎縮不動(dòng)。

由上表可以看出，本發(fā)明的式i化合物具有較低毒性。

式i化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用：

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞，消化、計(jì)數(shù)，接種于96孔培養(yǎng)板中，每孔100μl。培養(yǎng)24h后，以不同濃度復(fù)合物處理腫瘤細(xì)胞。藥物作用72h后，去上清，每孔加入100μlmtt(1mg/ml)，繼續(xù)培養(yǎng)4h，棄上清，每孔加入100μldmso，振蕩混勻，用酶標(biāo)儀在570nm處測(cè)定吸光度值。計(jì)算抑制率。計(jì)算公式：抑制率(％)＝(對(duì)照組吸光度值-給藥組吸光度值)/(對(duì)照組吸光度值-空白組吸光度值)×100％。采用ic50計(jì)算軟件(中國(guó)藥科大學(xué))求出半數(shù)抑制濃度(ic50)。

實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤株包括人胃癌細(xì)胞bgc、人宮頸腺癌細(xì)胞hela、人結(jié)腸癌細(xì)胞hct116、人肺腺癌細(xì)胞a549、人肺癌細(xì)胞nci-h460、人前列腺癌細(xì)胞du-145，人乳腺癌細(xì)胞mda-mb-231。細(xì)胞購(gòu)自廣東省微生物菌種保藏中心細(xì)胞庫(kù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示。