技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及制備氟喹諾酮類中間體2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的方法。

背景技術(shù)：
：

喹諾酮類是人工合成的含4-喹諾酮母核為基本結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，從20世紀(jì)70年代后期諾氟沙星問世以來，第三代喹諾酮類-氟喹諾酮類藥物的研究和開發(fā)引起了抗菌藥物的革命，出現(xiàn)了很多有臨床價(jià)值的新藥，如氧氟沙星、環(huán)丙沙星、羅美沙星、氟羅沙星等，成為臨床主要的抗感染藥物之一，僅次于頭孢菌類和青霉素類藥物。氟喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在6-位有氟原子，在7-位有取代氨基，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線很多，但這些原料來源困難，且價(jià)格高。

大部分是從氟氯苯乙酮(2,4-二氯-5-氟苯乙酮)為起始原料，與碳酸二乙酯縮合，再與原甲酸三乙酯進(jìn)行乙氧亞甲基化，不同胺胺化，最后經(jīng)環(huán)合和不同的哌嗪取代完成。該路線主要缺點(diǎn)是路線中兩步使用了活性高的鈉氫，存在安全隱患。

目前用2,4-二氯氟苯作為原料，制備2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯中間體，與不同的胺基丙烯酸甲酯縮合，經(jīng)環(huán)合、取代得到氟喹諾酮類，此合成路線較短，安全性高，操作簡(jiǎn)單。

隨著沙星類藥物需求量不斷夸大，其合成中的中間體2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的需求量也日益增加，關(guān)于它的合成方法也很多，安永彬等人以2,4-二氯氟苯等為原料，以三氯化鋁為催化劑，naclo溶液為氧化劑，在70-80℃反應(yīng)，總收率為78.4％，該方法使用次氯酸鈉等高污染、高風(fēng)險(xiǎn)的原料，且次氯酸鈉需大大過量，污染大、成本高(中國(guó)抗生素雜質(zhì)29(2004):529-530)。

溫新民等人提出了使用2,4-二氯氟苯與乙酰氯在三氯化鋁的存在下反應(yīng)制備2,4-二氯-5-氟苯乙酮，然后在硝酸作用氧化成酸，經(jīng)過?；?,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，該制備方法氧化反應(yīng)需要過來的硝酸，造成成本的浪費(fèi)，且?；磻?yīng)需要絕對(duì)無水，不適合放大生產(chǎn)(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)23(2000)：21-22)。

selsaku.k等人使用2,4-二氯氟苯在alcl3催化下與四氯化碳反應(yīng)引入三氯甲基，經(jīng)酸性水解得到2,4-二氯-5-氟苯甲酸，再與二氯亞砜酰化得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。該制備方法第一步有約20％-30％的副產(chǎn)物(fcl2c6h2)2ccl2,使得原料的利用低，造成成本高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)(us5241111)。

為了降低2,4-二氯氟苯與四氯化碳反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生二聚物的比例，吳政杰等人發(fā)明了固體酸催化劑s2o82-/sm2o3-zro2-al2o3以及李乙剛等人發(fā)明了復(fù)合固體超強(qiáng)酸催化劑，在這些催化劑的作用下，生成2,4-二氯-5-氟-(三氯甲基)苯，再經(jīng)fecl3催化水解即得。該方法雖然降低了二聚物的比例，但無法避免二聚物的生成；并且合成催化劑步驟繁瑣，成本高，且活化溫度高達(dá)到600℃，存在安全隱患，不適合放大生產(chǎn)(cn104725221，cn104649890)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述原料利用率低，有副產(chǎn)物二聚物產(chǎn)生的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種將二聚物繼續(xù)轉(zhuǎn)化合成2,4-二氯-5-苯甲酰氯的方法，使得原料轉(zhuǎn)化率80％以上，改變了目前原料來源困難，利用率低的缺點(diǎn)，節(jié)約資源，降低了生產(chǎn)成本，并且操作簡(jiǎn)單，易于放大生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種合成氟喹諾酮類藥物關(guān)鍵中間體(ⅱ)即2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的方法，采用2,4-二氯氟苯為原料，經(jīng)過傅克反應(yīng)、水解后生成中間體2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，并且將反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物即二聚物(ⅲ)經(jīng)過水解、氧化和?；D(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物化合物(ⅱ)，總收率達(dá)到88％以上。

本發(fā)明提供了一種合成2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，所述方法包括以下步驟：

(1)傅克反應(yīng)：將2,4-二氯氟苯在路易斯酸三氯化鋁的作用下和四氯化碳反應(yīng)，得到中間體(ⅰ)2,4-二氯-5-氟三氯甲苯；

(2)水解反應(yīng)：中間體(ⅰ)在三氯化鐵的作用水解得到中間體(ⅱ)；

本發(fā)明提供了一種合成2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，所述方法包括以下步驟：

(3)水解反應(yīng)：中間體(ⅲ)加熱至熔融狀態(tài)，加入催化量三氯化鐵，緩慢滴加水，反應(yīng)得到中間體(ⅳ)；

(4)氧化反應(yīng)：中間體(ⅳ)在20℃-40℃下，與氧化劑反應(yīng)得到中間體(ⅴ)

(5)酰化反應(yīng)：中間體(ⅴ)與二氯亞砜在50-100℃下進(jìn)行?；磻?yīng)，得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

步驟(1)中，2,4-二氯氟苯與四氯化碳的摩爾比為：1:0.95-1:1.0；溫度為0℃-70℃，優(yōu)選40℃-70℃；路易斯酸為三氯化鐵和三氯化鋁中的一種；

步驟(2)中，三氯化鐵與中間體(ⅰ)的質(zhì)量比為1:20-1:10，中間體(ⅰ)與水的摩爾比為1:0.95-1:1.0.

步驟(3)中，溫度為80℃-120℃，溫度過高，會(huì)損失加入的水，從而導(dǎo)致收率降低，優(yōu)選90℃-100℃，三氯化鐵與中間體(ⅲ)的質(zhì)量比為1:100-1:20，中間體(ⅲ)與水的摩爾比為1:1.0-1:1.1.

步驟(4)中的氧化劑有常見的具有強(qiáng)氧化性酸：濃硫酸和硝酸，考慮到硝酸的安全性問題，優(yōu)選濃硫酸；具有氧化性的鹽，高錳酸鉀、重鉻酸鉀、高氯酸鉀，優(yōu)選成本低、污染小的高錳酸鉀；過氧化物氧化劑：雙氧水、次氯酸鈉等，優(yōu)選雙氧水，后處理操作簡(jiǎn)單，收率高；在強(qiáng)氧化劑中，采用的溶劑為大極性溶劑，丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環(huán)等，中性氧化劑可以選擇醇類作為溶劑，甲醇、乙醇或者異丙醇等。

步驟(5)中，該反應(yīng)采用無溶劑反應(yīng)，中間體(ⅴ)與二氯亞砜的摩爾比為1:1.0-1:1.1，引發(fā)劑為n,n-二甲基甲酰胺，溫度0℃-100℃。

有益效果

1、采用簡(jiǎn)單易制備的方法合成出關(guān)鍵中間體(ⅱ)，避免使用高污染、高風(fēng)險(xiǎn)原料，未使用任何破壞性溶劑，污染物排放少；

2、第一步副產(chǎn)物重新利用轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，使得原料的轉(zhuǎn)化率升至為80％以上，突破了鹵代芳烴與四氯化碳反應(yīng)副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的技術(shù)瓶頸；

3、本發(fā)明的工藝路線簡(jiǎn)潔，原料易得，成本低，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，制備出的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯純度高且收率高達(dá)88％以上。

說明書附圖

圖1為實(shí)施例1中的化合物i的¹hnmr譜圖

圖2為實(shí)施例1中的化合物ii的¹hnmr譜圖

圖3為實(shí)施例1中的化合物ⅴ的¹hnmr譜圖

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1:一種2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，總收率為89.3％.

將原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，攪拌溶解后，加入三氯化鐵(1.52g,9.3mmol)，升溫至70℃并維持2小時(shí)，液相檢測(cè)原料基本消失。降至室溫，加入2.5mhclaq(500ml)淬滅反應(yīng)，攪拌至澄清后分層，取下層有機(jī)相減壓蒸餾，得化合物ⅰ(128.5g，75.1％)和釜?dú)埣椿衔铫?25.3g,20.3％)。

¹hnmr(cdcl3300mhz):δ7.548-7.646(d,1h),8.024-8.115(d,1h).

將無水三氯化鐵(1g)加入到化合物ⅰ(20g，70.9mmol)中，加熱至145℃后，緩慢滴加水(1.27g，70.9mmol)，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，氣相檢測(cè)原料消失，減壓蒸餾得化合物ⅱ(15.8g，98.1％)

¹hnmr(cdcl3300mhz):δ7.600-7.736(d,1h),7.688-7.957(d,1h).

向第一步的釜?dú)埣椿衔铫?17g，39.7mmol)加入fecl3(0.17g)、h2o(0.75g,41.7mmol),加熱至120℃，攪拌至無氣體產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴入冰水中(250ml)，邊滴加邊攪拌，有白色析出，過濾烘干的化合物ⅳ(14.5g,98％)。

¹hnmr(cdcl3300mhz):δ7.718-7.723(d,2h),7.914-7.918(d,2h).

化合物ⅳ(10g，26.8mmol)加入乙醇(30ml)中，攪拌澄清后，加入30％雙氧水(5ml，44.1mmol)，加熱回流過夜，反應(yīng)完全。加入100ml水，6n鹽酸水溶液調(diào)至ph＝1-2，有大量固體析出，過濾烘干的化合物ⅴ(4.5g，80.3％)

¹hnmr(cdcl3300mhz):δ7.831-7.862(d,1h),7.921-7.943(d,1h).

于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(65.3g，0.312mol)，二氯亞砜(40g，0.336mol)和1滴dmf，加熱至80℃，攪拌1小時(shí)，液相檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸餾除去二氯亞砜，減壓蒸出產(chǎn)品的化合物ⅱ(69.5，98％)。

實(shí)施例2:一種2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，總收率為92.1％

步驟(1)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(1)，本實(shí)施例的步驟(1)為將原料2,4-二氯氟苯(10g,60.6mmol)加入到四氯化碳(9.27g,57.6mmol)中，攪拌溶解后，加入三氯化氯(0.124g,0.93mmol)，升溫至40℃并維持2小時(shí)，液相檢測(cè)原料基本消失。降至室溫，加入2.5mhclaq(50ml)淬滅反應(yīng)，攪拌至澄清后分層，取下層有機(jī)相減壓蒸餾，得化合物ⅰ(13.1g，76.6％)和釜?dú)埣椿衔铫?2.8g,22.6％)

步驟(2)：步驟與實(shí)施例1相同，將無水三氯化鐵(2g)加入到化合物ⅰ(40g，141.8mmol)中，加熱至140℃后，緩慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，氣相檢測(cè)原料消失，減壓蒸餾得化合物ⅱ(31.9g，99％)。

步驟(3)：步驟與實(shí)施例1相同，向第一步的釜?dú)埣椿衔铫?17g，39.7mmol)加入fecl3(0.17g)、h2o(0.75g,41.7mmol),加熱至120℃，攪拌至無氣體產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴入冰水中(250ml)，邊滴加邊攪拌，有白色析出，過濾烘干的化合物ⅳ(14.5g,98％)。

步驟(4)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(4)，化合物ⅳ(10g，26.8mmol)加入丙酮(30ml)中，攪拌澄清后，加入高錳酸鉀(8.47g，53.6mmol)，加熱回流過夜，反應(yīng)完全。加入100ml水，6n鹽酸水溶液調(diào)至ph＝1-2，有大量固體析出，過濾烘干的化合物ⅴ(4.3g，76.7％)

步驟(5)：步驟與實(shí)施例1相同，于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(120g，0.574mol)，二氯亞砜(73.6g，0.618mol)和1滴dmf，加熱至100℃，攪拌2小時(shí)，液相檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸餾除去二氯亞砜，減壓蒸出產(chǎn)品的化合物ⅱ(125.3g，96.1％)。

實(shí)施例3：一種2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，總收率為88.5％

步驟(1)：與實(shí)施例1相同，將原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，攪拌溶解后，加入三氯化鐵(1.52g,9.3mmol)，升溫至70℃并維持2小時(shí)，液相檢測(cè)原料基本消失。降至室溫，加入2.5mhclaq(500ml)淬滅反應(yīng)，攪拌至澄清后分層，取下層有機(jī)相減壓蒸餾，得化合物ⅰ(128.5g，75.1％)和釜?dú)埣椿衔铫?25.3g,20.3％)。

步驟(2)：與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(2)，本實(shí)施例的步驟(2)將無水三氯化鐵(3g)加入到化合物ⅰ(30g，106.3mmol)中，加熱至145℃后，緩慢滴加水(1.52g，101.0mmol)，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，氣相檢測(cè)原料消失，減壓蒸餾得化合物ⅱ(22.96g，95.2％)。

步驟(3)：步驟與實(shí)施例1相同，向第一步的釜?dú)埣椿衔铫?17g，39.7mmol)加入fecl3(0.17g)、h2o(0.75g,41.7mmol),加熱至120℃，攪拌至無氣體產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴入冰水中(250ml)，邊滴加邊攪拌，有白色析出，過濾烘干的化合物ⅳ(14.5g,98％)。

步驟(4)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(4)，化合物ⅳ(50g，134mmol)加入丙酮(150ml)中，攪拌澄清后，加入高錳酸鉀(268g，53.6mmol)，加熱回流過夜，反應(yīng)完全。加入500ml水，6n鹽酸水溶液調(diào)至ph＝1-2，有大量固體析出，過濾烘干的化合物ⅴ(24.9g，88.8％)

步驟(5)：步驟與實(shí)施例1相同，于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(120g，0.574mol)，二氯亞砜(73.6g，0.618mol)和1滴dmf，加熱至100℃，攪拌2小時(shí)，液相檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸餾除去二氯亞砜，減壓蒸出產(chǎn)品的化合物ⅱ(125.3g，96.1％)。

實(shí)施例4：一種2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，總收率為89.6％

步驟(1)：將原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，攪拌溶解后，加入三氯化鐵(1.52g,9.3mmol)，升溫至70℃并維持2小時(shí)，液相檢測(cè)原料基本消失。降至室溫，加入2.5mhclaq(500ml)淬滅反應(yīng)，攪拌至澄清后分層，取下層有機(jī)相減壓蒸餾，得化合物ⅰ(128.5g，75.1％)和釜?dú)埣椿衔铫?25.3g,20.3％)

步驟(2)：將無水三氯化鐵(2g)加入到化合物ⅰ(40g，141.8mmol)中，加熱至140℃后，緩慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，氣相檢測(cè)原料消失，減壓蒸餾得化合物ⅱ(31.9g，99％)。

步驟(3)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(3)，本實(shí)施例的步驟(3)向第一步的釜?dú)埣椿衔铫?25g，58.4mmol)加入fecl3(1.25g)、h2o(1.155g,64.2mmol),加熱至120℃，攪拌至無氣體產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴入冰水中(350ml)，邊滴加邊攪拌，有白色析出，過濾烘干的化合物ⅳ(21.2g,97.8％)。

步驟(4)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(4)，本實(shí)施例的步驟(4)，化合物ⅳ(20g，53.6mmol)加入濃硫酸(50ml)中，加熱至90℃，攪拌澄清后，即反應(yīng)完全。加入100ml水，有大量固體析出，過濾烘干的化合物ⅴ(8.9g，80.1％)。

步驟(5)：于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(120g，0.574mol)，二氯亞砜(73.6g，0.618mol)和1滴dmf，加熱至100℃，攪拌2小時(shí)，液相檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸餾除去二氯亞砜，減壓蒸出產(chǎn)品的化合物ⅱ(125.3g，96.1％)

實(shí)施例5：一種2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，總收率為92.1％.

步驟(1)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(1)，本實(shí)施例的步驟(1)為將原料2,4-二氯氟苯(10g,60.6mmol)加入到四氯化碳(9.27g,57.6mmol)中，攪拌溶解后，加入三氯化氯(0.124g,0.93mmol)，升溫至40℃并維持2小時(shí)，液相檢測(cè)原料基本消失。降至室溫，加入2.5mhclaq(50ml)淬滅反應(yīng)，攪拌至澄清后分層，取下層有機(jī)相減壓蒸餾，得化合物ⅰ(13.1g，76.6％)和釜?dú)埣椿衔铫?2.8g,22.6％)

步驟(2)：步驟與實(shí)施例1相同，將無水三氯化鐵(2g)加入到化合物ⅰ(40g，141.8mmol)中，加熱至140℃后，緩慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，氣相檢測(cè)原料消失，減壓蒸餾得化合物ⅱ(31.9g，99％)。

步驟(3)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(3)，本實(shí)施例的步驟(3)向第一步的釜?dú)埣椿衔铫?21.5g，50.2mmol)加入fecl3(2.15g)、h2o(0.9g,50.2mmol),加熱至90℃，攪拌至無氣體產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴入冰水中(300ml)，邊滴加邊攪拌，有白色析出，過濾烘干的化合物ⅳ(18.3g,98.1％)。

步驟(4)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(4)，化合物ⅳ(10g，26.8mmol)加入丙酮(30ml)中，攪拌澄清后，加入高錳酸鉀(8.47g，53.6mmol)，加熱回流過夜，反應(yīng)完全。加入100ml水，6n鹽酸水溶液調(diào)至ph＝1-2，有大量固體析出，過濾烘干的化合物ⅴ(4.3g，76.7％)

步驟(5)：步驟與實(shí)施例1相同，于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(120g，0.574mol)，二氯亞砜(73.6g，0.618mol)和1滴dmf，加熱至100℃，攪拌2小時(shí)，液相檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸餾除去二氯亞砜，減壓蒸出產(chǎn)品的化合物ⅱ(125.3g，96.1％)。

實(shí)施例6：一種2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，總收率為88.7％。

步驟(1)：與實(shí)施例1相同，將原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，攪拌溶解后，加入三氯化鐵(1.52g,9.3mmol)，升溫至70℃并維持2小時(shí)，液相檢測(cè)原料基本消失。降至室溫，加入2.5mhclaq(500ml)淬滅反應(yīng)，攪拌至澄清后分層，取下層有機(jī)相減壓蒸餾，得化合物ⅰ(128.5g，75.1％)和釜?dú)埣椿衔铫?25.3g,20.3％)。

步驟(2)：與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(2)，本實(shí)施例的步驟(2)將無水三氯化鐵(3g)加入到化合物ⅰ(30g，106.3mmol)中，加熱至145℃后，緩慢滴加水(1.52g，101.0mmol)，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，氣相檢測(cè)原料消失，減壓蒸餾得化合物ⅱ(22.96g，95.2％)。

步驟(3)：步驟與實(shí)施例1相同，向第一步的釜?dú)埣椿衔铫?17g，39.7mmol)加入fecl3(0.17g)、h2o(0.75g,41.7mmol),加熱至120℃，攪拌至無氣體產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴入冰水中(250ml)，邊滴加邊攪拌，有白色析出，過濾烘干的化合物ⅳ(14.5g,98％)。

步驟(4)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(4)，化合物ⅳ(10g，26.8mmol)加入dmf(30ml)中，攪拌澄清后，加入高氯酸鉀(7.4g，53.6mmol)，加熱回流過夜，反應(yīng)完全。加入100ml水，6n鹽酸水溶液調(diào)至ph＝1-2，有大量固體析出，過濾烘干的化合物ⅴ(5.1g，91％)。

步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(5)，本實(shí)施例的步驟(5)于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(100g，0.478mol)，二氯亞砜(56.9g，0.478mol)和1滴dmf，加熱至80℃，攪拌1小時(shí)，液相檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸餾除去二氯亞砜，減壓蒸出產(chǎn)品的化合物ⅱ(103.5g，95.2％)。

實(shí)施例7：一種2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，總收率為88.6％。

步驟(1)：將原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，攪拌溶解后，加入三氯化鐵(1.52g,9.3mmol)，升溫至70℃并維持2小時(shí)，液相檢測(cè)原料基本消失。降至室溫，加入2.5mhclaq(500ml)淬滅反應(yīng)，攪拌至澄清后分層，取下層有機(jī)相減壓蒸餾，得化合物ⅰ(128.5g，75.1％)和釜?dú)埣椿衔铫?25.3g,20.3％)

步驟(2)：將無水三氯化鐵(2g)加入到化合物ⅰ(40g，141.8mmol)中，加熱至140℃后，緩慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，氣相檢測(cè)原料消失，減壓蒸餾得化合物ⅱ(31.9g，99％)。

步驟(3)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(3)，本實(shí)施例的步驟(3)向第一步的釜?dú)埣椿衔铫?25g，58.4mmol)加入fecl3(1.25g)、h2o(1.155g,64.2mmol),加熱至120℃，攪拌至無氣體產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴入冰水中(350ml)，邊滴加邊攪拌，有白色析出，過濾烘干的化合物ⅳ(21.2g,97.8％)。

步驟(4)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(4)，本實(shí)施例的步驟(4)，化合物ⅳ(20g，53.6mmol)加入濃硫酸(50ml)中，加熱至90℃，攪拌澄清后，即反應(yīng)完全。加入100ml水，有大量固體析出，過濾烘干的化合物ⅴ(8.9g，80.1％)。

步驟(5)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(5)，本實(shí)施例的步驟(5)于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(20g，95.6mmol)，二氯亞砜(11.38g，100.4mmol)和1滴dmf，于冰浴下反應(yīng)1小時(shí)后升至室溫?cái)嚢?，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，液相檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸餾除去二氯亞砜，減壓蒸出產(chǎn)品的化合物ⅱ(19.5g，90％)

實(shí)施例8：一種2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，總收率為94.8％。

步驟(1)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(1)，本實(shí)施例的步驟(1)為將原料2,4-二氯氟苯(10g,60.6mmol)加入到四氯化碳(9.27g,57.6mmol)中，攪拌溶解后，加入三氯化氯(0.124g,0.93mmol)，升溫至40℃并維持2小時(shí)，液相檢測(cè)原料基本消失。降至室溫，加入2.5mhclaq(50ml)淬滅反應(yīng)，攪拌至澄清后分層，取下層有機(jī)相減壓蒸餾，得化合物ⅰ(13.1g，76.6％)和釜?dú)埣椿衔铫?2.8g,22.6％)

步驟(2)：步驟與實(shí)施例1相同，將無水三氯化鐵(2g)加入到化合物ⅰ(40g，141.8mmol)中，加熱至140℃后，緩慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，氣相檢測(cè)原料消失，減壓蒸餾得化合物ⅱ(31.9g，99％)。

步驟(3)：步驟與實(shí)施例1相同，向第一步的釜?dú)埣椿衔铫?17g，39.7mmol)加入fecl3(0.17g)、h2o(0.75g,41.7mmol),加熱至120℃，攪拌至無氣體產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴入冰水中(250ml)，邊滴加邊攪拌，有白色析出，過濾烘干的化合物ⅳ(14.5g,98％)。

步驟(4)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(4)，化合物ⅳ(10g，26.8mmol)加入丙酮(30ml)中，攪拌澄清后，加入重鉻酸鉀(15.7g，53.6mmol)，加熱回流過夜，反應(yīng)完全。加入100ml水，6n鹽酸水溶液調(diào)至ph＝1-2，有大量固體析出，過濾烘干的化合物ⅴ(5.0g，89.1％)

步驟(5)：步驟與實(shí)施例1相同，于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(120g，0.574mol)，二氯亞砜(73.6g，0.618mol)和1滴dmf，加熱至100℃，攪拌2小時(shí)，液相檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸餾除去二氯亞砜，減壓蒸出產(chǎn)品的化合物ⅱ(125.3g，96.1％)。

實(shí)施例9：一種2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，總收率為87.7％。

步驟(1)：與實(shí)施例1相同，將原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，攪拌溶解后，加入三氯化鐵(1.52g,9.3mmol)，升溫至70℃并維持2小時(shí)，液相檢測(cè)原料基本消失。降至室溫，加入2.5mhclaq(500ml)淬滅反應(yīng)，攪拌至澄清后分層，取下層有機(jī)相減壓蒸餾，得化合物ⅰ(128.5g，75.1％)和釜?dú)埣椿衔铫?25.3g,20.3％)。

步驟(2)：與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(2)，本實(shí)施例的步驟(2)將無水三氯化鐵(3g)加入到化合物ⅰ(30g，106.3mmol)中，加熱至145℃后，緩慢滴加水(1.52g，101.0mmol)，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，氣相檢測(cè)原料消失，減壓蒸餾得化合物ⅱ(22.96g，95.2％)。

步驟(3)：步驟與實(shí)施例1相同，向第一步的釜?dú)埣椿衔铫?17g，39.7mmol)加入fecl3(0.17g)、h2o(0.75g,41.7mmol),加熱至120℃，攪拌至無氣體產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴入冰水中(250ml)，邊滴加邊攪拌，有白色析出，過濾烘干的化合物ⅳ(14.5g,98％)。

步驟(4)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(4)，本實(shí)施例的步驟(4)，化合物ⅳ(10g，26.8mmol)加入丙酮(30ml)中，攪拌澄清后，加入高錳酸鉀(8.47g，53.6mmol)，加熱回流過夜，反應(yīng)完全。加入100ml水，6n鹽酸水溶液調(diào)至ph＝1-2，有大量固體析出，過濾烘干的化合物ⅴ(4.8g，85.6％)

步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(5)，本實(shí)施例的步驟(5)于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(100g，0.478mol)，二氯亞砜(56.9g，0.478mol)和1滴dmf，加熱至80℃，攪拌1小時(shí)，液相檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸餾除去二氯亞砜，減壓蒸出產(chǎn)品的化合物ⅱ(103.5g，95.2％)。

實(shí)施例10：一種2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，總收率為88.5％。

步驟(1)：將原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，攪拌溶解后，加入三氯化鐵(1.52g,9.3mmol)，升溫至70℃并維持2小時(shí)，液相檢測(cè)原料基本消失。降至室溫，加入2.5mhclaq(500ml)淬滅反應(yīng)，攪拌至澄清后分層，取下層有機(jī)相減壓蒸餾，得化合物ⅰ(128.5g，75.1％)和釜?dú)埣椿衔铫?25.3g,20.3％)

步驟(2)：將無水三氯化鐵(2g)加入到化合物ⅰ(40g，141.8mmol)中，加熱至140℃后，緩慢滴加水(2.54g，141.8mmol)，加完繼續(xù)攪拌30分鐘，氣相檢測(cè)原料消失，減壓蒸餾得化合物ⅱ(31.9g，99％)。

步驟(3)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(3)，本實(shí)施例的步驟(3)向第一步的釜?dú)埣椿衔铫?25g，58.4mmol)加入fecl3(1.25g)、h2o(1.155g,64.2mmol),加熱至120℃，攪拌至無氣體產(chǎn)生，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴入冰水中(350ml)，邊滴加邊攪拌，有白色析出，過濾烘干的化合物ⅳ(21.2g,97.8％)。

步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(4)，本實(shí)施例的步驟(4)，化合物ⅳ(20g，53.6mmol)加入濃硫酸(50ml)中，加熱至90℃，攪拌澄清后，即反應(yīng)完全。加入100ml水，有大量固體析出，過濾烘干的化合物ⅴ(8.9g，80.1％)。

步驟(5)：步驟與實(shí)施例1相同，所不同的地方在于步驟(5)，本實(shí)施例的步驟(5)于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅴ(20g，95.6mmol)，二氯亞砜(11.38g，100.4mmol)和1滴dmf，于冰浴下反應(yīng)1小時(shí)后升至室溫?cái)嚢?，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，液相檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。常壓蒸餾除去二氯亞砜，減壓蒸出產(chǎn)品的化合物ⅱ(19.5g，90％)。