本發(fā)明涉及藥品合成領(lǐng)域，具體涉及一種米諾地爾的合成工藝。

背景技術(shù)：

米諾地爾別名長壓定，敏樂定，分子式與相對分子質(zhì)量c9h15n5o＝209.25，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，微溶于水或氯仿，略溶于乙醇，微溶于丙酮，溶于冰醋酸。能直接作用于血管壁，擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力，使血壓下降，亦可增加心率及心排血量，但其降壓作用較肼屈嗪顯著而持久。

米諾地爾的稀溶液，作為一種有效治療脫發(fā)的藥物，受到廣泛的關(guān)注。當(dāng)今社會，由于生活節(jié)奏的加快，人們的壓力越來越大，導(dǎo)致脫發(fā)患者越來越多，對于防治脫發(fā)類美容藥物需求量也逐年增加，米諾地爾的稀溶液作為一種安全、有效治療脫發(fā)的藥物，具有很好的應(yīng)用價(jià)值市場前景。

在國內(nèi)，關(guān)于米諾地爾的合成研究鮮見報(bào)道，國外關(guān)于米諾地爾的合成工藝，比較復(fù)雜，收率不高。因此，對米諾地爾的合成研究具有一定的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供能量一種米諾地爾的合成工藝，本合成工藝收率高，產(chǎn)品純度高。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:

一種米諾地爾的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

a、氧化反應(yīng)

(1)將有機(jī)溶劑加入到反應(yīng)釜內(nèi)，控制釜內(nèi)溫度15-18℃；

(2)將2,4-二氨基-6-氯嘧啶固體慢慢加入反應(yīng)釜內(nèi)，加熱升高反應(yīng)釜至溶劑回流，所述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為150：300-350；

(3)將有機(jī)溶劑加入到另一個(gè)干凈的反應(yīng)釜內(nèi)，再向釜內(nèi)加入間氯過氧苯甲酸，攪拌均勻，所述的間氯過氧苯甲酸與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為(180-220)：(620-650)；

(4)將步驟(3)溶解好的間氯過氧苯甲酸的有機(jī)溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至步驟(2)獲得的2,4-二氨基-6-氯嘧啶的有機(jī)溶液中，共用10-12小時(shí)分批滴加完，繼續(xù)回流攪拌至少3小時(shí)，所述的間氯過氧苯甲酸與2,4-二氨基-6-氯嘧啶的質(zhì)量比為(185-220)：150；

(5)反應(yīng)結(jié)束后自然冷卻至室溫，溶液渾濁為白色，用tlc跟蹤監(jiān)控反應(yīng)，乙酸乙酯為展開劑，水和茚三酮為顯色劑，當(dāng)tlc顯示反應(yīng)完成，進(jìn)入后處理階段；

(6)中間產(chǎn)物后處理：

a、反應(yīng)釜降溫，向釜里滴加還原性鹽的水溶液，控制溫度在25-30℃之間，淬滅反應(yīng)，滴加3-5小時(shí)后，靜置分層，無機(jī)相和有機(jī)相分開，向有機(jī)相里加入飽和食鹽水，攪拌、靜置、分層，再次分離無機(jī)相和有機(jī)相；

b、向有機(jī)相里加入石油醚充分?jǐn)嚢?，繼續(xù)水浴控溫至25-30℃之間，靜置過夜；

c、將過夜后的反應(yīng)液慢慢分次放入濾框進(jìn)行抽濾，真空抽濾，所得濾餅用

石油醚洗滌多次，再抽干，最后真空干燥得到反應(yīng)中間體2,6-二氨基-4-氯

嘧啶-1-氧化物；

b、縮合反應(yīng)

(1)先將丙酮加入反應(yīng)釜內(nèi)，然后將碳酸鉀加入丙酮里，攪拌均勻，在按比例依次加入步驟a制得的中間體2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物、哌啶，充分?jǐn)嚢?，設(shè)置水浴溫度55-60℃條件下，進(jìn)行縮合反應(yīng)，回流10-11小時(shí)后，冷卻至室溫，用tlc跟蹤監(jiān)控反應(yīng)，乙酸乙酯為展開劑，水和茚三酮為顯色劑，當(dāng)tlc顯示反應(yīng)完成，準(zhǔn)備后處理階段，所述的中間體2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物：哌啶：丙酮：碳酸鉀的質(zhì)量比＝120:70-80:370-380:205-220；

(2)產(chǎn)品后處理：

a、向步驟(1)的反應(yīng)釜里慢慢滴加酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)體系的ph值；

b、當(dāng)體系的ph值調(diào)到4.5-4時(shí)，停止滴加酸度調(diào)節(jié)劑，蒸餾去除溶劑丙酮，再向反應(yīng)釜內(nèi)加入乙酸乙酯，攪拌、靜置，分層，將有機(jī)相和無機(jī)相分離；

c、向無機(jī)相中再加入乙酸乙酯攪拌、靜置，分層，分離有機(jī)相和無機(jī)相，無機(jī)相用乙酸乙酯再次分離；

d、最后合并上述所得到的有機(jī)相即乙酸乙酯層，向其中加入適量的飽和食鹽水，攪拌、靜置30-40分鐘，分層，將無機(jī)層和乙酸乙酯層分開，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾去除干燥劑，濾液減壓蒸餾，去除并回收乙酸乙酯，濃縮產(chǎn)品，得到產(chǎn)物粗品；

c、粗品精制

(1)將溶劑異丙醇加入反應(yīng)釜內(nèi)，然后將上述所得到的粗品加入其中攪拌溶解，用冰水浴對體系降溫，所述的異丙醇的加入量是粗品質(zhì)量的3-4倍；

(2)當(dāng)體系溫度降到4℃時(shí)，開始出現(xiàn)結(jié)晶，繼續(xù)冰水浴降溫至0～4℃之間，打漿，10小時(shí)后，出現(xiàn)大量白色固體，離心甩濾，濾餅用石油醚多次淋洗，得到白色固體1；

(3)濾液和淋洗液混合，靜置，有大量固體產(chǎn)生，再抽濾，濾餅用石油醚多次淋洗，得到白色固體2；

(4)將白色固體1和白色固體2，在50℃下真空干燥5-6小時(shí)，得到最終產(chǎn)品。

所述的米諾地爾的合成工藝，其特征在于：氧化反應(yīng)階段所述的有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、乙醚中的一種或多種混合。

該還原性鹽為可溶性亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽，優(yōu)選亞硫酸鈉。

所述的米諾地爾的合成工藝，其特征在于：縮合反應(yīng)階段后處理時(shí)所用到的酸調(diào)節(jié)劑選自飽和檸檬酸水溶液、飽和酒石酸水溶液、飽和蘋果酸水溶液、飽和乳酸水溶液中的一種。

米諾地爾的合成路線如下：

156‐83‐2間氯過氧苯甲酸

(1)工藝流程

①氧化反應(yīng)工藝流程見圖1

②縮合反應(yīng)工藝流程見圖2

③精制反應(yīng)工藝流程見圖3。

有益效果

本發(fā)明的米諾地爾的合成工藝，工藝簡單，易操作，污染小，收率高，收率可以達(dá)到75％，純度高，純度可以達(dá)到92％。生產(chǎn)工藝成熟，無論從原料供應(yīng)、生產(chǎn)操作、工藝控制以及各方面的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，都完全能滿足企業(yè)批量生產(chǎn)的要求，完全可以提供良好的保障。

附圖說明

圖1為氧化反應(yīng)工藝流程圖；

圖2為縮合反應(yīng)工藝流程圖；

圖3為精制反應(yīng)工藝流程圖。

具體實(shí)施方式

一種米諾地爾的合成工藝，包括以下步驟：

第一步：氧化反應(yīng)生成中間體2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，

一：反應(yīng)方程式

二：物料配比表

三：具體操作

1、在干凈2t反應(yīng)釜內(nèi)加入氯仿310kg，此時(shí)釜內(nèi)溫度17℃；

2、慢慢加入150.0公斤2,4-二氨基-6-氯嘧啶固體，加入時(shí)略有放熱，無需用冰水浴降溫；

3、加熱至回流；

4、在另外干凈2t反應(yīng)釜內(nèi)加入氯仿620kg，加入間氯過氧苯甲酸189kg，放熱，無需用冰水浴降溫；

5、將間氯過氧苯甲酸的氯仿溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至2,4-二氨基-6-氯嘧啶的氯仿溶液中，加入原料時(shí)放熱，溫度明顯升高，共用10～12小時(shí)分批滴加完成，此時(shí)釜內(nèi)溫度62℃，液體輕微渾濁，回流攪拌至少3小時(shí)，自然冷卻至室溫，反應(yīng)液里有固體，溶液渾濁為白色，tlc跟蹤監(jiān)控反應(yīng)，乙酸乙酯為展開劑，水和茚三酮為顯色劑，tlc顯示反應(yīng)完成，準(zhǔn)備后處理；

四：后處理

1.設(shè)置水浴25℃條件下，降溫，控制溫度在25-30℃之間；

2.滴加亞硫酸鈉(碳酸鈉)的水溶液，控制溫度在25-30℃之間，淬滅反應(yīng)，約3～5小時(shí)；

3.靜置，分層；有機(jī)相加入飽和食鹽水至反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌、靜置、分層；

4.有機(jī)相加入石油醚800kg，加入完成約70分鐘，反應(yīng)生成大量白色固體，繼續(xù)水浴控溫至25-30℃之間，過夜；

5.抽濾，用300公斤規(guī)格的濾框進(jìn)行抽濾，慢慢分次放入反應(yīng)液，真空抽濾；

6.濾餅加入100l石油醚淋洗，將濾餅抽干，濾餅再加入100l石油醚淋洗，將濾餅再抽干；

7.干燥，得中間體白色固體153.2kg；收率：92.0％.

第二步：縮合反應(yīng)得到粗產(chǎn)品

一：反應(yīng)方程式

二：物料配比表

三：具體操作

1、在干凈2t反應(yīng)釜內(nèi)先加入丙酮375kg，在加入207公斤碳酸鉀固體，接著依次加入2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物120kg、哌啶70kg；

2、設(shè)置水浴55-60℃條件下，回流10小時(shí)；

3、冷卻至室溫，反應(yīng)液里有大量碳酸鉀固體，tlc監(jiān)控，乙酸乙酯為展開劑，水和茚三酮為顯色劑，tlc顯示反應(yīng)完成，準(zhǔn)備后處理；

四：后處理

1、向反應(yīng)液開始滴加飽和檸檬酸溶液調(diào)ph值，加入時(shí)有大量氣泡產(chǎn)生，檸檬酸應(yīng)慢慢滴加，防止充料，剛加入時(shí)溫度20度，當(dāng)調(diào)ph為中性時(shí)時(shí)，溶液澄清透明，此時(shí)溫度為17℃，繼續(xù)滴加飽和檸檬酸溶液調(diào)ph值至ph為6時(shí)，溶液又變渾濁，再無氣泡產(chǎn)生，繼續(xù)滴加檸檬酸調(diào)ph值至4，蒸餾，去除丙酮；

2、再加入400l乙酸乙酯至反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌、靜置，分層；第二遍，水層加入400l乙酸乙酯至反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌、靜置，分層；第三遍水層再加入100l乙酸乙酯至反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌、靜置、分層，合并乙酸乙酯層，加入100l飽和食鹽水至反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌、靜置、靜止30分鐘，分層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，回收乙酸乙酯，干燥，得到米諾地爾粗品130kg公斤；

第三步：粗品精制

一：物料配比表

二：具體操作

1、在干凈1t反應(yīng)釜內(nèi)加入異丙醇400kg，加入130公斤米諾地爾粗品，加入時(shí)放熱十分明顯，用冰水浴降溫，防止釜內(nèi)溫度太高，

2、溫度降低至4度，釜內(nèi)液體開始渾濁，繼續(xù)開始用冰水浴降溫，控制溫度在0～4之間，打漿。

3、10小時(shí)后，反應(yīng)生成大量白色固體；

4、甩濾，濾餅加入20l石油醚淋洗，濾餅再加入20l石油醚淋洗，

5、濾餅50度真空干燥5小時(shí)，得產(chǎn)品，

6、兩次淋洗的石油醚和母液加入到一起，放入1t的反應(yīng)釜中，靜置，又有大量固體產(chǎn)生，再抽濾，濾餅得到白色固體(固體比上次固體更加膨松)，濾餅再加入20l石油醚分兩次淋洗，得到白色固體產(chǎn)品；

7、將兩次白色固體，在50度真空干燥5小時(shí)，得最終產(chǎn)品117kg，收率：75％。

注：母液回收產(chǎn)品一般不和一次成品放置在一起，可以重新設(shè)置批號，另

外，產(chǎn)出時(shí)間有所不同。