本申請是2011年4月5日提交的發(fā)明名稱為“ire-1α抑制劑”的第201180027605.4號中國專利申請的分案申請。

本申請要求于2010年4月5日提交的序列no.61/320,975的權(quán)益，并將其通過引用并入。

本公開內(nèi)容中引用的每個專利、專利申請和參考通過引用以其整體明確并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明的領(lǐng)域包括ire-1α抑制劑及其治療用途。

背景

細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激引發(fā)稱為未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答或upr的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)。需肌醇酶1(ire-1α)是一種關(guān)鍵酶，其通過增強(qiáng)分子伴侶活性來減輕蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激，并因而保護(hù)細(xì)胞免遭應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。ire-1α的抑制劑至少可用于治療b細(xì)胞自身免疫疾病、某些癌癥和一些病毒感染。

附圖簡述

圖1示出使用10μmire-1α核糖核酶內(nèi)切酶抑制劑(cmpd)和毒胡蘿卜素(tg)誘導(dǎo)的xbp-1s在rpmi8226細(xì)胞中抑制內(nèi)源性xbp-1剪接。pcr擴(kuò)增產(chǎn)物在4％瓊脂糖凝膠上運(yùn)行且用溴化乙錠染色。示出反向圖。

圖2示出使用選擇性ire-1α核糖核酶內(nèi)切酶抑制劑在人rpmi8226細(xì)胞中抑制blos1(圖2a)和cd59(圖2b)的調(diào)節(jié)ire1-依賴性衰解(ridd)。gapdh(圖2c)作為對照示出。細(xì)胞未被處理或用10umire-1α抑制劑或300nm毒胡蘿卜素(tg)或兩者處理或處理2、4、6、8、16或24小時。收獲總rna且使用針對單獨(dú)mrna中的每個的特異性引物進(jìn)行rt-qpcr。表達(dá)水平以ct值示出，其中一個pcr循環(huán)與2倍變化相關(guān)。

圖3a.實(shí)施例44中所述的實(shí)驗(yàn)的時程。

圖3b.使用來自在用ire-1α抑制劑(實(shí)施例44)腹膜內(nèi)治療后從指定器官收獲的總rna的鼠特異性xbp-1引物進(jìn)行的rt-pcr分析的結(jié)果。

圖4a.使用來自在用ire-1α抑制劑(實(shí)施例44)靜脈內(nèi)治療后從指定器官收獲的總rna的鼠特異性xbp-1引物進(jìn)行的rt-pcr分析的結(jié)果。

圖4b.使用來自在用ire-1α抑制劑(實(shí)施例44)口服治療后從指定器官收獲的總rna的鼠特異性xbp-1引物進(jìn)行的rt-pcr分析的結(jié)果。

圖5a.實(shí)施例45中所述的實(shí)驗(yàn)的時程。

圖5b.使用人特異性引物對xbp-1進(jìn)行rt-pcr擴(kuò)增的結(jié)果。

圖6a.實(shí)施例46中所述的實(shí)驗(yàn)的時程。

圖6b.使用人特異性引物對xbp-1進(jìn)行rt-pcr擴(kuò)增的結(jié)果。

詳述

本說明書描述ire-1α抑制劑化合物和前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽；純化的制劑ire-1α抑制劑化合物和前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽；包含ire-1α抑制劑化合物和前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物；以及使用ire-1α抑制劑化合物、前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽治療性治療與未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答相關(guān)的病癥的方法?？杀恢委煹幕颊甙ɑ加衎細(xì)胞自身免疫疾病、某些癌癥和一些病毒感染的患者。在其它實(shí)施方案中，可施用ire-1α抑制劑化合物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽以治療與調(diào)節(jié)ire1-依賴性衰解(ridd)相關(guān)的病癥。其它實(shí)施方案是如在下面具體實(shí)施例中所列出的ire-1α抑制劑化合物的中間體和合成ire-1α抑制劑化合物的方法。

定義

“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。

除非另有說明，如本文所用的術(shù)語“烷基”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子(“c1–c6烷基”)且可以是直鏈、支鏈或其組合的飽和單價烴基?！癱1–c6烷基”包括c1–c5烷基、c1–c4烷基和c1–c3烷基。c1–c6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、2-丁基、戊基和己基。

如本文所用的“烷氧基”是指–o–烷基，其中“烷基”如上所定義，且可以是直鏈、支鏈或其組合。c1–c6烷氧基的實(shí)例包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

術(shù)語“全氟烷基”是指其中所有氫原子被氟原子替換的如上所定義的烷基。術(shù)語“全氟烷氧基”是指其中烷基部分是如上所定義的全氟烷基的烷氧基。

如本文所用的術(shù)語“羥基烷基”是指被羥基取代的如上所定義的烷基。

術(shù)語“烷氧基烷基”是指式cah2a+1–o–(ch2)b–的基團(tuán)，其中a和b獨(dú)立地是1、2、3、4、5或6。

“環(huán)烷基”是飽和或部分飽和3-至14-元(即，3-、4-、5-、6、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)單環(huán)或多環(huán)，例如5-、6-或7-元單環(huán)或10-元雙環(huán)，其中所有環(huán)成員是碳原子。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。

當(dāng)單獨(dú)地或作為另一術(shù)語的部分使用時，“芳基”是指含有5至14個成員(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個成員)的碳環(huán)芳族環(huán)且可以是單環(huán)或多環(huán)的。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。

“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)狀環(huán)”是具有1、2、3或4個選自氮(n)、氧(o)和硫(s)的雜原子的飽和或部分飽和4-至14-元(即，4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)單環(huán)或多(稠)環(huán)，例如5-、6-或7-元單環(huán)或10-元雙環(huán)。氮和硫雜原子的任一個任選地被氧化，且任何氮雜原子可任選地季銨化。雜環(huán)狀環(huán)可連接在任何適合的雜原子或碳原子上。雜環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)庚三烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三唑基、異苯并呋喃基、呋咱基、吲哚基、喹啉基、噁唑基、咪唑啉基、異噁唑基、喹啉基、萘啶基、吩噁嗪基、菲啶基、色烯基、三嗪基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]-噻吩基、異噻唑基、噻唑基、異噻唑基、異喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、四氫喹啉基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲唑基、異喹啉基、酞嗪基、四氫喹啉基和噌啉基。

“雜芳基”是具有1、2、3或4個選自氮(n)、氧(o)和硫(s)的雜原子的飽和4-至14-元(即，4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)單環(huán)或多(稠)環(huán)，例如5-、6-或7-元單環(huán)或10-元雙環(huán)。氮和硫雜原子的任一個任選地被氧化，且任何氮雜原子可任選地季銨化。雜芳基可連接在任何適合的雜原子或碳原子上。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基、萘啶基和異噁唑基。

ire-1α抑制劑化合物

ire-1α抑制劑化合物直接抑制ire-1α。據(jù)了解，化合物通過抑制酶的rna酶活性而起作用。在一些實(shí)施方案中，ire-1α抑制劑化合物與ire-1α形成復(fù)合物。在特定實(shí)施方案中這種活性被檢測為ire-1α對人小-xbp-1mrna莖-環(huán)底物5′-caguccgcaggacug-3′(seqidno:1)的體外裂解為10至100％。其它底物也可用于檢測裂解。參見us2007/0105123。

ire-1α抑制劑化合物可滿足以下標(biāo)準(zhǔn)中的任一項(xiàng)或兩項(xiàng)：

a.一些化合物在體外試驗(yàn)中抑制ire-1α的ic50為約0.0005-20μm。這些化合物中的一些在該試驗(yàn)中的ic50為約1-20μm。其它化合物在該試驗(yàn)中的ic50為約0.1-1μm。另外的其它化合物的ic50為約0.0005-0.1μm。

b.一些化合物在體內(nèi)xbp-1剪接試驗(yàn)(例如，在骨髓瘤細(xì)胞中)中抑制ire-1α的ec50為約0.05-80μm的范圍。這些化合物中的一些在該試驗(yàn)中的ec050為約10-80μm。其它化合物在該試驗(yàn)中的ec050為約1-10μm。另外的其它化合物在該試驗(yàn)中的ec050為約0.05-1μm。

化合物屬于下述的結(jié)構(gòu)式中的一種或多種。在這些結(jié)構(gòu)式的范圍之內(nèi)的化合物的非限制性實(shí)例提供于表1和2中以及實(shí)施例中。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a)的化合物：

其中：

r3和r4獨(dú)立地是氫；鹵素；羥基；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基；或任選地取代的烷基氨基。烷基的或烷氧基和烷基氨基的任選取代基是(1)含有n或o原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基；

q5、q6、q7和q8(在通篇說明書中可與q5、q6、q7和q8互換地使用)與它們所連接的苯環(huán)一起形成苯并稠環(huán)。在一些實(shí)施方案中，q7是連接q6和q8的鍵。苯并稠環(huán)可以是或可以不是完全芳族的。

q5是cr5、cr5r5′、n、nr5、nc＝or5、o、s或c＝o；

q6是cr6、cr6r6′、n、nr6、nc＝or6、o、s或c＝o；

q7是cr7、cr7r7′、n、nr7、nc＝or7、o、s、c＝o或鍵；且

q8是cr8、cr8r8′、n、nr8、nc＝or8、o、s、c＝o，

前提是：q5、q6、q7(當(dāng)不是鍵時)和q8中的至少一個必須是選自n、s和o的雜原子且q5、q6、q7和q8不形成o–o、o–n、o–s或o＝c–c＝o鍵。

r5、r5′、r6、r6′、r7、r7′、r8和r8′獨(dú)立地是氫；r21；烯基、炔基或苯基，其各自任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代的5-或6-元雜芳基：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、其中n是0、1或2；或r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基，

前提是：

1.r5、r5′、r6、r6′、r7、r7′、r8和r8′不同時為氫；

2.當(dāng)r5、r5′、r6、r6′、r7、r7′、r8和r8′獨(dú)立地是時，q5、q6、q7和q8中沒有一個是n、o或s；且

3.當(dāng)r5、r5′、r6、r6′、r7、r7′、r8和r8′獨(dú)立地是被1、2或3個獨(dú)立地選自的取代基取代的5-或6-元雜芳基時，那么與所述5-或6-元雜芳基的碳原子連接；

r9和r10獨(dú)立地是氫；烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；芳基、任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的芳基；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜環(huán)；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜芳基；或其中n是0、1、2或3；或

r9和r10與它們所連接的氮原子一起形成含有1、2、3或4個選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代；

r11是氫；烷基；芳基；含有1或2個選自n、o和s的雜原子的雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基，其中所述雜芳基含有1或2個選自n、o和s的雜原子；

r12是氨基；烷氧基；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代的芳基；具有1、2或3個選自n、o和s的雜原子且任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代的5-或6-元雜環(huán)；或具有1、2或3個選自n、o和s的雜原子且任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代的5-或6-元雜芳基；

r13是烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的芳基；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜環(huán)；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜芳基；或其中n是0、1、2或3；且r14是氫或r13；或

r13和r14與它們所連接的氮一起形成含有1、2或3個獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r16的取代基取代；

r15是氨基；烷氧基；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的芳基；具有1、2或3個選自n、o和s的雜原子且任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜環(huán)；或具有1、2或3個選自n、o和s的雜原子且任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜芳基；

r16是氫；烷基；芳基；含有1或2個選自n、o和s的雜原子的雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基，其中所述雜芳基含有1或2個選自n、o和s的雜原子；氨基；或

r17是烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的芳基；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜環(huán)；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜芳基；或其中n是0、1、2或3；且r18是氫或r17；或

r17和r18與它們所連接的氮一起形成含有1、2、3或4個獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r20的取代基取代；

r19是烷氧基；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的芳基；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜環(huán)；或任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜芳基；

r20是具有1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜環(huán)；任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜芳基；或r21；且

r21是鹵素、全氟烷基、全氟烷氧基、—cn、—conh2、—con(ch3)2、烷基、烷氧基、羥基烷基或烷氧基烷基，

除了從下面結(jié)構(gòu)式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)和(a-7)中排除的化合物。

的非限制性實(shí)例包括以下，其中“x”是鹵素、—cn、—conh2、—con(ch3)2、c1–c4烷基、c1–c4烷氧基、c1–c4羥基烷基或c1–c4烷氧基烷基：

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物：

其中r3、r4、r5和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義，前提是如果r3和r4均是氫且r5是甲基，那么r6不能是乙基或未被取代的苯基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1a)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中r5是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有n或o原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1b)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中r6是選自由以下組成的組的側(cè)鏈：烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任選地被1-3個選自以下的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1c)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中r6是烯基、炔烴、苯基或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；且

r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1d)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中r4是氫、烷氧基或羥基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1e)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r4是氫、烷氧基或羥基，且

b.r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、cf3，或與r6和它們所連接的碳原子一起，形成5-元環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1f)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r4是氫、烷氧基或羥基且

b.r6是氫；烯基、烷基或苯基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、5-或6-元雜芳基，其被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、其中n是0、1或2；或r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1g)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、cf3，或與r6和它們所連接的碳原子一起，形成5-元環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1h)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括化合物僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、cf3，或與r6和它們所連接的碳原子一起，形成5-元環(huán)烷基且

b.r6是氫；烯基、烷基或苯基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、5-或6-元雜芳基，其被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、其中n是0、1或2；或r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1i)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中r6獨(dú)立地是氫；烯基、烷基或苯基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、5-或6-元雜芳基，其被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、其中n是0、1或2；或r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1j)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r4是氫、烷氧基或羥基，

b.r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、cf3，或與r6和它們所連接的碳原子一起，形成5-元環(huán)烷基，且

c.r6是氫；烯基、烷基或苯基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、5-或6-元雜芳基，其被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、其中n是0、1或2；或r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1k)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r4是氫、烷氧基或羥基，

b.r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、cf3，或與r6和它們所連接的碳原子一起，形成5-元環(huán)烷基，且

c.r6是氫；烯基、烷基或苯基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1l)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r4是氫、烷氧基或羥基，

b.r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、cf3，或與r6和它們所連接的碳原子一起，形成5-元環(huán)烷基，且

c.r6是被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代的5-或6-元雜芳基：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1m)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r4是氫、烷氧基或羥基，

b.r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、cf3，或與r6和它們所連接的碳原子一起，形成5-元環(huán)烷基，且

c.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1n)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r4是氫，

b.r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、cf3，或與r6和它們所連接的碳原子一起，形成5-元環(huán)烷基，且

c.r6是氫；烯基、烷基或苯基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、5-或6-元雜芳基，其被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、其中n是0、1或2；或r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1o)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r4是烷氧基，

b.r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、cf3，或與r6和它們所連接的碳原子一起，形成5-元環(huán)烷基，且

c.r6是氫；烯基、烷基或苯基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、5-或6-元雜芳基，其被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、其中n是0、1或2；或r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1p)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r4是羥基，

b.r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、cf3，或與r6和它們所連接的碳原子一起，形成5-元環(huán)烷基，且

c.r6是氫；烯基、烷基或苯基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、5-或6-元雜芳基，其被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、其中n是0、1或2；或r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-1q)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-1)的化合物，其中

a.r4是氫、烷氧基或羥基，

b.r5是氫、烷基、烷氧基、烷基氨基或cf3，且

c.r6是氫；烯基、烷基或苯基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、5-或6-元雜芳基，其被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、其中n是0、1或2；或r5和r6與它們所連接的碳原子一起形成5-元環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1b)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1b)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1c)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1c)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1d)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1d)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1e)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1e)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1f)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1f)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1g)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1g)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1h)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1h)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1i)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1i)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1j)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1j)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1k)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1k)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1l)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1l)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1m)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1m)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1n)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1n)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1n)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1o)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1o)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1p)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1o)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1p)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1p)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)和(a-1q)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1p)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)和(a-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1q)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)和(a-1p)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-1q)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-1a)、(a-1b)、(a-1c)、(a-1d)、(a-1e)、(a-1f)、(a-1g)、(a-1h)、(a-1i)、(a-1j)、(a-1k)、(a-1l)、(a-1m)、(a-1n)、(a-1o)和(a-1p)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-1)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-2)的化合物：

其中r3、r4、r5、r5′、r6、r7、r7′、r8和r8′如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-2a)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-2)的化合物，其中r3、r4、r5、r5′、r7、r7′、r8和r8′是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。

87結(jié)構(gòu)式(a-2b)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-2)的化合物，其中r6是選自由以下組成的組的側(cè)鏈：烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任選地被1-3個選自以下的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-2c)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-2)的化合物，其中r7′是氫且r7是選自由以下組成的組的側(cè)鏈：烷基、全氟烷基烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任選地被1-3個選自以下的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-2d)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-2)的化合物，其中r6是烯基、炔烴、苯基或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；

r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-2a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-2b)、(a-2c)和(a-2d)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-2a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-2b)、(a-2c)和(a-2d)中的至多3(例如，1、2或3)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-2b)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-2a)、(a-2c)和(a-2d)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-2b)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-2a)、(a-2c)和(a-2d)中的至多3(例如，1、2或3)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-2c)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-2a)、(a-2b)和(a-2d)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-2c)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-2a)、(a-2b)和(a-2d)中的至多3(例如，1、2或3)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-2d)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-2a)、(a-2b)和(a-2c)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-2d)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-2a)、(a-2b)和(a-2c)中的至多3(例如，1、2或3)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-2)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物：

其中：

r3、r4、r6和r7如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義，前提是：

i.如果r3和r4是氫且r6是任選地取代的苯基，那么r7不能是任選地取代的苯基、氫、甲基或ch2o(ch2)2；

ii.如果r3和r4是氫且r6是甲氧基，那么r7不是甲基或未被取代的苯基；

iii.如果r3是乙基、r4是氫、r7是甲基，那么r6不是氟苯基；

iv.如果r3是鹵素且r4和r7是氫，那么r6不是溴苯基；且

v.如果在以下任一種情況下：

i.r3是鹵素且r4是氫；或

ii.r3和r4中的一個是甲基而另一個是氫，

那么r6和r7不能均為甲基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3a)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r6是選自由以下組成的組的側(cè)鏈：烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任選地被1-3個選自以下的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3b)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3c)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r7是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有n或o原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3d)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r9和r10獨(dú)立地是氫、c2-c6烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基烷基、芳基，任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3e)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r9和r10獨(dú)立地是任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜環(huán)。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3f)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r9和r10獨(dú)立地是任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r21的取代基取代的5-或6-元雜芳基；或其中n是0、1、2或3且r12如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3g)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r9和r10與它們所連接的氮原子一起形成含有1、2、3或4個選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代，其中r11如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3h)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3i)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r7是烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3j)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r7是甲基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3k)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r7是烷基。

b.r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3l)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a3)的化合物，其中r3是烷氧基。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r3是甲氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3m)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r7是甲基且

b.r3是烷氧基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3n)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r7是甲基；

b.r3是烷氧基；且

c.r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3o)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r7是甲基且

b.r3是甲氧基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3p)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r7是甲基；

b.r3是甲氧基；且

c.r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3q)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r7是烷基且

b.r3是烷氧基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3r)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r7是烷基，

b.r3是烷氧基，且

c.r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3s)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r6是其中n是0、1或2，且r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3t)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3u)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3v)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3w)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r3是甲氧基且

b.r4是氫。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3x)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r3是甲氧基，

b.r4是氫，且

c.r7是甲基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3y)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r4是甲氧基且

b.r7是甲基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3z)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r3是氫且

b.r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3aa)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r4是氫且

b.r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3bb)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3cc)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r3是甲氧基，

b.r4是氫，且

c.r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3dd)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r3是甲氧基，

b.r4是氫，

c.r7是甲基，且

d.r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-3ee)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-3)的化合物，其中

a.r4是甲氧基，

b.r7是甲基，且

c.r6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；其中r9和r10如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3b)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3b)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3c)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3c)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3d)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3d)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3e)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3e)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3f)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3f)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3g)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3g)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3h)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3h)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3i)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3i)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3j)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3j)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3k)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3k)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3l)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3l)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3m)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3m)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3n)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3n)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3o)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3o)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3p)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3p)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3q)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3q)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3r)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3r)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3s)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1結(jié)構(gòu)式(a-3s)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3t)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3t)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3u)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3u)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3v)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3v)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3w)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3w)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3x)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3x)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3y)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3y)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3z)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3z)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3aa)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3aa)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3bb)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3bb)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3bb)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3cc)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3cc)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3dd)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3cc)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3dd)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3dd)的化合物和(2結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)和(a-3ee)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3dd)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)和(a-3ee)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3ee)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)和(a-3dd)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-3ee)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-3a)、(a-3b)、(a-3c)、(a-3d)、(a-3e)、(a-3f)、(a-3g)、(a-3h)、(a-3i)、(a-3j)、(a-3k)、(a-3l)、(a-3m)、(a-3n)、(a-3o)、(a-3p)、(a-3q)、(a-3r)、(a-3s)、(a-3t)、(a-3u)、(a-3v)、(a-3w)、(a-3x)、(a-3y)、(a-3z)、(a-3aa)、(a-3bb)、(a-3cc)和(a-3dd)中的至多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-3)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-4)的化合物：

其中r3、r4、r5、r5′、r6、r6′、r7、r8和r8′如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-4a)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-4)的化合物，其中r3、r4、r5、r5′、r6、r6′、r8和r8′是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-4b)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-4)的化合物，其中r7是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-4c)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-4)的化合物，其中r7是烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基或全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-4d)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-4)的化合物，其中r7是選自由以下組成的組的側(cè)鏈：烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任選地被1-3個選自以下的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-4e)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-4)的化合物，其中r7是烯基、炔烴、苯基或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；且

r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-4a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-4b)、(a-4c)、(a-4d)和(a-4e)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-4a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-4b)、(a-4c)、(a-4d)和(a-4e)中的至多4(例如，1、2、3或4)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-4b)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-4a)、(a-4c)、(a-4d)和(a-4e)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-4b)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-4a)、(a-4c)、(a-4d)和(a-4e)中的至多4(例如，1、2、3或4)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-4c)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-4a)、(a-4b)、(a-4d)和(a-4e)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-4c)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-4a)、(a-4b)、(a-4d)和(a-4e)中的至多4(例如，1、2、3或4)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-4d)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-4a)、(a-4b)、(a-4c)和(a-4e)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-4d)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-4a)、(a-4b)、(a-4c)和(a-4e)中的至多4(例如，1、2、3或4)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-4e)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-4a)、(a-4b)、(a-4c)和(a-4d)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-4e)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-4a)、(a-4b)、(a-4c)和(a-4d)中的至多4(例如，1、2、3或4)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-4)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-5)的化合物：

其中r3、r4、r6、r7和r8如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-5a)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-5)的那些化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-5)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-5b)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-5)的化合物，其中r6是烯基、炔烴、苯基或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；且

r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-5)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-5a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-5b)的化合物。在其它實(shí)施方案中，(1)結(jié)構(gòu)式(a-5a)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-5b)的化合物的化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-5)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-6a)的化合物：

其中：

r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a1)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的那些化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a2)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的那些化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a3)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的那些化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的化合物，其中r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的化合物，其中r6是c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基或c1-c6全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a6)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的那些化合物，其中

a.r3是氫且

b.r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a7)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的那些化合物，其中

a.r4是氫且

b.r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a8)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的那些化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a9)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的那些化合物，其中

a.r3是氫且

b.r6是c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基或c1-c6全氟烷氧基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a10)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的那些化合物，其中

a.r4是氫且

b.r6是c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基或c1-c6全氟烷氧基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a11)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的那些化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基或c1-c6全氟烷氧基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a12)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的化合物，其中r6是選自由以下組成的組的側(cè)鏈：烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任選地被1-3個選自以下的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6a13)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6a)的化合物，其中r6是烯基、炔烴、苯基或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；且

r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a10)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a11)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a12)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a12)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a12)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)和(a-6a13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a12)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)和(a-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a13)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)和(a-6a12)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6a13)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6a1)、(a-6a2)、(a-6a3)、(a-6a4)、(a-6a5)、(a-6a6)、(a-6a7)、(a-6a8)、(a-6a9)、(a-6a10)、(a-6a11)和(a-6a12)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-6b)的化合物：

其中：

r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b1)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的那些化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b2)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的那些化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b3)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的那些化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的化合物，其中r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的化合物，其中r6是c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基或c1-c6全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b6)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的那些化合物，其中

a.r3是氫且

b.r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b7)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的那些化合物，其中

a.r4是氫且

b.r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b8)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的那些化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b9)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的那些化合物，其中

a.r3是氫且

b.r6是c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基或c1-c6全氟烷氧基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b10)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的那些化合物，其中

a.r4是氫且

b.r6是c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基或c1-c6全氟烷氧基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b11)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的那些化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是c1-c6烷基、c1-c6全氟烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羥基烷基、c1-c6烷氧基烷基或c1-c6全氟烷氧基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b12)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的化合物，其中r6是選自由以下組成的組的側(cè)鏈：烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任選地被1-3個選自以下的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-6b13)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-6b)的化合物，其中r6是烯基、炔烴、苯基或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；且

r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1結(jié)構(gòu)式(a-6b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b10)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b11)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b12)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b12)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b12)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)和(a-6b13)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b12)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)和(a-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b13)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)和(a-6b12)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b13)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)和(a-6b12)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b13)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)或(a-6b12)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-6b13)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-6b1)、(a-6b2)、(a-6b3)、(a-6b4)、(a-6b5)、(a-6b6)、(a-6b7)、(a-6b8)、(a-6b9)、(a-6b10)、(a-6b11)或(a-6b12)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-6b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-7a)的化合物，其可作為兩種互變異構(gòu)體的混合物存在：

其中r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7a1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7a)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7a2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7a)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7a3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7a)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7a4)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7a)的那些化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7a5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7a)的化合物，其中r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7a6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7a)的化合物，其中r6是選自由以下組成的組的側(cè)鏈：烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任選地被1-3個選自以下的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7a7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7a)的化合物，其中r6是烯基、炔烴、苯基或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；且

r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a2)、(a-7a3)、(a-7a4)、(a-7a5)、(a-7a6)和(a-7a7)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a2)、(a-7a3)、(a-7a4)、(a-7a5)、(a-7a6)和(a-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、5或6)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a3)、(a-7a4)、(a-7a5)、(a-7a6)和(a-7a7)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a3)、(a-7a4)、(a-7a5)、(a-7a6)和(a-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、5或6)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a2)、(a-7a4)、(a-7a5)、(a-7a6)和(a-7a7)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a2)、(a-7a4)、(a-7a5)、(a-7a6)和(a-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、5或6)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a2)、(a-7a3)、(a-7a5)、(a-7a6)和(a-7a7)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a2)、(a-7a3)、(a-7a5)、(a-7a6)和(a-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、5或6)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a2)、(a-7a3)、(a-7a4)、(a-7a6)和(a-7a7)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a2)、(a-7a3)、(a-7a4)、(a-7a6)和(a-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、5或6)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a2)、(a-7a3)、(a-7a4)、(a-7a5)和(a-7a7)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a2)、(a-7a3)、(a-7a4)、(a-7a5)和(a-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、5或6)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a2)、(a-7a3)、(a-7a4)、(a-7a5)和(a-7a6)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7a1)、(a-7a2)、(a-7a3)、(a-7a4)、(a-7a5)和(a-7a6)中的至多6(例如，1、2、3、4、5或6)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物：

其中r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義且r7是氫或c1-c3烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中r7是c1-c3烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中r7是甲基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中r6是選自由以下組成的組的側(cè)鏈：烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任選地被1-3個選自以下的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b8)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中r6是烯基、炔烴、苯基或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；且

r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b9)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b10)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中

a.r3是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b11)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中

a.r3是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r7是c1-c3烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b12)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中

a.r3是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r7是甲基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b13)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中

a.r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b14)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中

a.r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r7是c1-c3烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b15)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中

a.r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r7是甲基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b16)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b17)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r7是c1-c3烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7b18)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r7是甲基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b12)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b12)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b13)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b13)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b14)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b14)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b15)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b15)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b15)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b16)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b16)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b17)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b16)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b17)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b17)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)和(a-7b18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b17)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7a16)和(a-7b18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b18)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)和(a-7b17)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7b18)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7b1)、(a-7b2)、(a-7b3)、(a-7b4)、(a-7b5)、(a-7b6)、(a-7b7)、(a-7b8)、(a-7b9)、(a-7b10)、(a-7b11)、(a-7b12)、(a-7b13)、(a-7b14)、(a-7b15)、(a-7b16)和(a-7b17)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物：

其中r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義且r5是氫或c1-c3烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中r5是c1-c3烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中r5是甲基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中r6是氫；鹵素；—cn；任選地取代的烷基；或任選地取代的烷氧基。烷基的和烷氧基的任選取代基是(1)含有氮或氧原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的c1-c6烴鏈，和(2)可包含1或2個選自n、o和s的雜原子且任選地被c1-c3全氟烷基取代的環(huán)烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中r6是選自由以下組成的組的側(cè)鏈：烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任選地被1-3個選自以下的取代基取代：鹵素、—cn、烷基、全氟烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c8)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中r6是烯基、炔烴、苯基或5-或6-元雜芳基，各自任選地被1、2或3個獨(dú)立選自由以下組成的組的取代基取代：其中n是0、1或2；且

r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c9)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c10)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中

a.r3是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c11)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中

a.r3是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

r5是c1-c3烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c12)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中

a.r3是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r5是甲基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c13)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中

a.r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c14)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中

a.r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r5是c1-c3烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c15)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中

a.r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r5是甲基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c16)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中

a.r3和r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c17)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中

a.r3和r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r5是c1-c3烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-7c18)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-7c)的化合物，其中

a.r3和r4是氫；且

b.r6是其中n是0、1或2；或且r9和r10如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(a)所定義；且

c.r5是甲基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c12)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c12)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c13)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c13)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c14)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c14)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c15)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c15)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c15)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c16)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c16)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c17)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c16)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c17)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c17)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)和(a-7c18)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c17)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7a16)和(a-7c18)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c18)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)和(a-7c17)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-7c18)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-7c1)、(a-7c2)、(a-7c3)、(a-7c4)、(a-7c5)、(a-7c6)、(a-7c7)、(a-7c8)、(a-7c9)、(a-7c10)、(a-7c11)、(a-7c12)、(a-7c13)、(a-7c14)、(a-7c15)、(a-7c16)和(a-7c17)中的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-7c)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物：

其中：

r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是氫、烷基、

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫，

b.r6是且

c.r10是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a8)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a9)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且n是2。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a10)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且

c.r9和r10與它們所連接的氮原子一起形成含有1、2、3或4個選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代，其中r11如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8a11)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

c.r9是烷基或烷氧基烷基，且

d.r10是氫。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a8)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a9)、(a-8a10)和(a-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a10)和(a-8a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a10)和(a-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)和(a-8a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)和(a-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)和(a-8a10)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8a11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8a1)、(a-8a2)、(a-8a3)、(a-8a4)、(a-8a5)、(a-8a6)、(a-8a7)、(a-8a8)、(a-8a9)和(a-8a10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物：

其中：

r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是氫、烷基、

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫，

b.r6是且

c.r10是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b8)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b9)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且n是2。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b10)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且

c.r9和r10與它們所連接的氮原子一起形成含有1、2、3或4個選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代，其中r11如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-8b11)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-8b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

c.r9是烷基或烷氧基烷基，且

d.r10是氫。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1結(jié)構(gòu)式(a-8b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b8)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b9)、(a-8b10)和(a-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b10)和(a-8b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b10)和(a-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)和(a-8b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)和(a-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)和(a-8b10)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-8b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-8b1)、(a-8b2)、(a-8b3)、(a-8b4)、(a-8b5)、(a-8b6)、(a-8b7)、(a-8b8)、(a-8b9)和(a-8b10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-8b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物：

其中：

r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是氫、烷基、

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫，

b.r6是且

c.r10是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a8)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a9)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且n是2。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a10)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且

c.r9和r10與它們所連接的氮原子一起形成含有1、2、3或4個選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代，其中r11如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9a11)。一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9a)的那些化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

c.r9是烷基或烷氧基烷基，且

d.r10是氫。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a8)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a9)、(a-9a10)和(a-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a10)和(a-9a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a10)和(a-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)和(a-9a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)和(a-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)和(a-9a10)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9a11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9a1)、(a-9a2)、(a-9a3)、(a-9a4)、(a-9a5)、(a-9a6)、(a-9a7)、(a-9a8)、(a-9a9)和(a-9a10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物：

其中：

r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是氫、烷基、

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫，

b.r6是且

c.r10是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b8)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b9)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且n是2。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b10)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且

c.r9和r10與它們所連接的氮原子一起形成含有1、2、3或4個選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代，其中r11如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-9b11)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-9b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且r6是

b.r9是烷基或烷氧基烷基，且

c.r10是氫。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b8)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b9)、(a-9b10)和(a-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b10)和(a-9b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b10)和(a-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)和(a-9b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)和(a-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)和(a-9b10)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-9b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-9b1)、(a-9b2)、(a-9b3)、(a-9b4)、(a-9b5)、(a-9b6)、(a-9b7)、(a-9b8)、(a-9b9)和(a-9b10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-9b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物：

其中：

r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是氫、烷基、

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫，

b.r6是且

c.r10是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a8)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a9)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且n是2。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a10)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且

c.r9和r10與它們所連接的氮原子一起形成含有1、2、3或4個選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代，其中r11如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10a11)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

c.r9是烷基或烷氧基烷基，且

d.r10是氫。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a8)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a9)、(a-10a10)和(a-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a10)和(a-10a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a10)和(a-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)和(a-10a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)和(a-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)和(a-10a10)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10a11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10a1)、(a-10a2)、(a-10a3)、(a-10a4)、(a-10a5)、(a-10a6)、(a-10a7)、(a-10a8)、(a-10a9)和(a-10a10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物：

其中：

r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是氫、烷基、

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫，

b.r6是且

c.r10是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b8)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b9)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且n是2。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b10)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且

c.r9和r10與它們所連接的氮原子一起形成含有1、2、3或4個選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代，其中r11如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-10b11)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-10b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且r6是

b.r9是烷基或烷氧基烷基，且

c.r10是氫。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b7)的化合物和(2)化結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b8)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b9)、(a-10b10)和(a-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b10)和(a-10b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b10)和(a-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)和(a-10b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)和(a-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)和(a-10b10)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-10b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-10b1)、(a-10b2)、(a-10b3)、(a-10b4)、(a-10b5)、(a-10b6)、(a-10b7)、(a-10b8)、(a-10b9)和(a-10b10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-10b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物：

其中：

r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義；且r5是氫或c1-c3烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是氫、烷基、

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫，

b.r6是且

c.r10是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a8)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a9)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且n是2。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a10)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且

c.r9和r10與它們所連接的氮原子一起形成含有1、2、3或4個選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代，其中r11如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11a11)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11a)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

c.r9是烷基或烷氧基烷基，且

d.r10是氫。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a8)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a9)、(a-11a10)和(a-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a10)和(a-11a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a10)和(a-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)和(a-11a11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)和(a-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)和(a-11a10)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11a11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11a1)、(a-11a2)、(a-11a3)、(a-11a4)、(a-11a5)、(a-11a6)、(a-11a7)、(a-11a8)、(a-11a9)和(a-11a10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11a)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括具有結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物：

其中：

r3、r4和r6如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義且r7是氫或c1-c3烷基。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b1)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中r3是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b2)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b3)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中r3和r4是氫。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b4)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是氫、烷基、

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b5)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b6)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b7)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫，

b.r6是且

c.r10是烷基。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b8)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b9)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且n是2。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b10)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是且

c.r9和r10與它們所連接的氮原子一起形成含有1、2、3或4個選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)，其任選地被1、2或3個獨(dú)立地選自r11的取代基取代，其中r11如結(jié)構(gòu)式(a)中所定義。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

結(jié)構(gòu)式(a-11b11)。一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括結(jié)構(gòu)式(a-11b)的化合物，其中

a.r3和r4是氫且

b.r6是

c.r9是烷基或烷氧基烷基，且

d.r10是氫。

在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b2)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b3)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b4)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b5)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b6)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b7)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b8)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b8)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b9)、(a-11b10)和(a-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b10)和(a-11b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b9)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b10)和(a-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)和(a-11b11)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b10)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)和(a-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)和(a-11b10)中的任一式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

一些實(shí)施方案明確包括且一些實(shí)施方案僅包括(1)結(jié)構(gòu)式(a-11b11)的化合物和(2)結(jié)構(gòu)式(a-11b1)、(a-11b2)、(a-11b3)、(a-11b4)、(a-11b5)、(a-11b6)、(a-11b7)、(a-11b8)、(a-11b9)和(a-11b10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個式的化合物。在其它實(shí)施方案中，此類化合物明確從結(jié)構(gòu)式(a)和/或(a-11b)排除。明確涵蓋每一種可能的組合，如同在本文清楚地列出。

表1提供了由一個或多個上述的結(jié)構(gòu)式所涵蓋的化合物的實(shí)例。如下面實(shí)施例中所述，測定平均ic50和ec50?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的一般方法且如下面具體實(shí)施例中所述，合成在上述的式的范圍之內(nèi)的這些化合物和其它化合物。

表1.

ire-1α抑制劑化合物包括藥學(xué)上可用的立體異構(gòu)體、e/z異構(gòu)體、對映體、外消旋物、非對映體、水合物和溶劑化物的游離形式和其藥學(xué)上可接受的鹽。本文描述的一些特定的ire-1α抑制劑化合物是胺化合物的質(zhì)子化鹽。術(shù)語“游離形式”指非鹽形式的胺化合物。所涵蓋的藥學(xué)上可接受的鹽不僅包括對于本文公開的特定化合物所述的鹽，而且還包括ire-1α抑制劑化合物和其前藥的游離形式的所有典型的藥學(xué)上可接受的鹽。

可以使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)分離所述特定鹽化合物的游離形式。例如，可用合適的稀堿水溶液，例如naoh、碳酸鉀、氨和碳酸氫鈉的稀水溶液處理該鹽來產(chǎn)生游離形式。游離形式可能在某些物理特性(例如極性溶劑中的溶解度)上與其各自的鹽形式不同，但酸式鹽和堿式鹽在其它方面與其各自的游離形式在藥學(xué)上等效。

可通過常規(guī)化學(xué)方法來合成所公開的ire-1α抑制劑化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其包含堿性或酸性部分。一般通過離子交換色譜或通過在合適溶劑或溶劑的各種組合中將游離堿與化學(xué)計(jì)量或過量的所需成鹽無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)來制備堿性化合物的鹽。類似地，可通過與合適的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)來制備酸性化合物的鹽。

ire-1α抑制劑化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括如通過將堿性化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)形成的該化合物的常規(guī)無毒鹽。例如，常規(guī)無毒鹽包括衍生自無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽，以及由有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸(pamoic)、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸(ethanedisulfonic)、草酸、羥乙磺酸、三氟乙酸等制備的鹽。

當(dāng)ire-1α抑制劑化合物是酸性時，那么合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無毒堿(包括無機(jī)堿和有機(jī)堿)制備的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特定的鹽是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然產(chǎn)生的取代胺)、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、n,n1-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。berg等(“pharmaceuticalsalts”，j.pharm.sci.，1977：66：1-19)更詳細(xì)地描述了上述藥學(xué)上可接受的鹽和其它典型藥學(xué)上可接受的鹽的制備。

一些ire-1α化合物或前藥可能是內(nèi)鹽或兩性離子，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下，化合物中的去質(zhì)子化酸性部分，例如羧基可以是陰離子性，并且然后該電荷可以與質(zhì)子化或烷化的堿性部分(例如季氮原子)的陽離子電荷發(fā)生內(nèi)部平衡。

ire-1α抑制劑化合物或其前藥可具有不對稱中心、手性軸和手性平面(參見：e.l.eliel和s.h.wilen，stereochemistryofcarboncompounds，johnwiley&sons，紐約，1994，第1119-1190頁)，并且可以以外消旋物、外消旋混合物和單個非對映體存在，其中包括光學(xué)異構(gòu)體在內(nèi)的所有可能的異構(gòu)體及其混合物均包括在內(nèi)。

因此，ire-1α抑制劑化合物或其前藥可以具有如下性質(zhì)；其組成原子能以兩種或更多種方式空間排布，雖然具有相同的鍵。因此，該化合物以立體異構(gòu)體的形式存在。順式/反式異構(gòu)現(xiàn)象只是立體異構(gòu)現(xiàn)象的一個類型。如果這些立體異構(gòu)體是不能重疊的影像和鏡像，那么它們是具有手性或手型性的對映體，因?yàn)樵跇?gòu)成它們的結(jié)構(gòu)中存在一個或多個不對稱碳原子。對映體是光學(xué)活性的，并且因此可以區(qū)分，因?yàn)樗鼈冃D(zhuǎn)偏振光平面的程度相同但方向相反。

“溶劑化物”是惰性溶劑分子與化合物因相互引力而形成的加成產(chǎn)物。例如，溶劑化物是單水合物、二水合物或醇化物。

如果ire-1α化合物中存在兩個或更多個不對稱碳原子，那么這些碳原子各自存在兩種可能的構(gòu)型。例如，如果存在兩個不對稱碳原子，則可能存在4種立體異構(gòu)體。此外，可將這4種可能的立體異構(gòu)體分成彼此不同的6對可能的立體異構(gòu)體。為使得具有多于一個不對稱碳的一對分子成為對映體，它們必須在各不對稱碳處具有不同構(gòu)型。不表現(xiàn)為對映體的那些分子對具有不同的立體化學(xué)關(guān)系，稱為非對映關(guān)系。不是對映體的立體異構(gòu)體稱為非對映異構(gòu)體，或者更常稱為非對映體。

因此，ire-1α抑制劑化合物包括立體異構(gòu)體，且如果這些是對映體，則包括各對映體、這些對映體的外消旋混合物以及包含各種比例的這些對映體的人工(即，合成)混合物，所述比例與外消旋混合物中觀察到的這些對映體的比例不同。如果ire-1α抑制劑化合物的立體異構(gòu)體是非對映體，那么該化合物包括各非對映體以及這些非對映體中任何兩種或更多種的任意所需比例的混合物。

ire-1α抑制劑化合物的一對或一組對映體(如果存在)的特定生物學(xué)效應(yīng)和/或物理和化學(xué)特性可使得期望以某些比例使用這些對映體，例如與形成最終的治療產(chǎn)品。以下只是為了描述：如果存在一對對映體，則可按照例如以下比例使用這些對映體：90％(r)-10％(s)、80％(r)-20％(s)、70％(r)-30％(s)、60％(r)-40％(s)、50％(r)-50％(s)、40％(r)-60％(s)、30％(r)-70％(s)、20％(r)-80％(s)和10％(r)-90％(s)。評估ire-1α抑制劑化合物的各種對映體(如果存在)的特性后，可以簡單方式確定構(gòu)成最終治療產(chǎn)品的具有某些所需特性的這些對映體中一種或多種的相應(yīng)量。

對于可能存在互變體的本文公開的ire-1α抑制劑化合物，所描述的結(jié)構(gòu)式涵蓋兩種互變形式，盡管只描述了一種互變結(jié)構(gòu)。例如，以下所繪的酮式互變體化合物包括烯醇互變體(反之亦然)及其混合物。

前藥

如本文所用的“前藥”是在施用后可代謝成活性ire-1α抑制劑化合物的化合物。例如，可以修飾本文公開的ire-1α抑制劑化合物，例如用烷基或?；?、糖或寡肽修飾，在體內(nèi)所述烷基或?；⑻腔蚬央难杆倭呀夂筢尫呕钚詉re-1α抑制劑化合物。

相應(yīng)芳族醇的衍生物可用作芳族醛的前藥，因?yàn)楦鶕?jù)以下通用方案，醇和醛可通過代謝相互轉(zhuǎn)化：

scheline,1972,xenobiotica,2,227-36.

醛、酮、醇和其它官能團(tuán)的前藥的實(shí)例描述于wermuth等，1996，“設(shè)計(jì)前藥和生物前體i：載體前藥”(designingprodrugsandbioprecursorsi：carrierprodrugs).刊于《醫(yī)藥化學(xué)實(shí)踐》(thepracticeofmedicinalchemistry)，第672-696頁；和wermuth，1996，“通過共價連接于增溶部分來制備水溶性化合物”(preparationofwater-solublecompoundsbycovalentattachmentofsolubilizingmoieties)，刊于wermuth編，《醫(yī)藥化學(xué)實(shí)踐》(thepracticeofmedicinalchemistry)，第756-776頁。其它可行使前藥功能的通用醛衍生物和醇衍生物以及它們的制備方法描述于cheronis等，1965，semimicroqualitativeorganicanalysis，紐約：interscience，第465-518頁。

制備ire-1α抑制劑化合物和前藥的方法

可通過參考文獻(xiàn)例如標(biāo)準(zhǔn)著作，如houben-weyl(《有機(jī)化學(xué)方法》(methodenderorganischenchemie)，georg-thieme-verlag，斯圖加特)所述的本領(lǐng)域已知方法的適當(dāng)改進(jìn)形式制備ire-1α抑制劑化合物和用于其合成的起始材料。還可通過計(jì)算機(jī)檢索在crossfirebeilstein數(shù)據(jù)庫中找到方法，其中反應(yīng)區(qū)詳細(xì)描述了物質(zhì)的制備方法，還可參見以下具體實(shí)施例。

藥物制備

可使用本領(lǐng)域熟知的方法將本文公開的任何ire-1α抑制劑化合物和前藥配制成藥物。藥物制劑通常包含至少一種ire-1α抑制劑化合物或其前藥，其混合了載體、用稀釋劑稀釋和/或用膠囊、小袋(sachet)、扁囊劑(cachet)、紙或其它容器形式的可攝取載體或通過一次性容器如安瓿包封或包裹。

載體或稀釋劑可以是固體、半固體或液體材料。可用于藥物組合物中的稀釋劑或載體的一些實(shí)例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、丙二醇、液體石蠟、白軟石蠟、高嶺土、微晶纖維素、硅酸鈣、二氧化硅聚乙烯吡咯烷酮、十六醇十八醇混合物、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、可可脂、可可油、花生油、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、甲基纖維素、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、乳酸乙酯、羥基苯甲酸丙酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯和油醇。

可通過本領(lǐng)域熟知的方法制備本藥物組合物，所述方法包括常規(guī)混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨細(xì)、乳化、包裹、包埋或凍干方法。

對于注射，可在水性溶液中配制ire-1α抑制劑化合物，優(yōu)選在生理相容的緩沖液，例如漢克斯溶液(hank’ssolution)、林格氏溶液(ringer’ssolution)或生理鹽水緩沖液中配制。對于經(jīng)粘膜施用，在制劑中可使用對于待穿透屏障合適的穿透劑。此類穿透劑是本領(lǐng)域眾所周知的。如果需要，可在藥學(xué)上可接受的無熱原媒介物中提供本文公開的任何ire-1α抑制劑化合物或其前藥。

對于口服施用，ire-1α抑制劑化合物或其前藥可與藥學(xué)上可接受的載體或媒介物組合，從而能將ire-1α抑制劑化合物或其前藥配制成片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、混懸液等?？墒褂锰畛鋭?，例如明膠、糖(如，乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)；纖維素制劑(如，玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)；和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可加入崩解劑，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。

可對糖衣丸核芯作適當(dāng)包衣。為此目的，可利用濃縮的糖溶液，其可任選包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波凝膠(carbopolgel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？上蚱瑒┗蛱且峦璋轮屑尤肴玖匣蛏匾员銋^(qū)分。

可口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入適配膠囊(push-fitcapsule)、以及由明膠和增塑劑，例如甘油或山梨醇制成的軟密封膠囊。推入式膠囊可含有活性成分并混合有填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，可將ire-1α抑制劑化合物或其前藥溶解于或懸浮于合適的液體中，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可加入穩(wěn)定劑?？诜┯玫乃兄苿﹥?yōu)選具有適合這種施用的劑量。

對于口腔施用，組合物可采取常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。

對于吸入施用，可采用氣溶膠噴霧劑的形式，利用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體從加壓包或噴霧器中遞送藥物制劑。如果需要，可用閥門遞送計(jì)量用量。例如，可將明膠制成的用于吸入器或吹入器中的膠囊和藥盒配制成含有ire-1α抑制劑化合物或其前藥與合適粉基，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

可將ire-1α抑制劑化合物或其前藥配制成通過注射，例如靜脈團(tuán)注或連續(xù)輸注而胃腸外施用。用于注射的制劑可以單位劑量形式存在，例如在安瓿或多劑量容器中，并加有防腐劑。組合物可采取例如在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳液等形式，并且可含有配制試劑(formulatoryagent)，例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。

用于胃腸外施用的藥物制劑包括ire-1α抑制劑化合物或其前藥的水性溶液。此外，可將ire-1α抑制劑化合物或其前藥的混懸液制備成合適的油性注射混懸液。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油、合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質(zhì)體。水性注射混懸液可含有增加該混懸液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖?；鞈乙哼€可任選地含有增加ire-1α抑制劑化合物或其前藥的溶解度的合適穩(wěn)定劑或試劑，從而能制備高度濃縮的溶液。

或者，ire-1α抑制劑化合物或其前藥可以是粉末形式，可在使用前用合適的媒介物，例如無菌無熱原水配制。

還可將ire-1α抑制劑化合物或其前藥配制成直腸組合物，例如栓劑或貯留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，如可可脂或其它甘油酯。

除了以上所述的制劑，還可將ire-1α抑制劑化合物或其前藥配制成貯庫制劑(depotpreparation)。這種長效制劑可通過植入(例如，皮下或肌肉內(nèi))或通過肌內(nèi)注射施用。因此，例如可用合適的聚合或疏水性材料(例如，可接受的油中乳液)或離子交換樹脂配制ire-1α抑制劑化合物或其前藥，或配制成微溶的衍生物，例如微溶的鹽。

藥物組合物還可包含合適的固體或凝膠相載體或賦形劑。這種載體或賦形劑的實(shí)例包括但不限于：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物，例如聚乙二醇。

除了上述常規(guī)劑型，可通過控釋器件和/或遞送裝置(包括滲透泵(alzacorporation))施用ire-1α抑制劑化合物或其前藥。合適的遞送裝置描述于美國專利no.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,944,064；和4,008,719。

方法

ire-1α抑制劑化合物或其前藥可用于抑制ire-1α活性(例如，rna或mrna的裂解、rna或mrna剪接)。在一些實(shí)施方案中，體外抑制ire-1α活性(例如，rna或mrna的裂解、rna或mrna剪接)。在其它實(shí)施方案中，體內(nèi)抑制ire-1α活性(例如，rna或mrna的裂解、rna或mrna剪接)。

可使用ire-1α抑制劑化合物或其前藥來制備制劑或藥物，所述制劑或藥物用于抑制腫瘤細(xì)胞生長以及用于治療下面公開的疾病?？蓪⑸鲜鏊幬镏苿┲械膇re-1α抑制劑化合物或其前藥以有效治療或緩解與未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答相關(guān)病癥的癥狀的劑量與藥學(xué)上可接受的無熱原媒介物施用至患者，優(yōu)選人患者。ire-1α抑制劑化合物和其前藥可用于治療患者群體，所述患者群體與最常接受對于與未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答相關(guān)病癥的治療(例如，癌癥療法或用于自身免疫性病癥的療法)的患者不完全一致。例如，可在這些疾患的早期將ire-1α抑制劑化合物和其前藥施用至患者，甚至是那些不向其提供傳統(tǒng)療法的患者。

upr相關(guān)疾病

取決于細(xì)胞如何控制蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激(蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)(proteostasis))細(xì)胞生存和死亡之間存在微妙的平衡。蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致許多代謝、腫瘤學(xué)、神經(jīng)變性、炎性、心血管疾病和感染性疾病(balch等，science319,916,2008)。upr特別涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，其中所有分泌型和膜蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)翻譯、折疊和加工從而遞送至它們各自的作用部位。因此，upr活化增強(qiáng)er中的蛋白質(zhì)折疊，從而使細(xì)胞存活。如果er中蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激不受控，則細(xì)胞開始凋亡。

蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激可以是例如胰島素分泌型β-胰島細(xì)胞或抗體分泌型漿細(xì)胞等細(xì)胞類型的天然標(biāo)志。在兩種情況中，細(xì)胞通過活化upr來精細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制以應(yīng)對應(yīng)激。取決于疾病類型，誘導(dǎo)或抑制upr可能在治療上有益。例如，在ii型糖尿病或阿爾茨海默病中，以其中β-胰島細(xì)胞從過度產(chǎn)生胰島素的應(yīng)激而存活或神經(jīng)元從β-淀粉樣蛋白解折疊凝聚物所致的凋亡作用而存活的方式活化upr可能在治療上有益?？赏ㄟ^抑制upr而在治療上調(diào)節(jié)例如癌癥、炎癥和病毒感染等疾病。在這些類型的疾病中，可能影響因upr破壞而導(dǎo)致的細(xì)胞存活。例如，缺氧、葡萄糖饑餓、氨基酸剝奪、酸中毒和突變體錯疊以及致癌蛋白質(zhì)等腫瘤微環(huán)境條件負(fù)面影響er中的蛋白質(zhì)折疊。此外，化療、生物治療和輻射治療可導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激。在這些情況中，通過抑制upr的抗凋亡作用可能誘導(dǎo)凋亡。來源于瘤抗體分泌型漿細(xì)胞的骨髓瘤提供可應(yīng)用該方法的疾患的一個實(shí)例。

最后，有被膜的病毒必須利用并破壞該體系以確保從受感染細(xì)胞產(chǎn)生后代。病毒常產(chǎn)生大量在er中折疊和修飾的病毒膜糖蛋白。因此，病毒為此目的而活化upr作為存活機(jī)理是完全可能的。因此，在病毒感染期間抑制upr可有益地影響疾病結(jié)果是合理的。

只有特化分泌型細(xì)胞和患病細(xì)胞為其自身益處而活化upr。大多數(shù)細(xì)胞不經(jīng)歷這種蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激，并且因此不會受upr抑制劑的影響。因此，本文所用的“upr相關(guān)疾病”指的是抑制upr可有利地影響其發(fā)病機(jī)理的疾病。在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，通過抑制ire-1α實(shí)現(xiàn)對upr的這種抑制。

在一些實(shí)施方案中，ire-1α抑制劑化合物或其前藥可用于治療或緩解b細(xì)胞自身免疫疾病、某些癌癥和被膜病毒感染的癥狀，所述病毒利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為病毒工廠來表達(dá)病毒表面和刺突蛋白(spikeprotein)以用于出芽和感染。ire-1α抑制劑及其前藥可用作單一藥劑或用于組合治療中，如下所述。

可治療的b-細(xì)胞自身免疫疾病包括但不限于：艾迪生病(addision’sdisease)、抗磷脂綜合征、再生障礙性貧血、自體免疫溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性垂體炎、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生性疾病、自身免疫性心肌炎、丘-施二氏綜合征、后天性大皰性表皮松解、巨細(xì)胞性動脈炎、古德帕斯徹綜合征、格雷夫斯病、格-巴二氏綜合征、橋本甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、iga腎病、重癥肌無力、落葉型天皰瘡(pemphigusfoliaceous)、尋常天皰瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、斯耶格侖綜合征、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(takayasu’sarteritis)和韋格納肉芽腫病(wegener’sgranulomatosis)。

可治療的癌癥包括但不限于：實(shí)體瘤，例如乳腺腫瘤、骨腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎上腺腫瘤(如腎上腺皮質(zhì)瘤)、膽管腫瘤、膀胱腫瘤、支氣管腫瘤、神經(jīng)組織腫瘤(包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、膽囊腫瘤、胃腫瘤、唾液腺腫瘤、食道腫瘤、小腸腫瘤、子宮頸腫瘤、結(jié)腸腫瘤、直腸腫瘤、肝腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、垂體腺瘤和分泌腺瘤。本發(fā)明的方法尤其可用于治療藥物-耐受性或輻射-耐受性實(shí)體瘤。

還可治療血液的癌癥(例如，淋巴瘤和白血病)，其包括但不限于：多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，皮膚t細(xì)胞淋巴瘤，如塞扎里綜合征和蕈樣霉菌病、彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤、htlv-1相關(guān)t細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)節(jié)外周性t細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)節(jié)外外周性t細(xì)胞淋巴瘤(extranodalperipheraltcelllymphoma)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和aids-相關(guān)淋巴瘤)。白血病包括：急性和慢性的淋巴細(xì)胞性和髓細(xì)胞性白血病(例如，急性淋巴細(xì)胞性或淋巴母細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、t細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性白血病、成人t細(xì)胞性白血病和毛細(xì)胞性白血病)。還可治療未定性單克隆丙種球蛋白病(mgus)，一種骨髓瘤的前體。

可以治療的病毒感染包括在復(fù)制和形成感染性后代時利用未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答途徑的被膜病毒感染(例如，麻疹病毒、痘病毒、埃博拉病毒(ebola)等)。感染還包括epsteinbarr病毒(ebv)、巨細(xì)胞病毒(cmv)、黃病毒屬(例如，日本腦炎病毒和西尼羅病毒)和丙型肝炎病毒(hcv)所致的那些感染。

組合治療

各種生理應(yīng)激誘導(dǎo)未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答，所述應(yīng)答包括但不限于導(dǎo)致突變型或過表達(dá)的錯疊蛋白質(zhì)(致癌應(yīng)激)的缺氧、養(yǎng)分饑餓(nutrientstarvation)、酸中毒和遺傳損傷。癌細(xì)胞中顯示了一種或多種這些情況，部分可能由腫瘤的微環(huán)境介導(dǎo)?？赡苁俏凑郫B蛋白質(zhì)應(yīng)答(upr)的細(xì)胞保護(hù)作用在腫瘤存活中起抗凋亡作用。此外，生物治療和化療藥物以及熱療和輻射治療可能進(jìn)一步影響er中的蛋白質(zhì)折疊和降解周期，從而誘導(dǎo)upr作為保護(hù)性耐受機(jī)制?；颊咭?yàn)槟[瘤耐受常規(guī)治療或?qū)χ委熡谐跏挤磻?yīng)后回歸成耐受形式而死于癌癥，因此需要新的療法和組合療法。

血管生成抑制劑通過抑制新血管形成來阻斷腫瘤生長，該過程會增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的應(yīng)激效應(yīng)。一種進(jìn)一步降低腫瘤負(fù)荷的有前景方法是通過組合施用抗血管生成劑與ire-1α/xbp-1抑制劑以獲得與grp78的rnai敲低所顯示相似的作用，grp78是er的主要陪伴分子和xbp-1的靶標(biāo)(dong等，cancerres.2007年7月15日；67(2)：6700-7)。此外，ire-1α本身通過影響vegf表達(dá)來調(diào)節(jié)血管生成。

在一些實(shí)施方案中，組合施用ire-1α抑制劑化合物或其前藥與誘導(dǎo)或上調(diào)ire-1α表達(dá)的治療劑(例如，hsp90和hdac抑制劑，二者均誘導(dǎo)ire-1α活化和xbp-1s剪接)或在ire-1α表達(dá)時效力降低的治療劑(例如，17-aag(和辛二酰苯胺異羥肟酸(saha))。

在一些實(shí)施方案中，將ire-1α抑制劑化合物或其前藥與一種或多種癌癥療法組合施用。這些療法包括例如輻射治療或熱療(熱休克)的治療以及施用治療劑(例如，化療劑或生物治療劑)，如下所述。此類療法可單獨(dú)施用或與ire-1α抑制劑化合物或前藥一起施用，例如所述一種或多種治療可獨(dú)立地與ire-1α抑制劑化合物或前藥幾乎同時施用，或者可以在ire-1α抑制劑化合物之前或之后施用。

可根據(jù)各種實(shí)施方案使用的癌癥治療劑包括但不限于以下種類的試劑(可能有重疊)：

a.蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米([(1r)-3-甲基-1-[[(2s)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸；mg-341；)，mg-132(n-[(苯基甲氧基)羰基]-l-亮氨酰n-[(1s)-1-甲?；?3-甲基丁基]-l-亮氨酰胺)；

b.細(xì)胞毒性抗癌治療劑，例如：

i.嘧啶類似物(例如，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他濱、吉西他濱和阿糖胞苷)；和嘌呤類似物，

ii.烷化劑，例如氮芥(如，雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙撐亞胺和甲基密胺(methylmelamines)(如，六甲蜜胺和塞替派)、烷基磺酸酯類-白消安、亞硝基脲(如，卡莫司汀(bcnu)及類似物、鏈佐星)、三氮烯(trazenes)-氮烯咪胺(dtic)；

iii.微管干擾劑，例如紫杉烷(紫杉醇、多西他賽)、長春新堿、長春堿、諾考達(dá)唑、埃博霉素(epothilones)和諾維本以及表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(例如，替尼泊苷)；天然產(chǎn)物，例如長春花生物堿(如，長春堿、長春新堿和長春瑞濱)；

iv.dna破壞劑，例如，放線菌素、安吖啶、蒽環(huán)類、博來霉素、白消安、喜樹堿、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、癌得星(cytoxan)、更生霉素、柔紅霉素、多西他賽、多柔比星、表柔比星、六甲蜜胺奧沙利鉑、異環(huán)磷酰胺、美法侖、甲氯乙胺(merchlorethamine)、絲裂霉素、米托蒽醌、亞硝基脲、紫杉醇、普卡霉素、丙卡巴肼、替尼泊苷、三亞乙基硫化磷酰胺和依托泊苷(vp16)；和鉑配位復(fù)合物(例如，順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；

c.抗生素，例如更生霉素(放線菌素d)、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、伊達(dá)比星、蒽環(huán)類、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光神霉素)和絲裂霉素；

d.葉酸拮抗劑和相關(guān)抑制劑(例如，巰嘌呤、巰鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷[克拉屈濱])；葉酸類似物(例如，甲氨喋呤)

e.激素、激素類似物(例如，雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡魯胺、尼魯米特)；

f.芳香酶抑制劑(例如，來曲唑、阿那曲唑)；

g.纖維蛋白溶解劑(例如，組織纖維蛋白溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、cox-2抑制劑、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；

h.抗遷移劑(antimigratoryagent)；

i.抗分泌劑(例如，breveldin)；免疫抑制劑(例如，環(huán)孢菌素、他克莫司(fk-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；

j.抗血管生成化合物(例如，tnp-470、染料木黃酮、sutent、vatalinib)和生長因子抑制劑(例如，血管內(nèi)皮生長因子(vegf)抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子(fgf)抑制劑、表皮生長因子(egf)抑制劑)；和多激酶抑制劑(例如，來他替尼)；

k.抗體(例如，曲妥珠單抗)；

l.細(xì)胞周期抑制劑和分化誘導(dǎo)劑(例如，維甲酸)；

m.mtor(雷帕霉素的哺乳動物靶標(biāo))抑制劑(例如，依維莫司、西羅莫司)；

n.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如，多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜樹堿、柔紅霉素、更生霉素、eniposide、表柔比星、依托泊苷、伊達(dá)比星、伊立替康(cpt-11)和米托蒽醌、托泊替康、伊立替康)；

o.皮質(zhì)類固醇(例如，可的松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍(methylpednisolone)、潑尼松和潑尼松龍(prenisolone))；

p.hsp90抑制劑(例如，17-aag)

q.線粒體失調(diào)誘導(dǎo)劑(例如，2-脫氧葡萄糖、二氯乙酸)；

r.半胱天冬酶活化劑；和

s.染色質(zhì)干擾劑。

在一些實(shí)施方案中，所述癌癥治療劑選自由以下組成的組：阿侖單抗、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、beg、貝伐單抗、比卡魯胺、博來霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜樹堿、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、ceavac、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸鹽、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、達(dá)克珠單抗、更生霉素、柔紅霉素、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他賽、多柔比星、依決洛單抗、表柔比星、依帕珠單抗、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟達(dá)拉濱、氟氫可的松、氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他濱、吉姆單抗、染料木黃酮、戈舍瑞林、huj591、羥基脲、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、ign-101、伊馬替尼、干擾素、依立替康、依濃替康(ironotecan)、來曲唑、亞葉酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、林妥珠單抗、洛莫司汀、mdx-210、氮芥、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、米妥莫單抗、尼魯米特、諾考達(dá)唑、奧曲肽、奧沙利鉑、紫杉醇、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他丁、帕妥珠單抗、普卡霉素、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔單抗、鏈佐星、舒尼替尼、舒拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪酮、沙利度胺、硫鳥嘌呤、塞替派、二氯化二茂鈦、托泊替康、托西莫單抗、曲妥單抗、維甲酸、瓦他拉尼(vatalanib)、長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。

使用ire-1α抑制劑來抑制膜相關(guān)mrna(ridd)途徑的ire-1α依賴性衰解

需肌醇酶-1(ire-1α)是未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答(upr)的最高保守性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)并且代表多種與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)應(yīng)激相關(guān)的疾病的潛在治療靶。ire-1α通過如下來活化xbp-1轉(zhuǎn)錄因子：位點(diǎn)特異性裂解兩個在其mrna內(nèi)的發(fā)夾環(huán)，促進(jìn)其非常規(guī)剪接和替代性翻譯。此外，對于某些編碼最初分泌的跨膜蛋白和靶向er的跨膜蛋白的mrna的裂解和降解(稱為ire-1α依賴性mrna衰解(ridd))，需要ire-1α的核糖核酶內(nèi)切酶。然而，還未知這是直接活性還是第二核糖核酶內(nèi)切酶的隨后活化。使用ire-1α特異性核糖核酶內(nèi)切酶抑制劑，下面實(shí)施例43-46顯示來自ire-1α核糖核酶內(nèi)切酶的這種活性有可能是直接的且該抑制劑選擇性阻斷ridd途徑(包括但不限于cd59和blos1)的已知靶的下調(diào)。因此，ire-1α抑制劑可用于治療或改善神經(jīng)病癥或涉及胰島素超量產(chǎn)生或炎癥的病癥的癥狀。

導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)應(yīng)激的蛋白質(zhì)折疊干擾被認(rèn)為在各種疾病如神經(jīng)變性、糖尿病和癌癥的發(fā)病機(jī)理中起作用。未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答(upr)通過改變所有分泌型蛋白和跨膜蛋白的蛋白質(zhì)翻譯、折疊和后翻譯修飾來協(xié)調(diào)細(xì)胞響應(yīng)于er應(yīng)激的能力。通過用于通過蛋白酶體的蛋白水解的er相關(guān)降解(erad)機(jī)制將最終解折疊的蛋白質(zhì)往回運(yùn)輸?shù)桨|(zhì)溶膠。er也是脂質(zhì)生物合成和膜擴(kuò)展的位點(diǎn)。這些活性與特化分泌細(xì)胞在生理上相關(guān)；然而，取決于應(yīng)激水平，upr可通過自體吞噬和凋亡來控制細(xì)胞存活或死亡(ron&walter,natrevmolcellbiol.8(7),519-29,2007)。通過這些活性對抗細(xì)胞能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的高熱量需求來平衡分泌和膜組成(ron&walter,2007)。

需肌醇酶1(ire-1α)是未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答的最高保守性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)(ron&walter,2007)。具有新c-端核糖核酶內(nèi)切酶結(jié)構(gòu)域的唯一er固有跨膜激酶，ire-1α通過在er腔內(nèi)未疊蛋白的存在下解離bip/grp78被部分活化(ron&walter,2007)。通過連續(xù)二聚化/多聚化、轉(zhuǎn)-自體磷酸化和其核糖核酶內(nèi)切酶的活化將該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞質(zhì)溶膠(tirasophon等，genesdev.14(21)2725-36,2000)。核糖核酶內(nèi)切酶的特異活性負(fù)責(zé)酵母中hac1的非常規(guī)胞質(zhì)溶膠剪接和后生動物有機(jī)體中x-盒結(jié)合蛋白(xbp-1)轉(zhuǎn)錄因子的26個核苷酸內(nèi)含子的切除(ron&walter,2007)。在哺乳動物細(xì)胞中ire-1α的作用與伴侶upr信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子pkr-樣er固有激酶(perk)和atf6一致(ron&walter,2007)。

xbp-1mrna(ire-1α核糖核酶內(nèi)切酶的主要底物)在兩個保守性莖-環(huán)位點(diǎn)被特異性裂解。每個位點(diǎn)位于7堿基環(huán)中鏡像鳥苷殘基的3’(ron&walter,2007)。所產(chǎn)生的內(nèi)部片段26-nt內(nèi)含子被去除并且兩個外顯子末端通過哺乳動物細(xì)胞中的未知機(jī)理以及由酵母中的trna連接酶連接(ron&walter,2007)。再接合的mrna轉(zhuǎn)移開放閱讀框架(orf)并且與替代性212氨基酸閱讀框架從氨基酸164延伸xbp-1的c-端結(jié)構(gòu)域，產(chǎn)生活性“剪接”轉(zhuǎn)錄因子xbp-1s，其調(diào)節(jié)寬范圍的er固有伴侶蛋白、er易位子通道、erad組分和脂質(zhì)代謝酶(ron&walter,2007)。ire-1α的新出現(xiàn)的且重要的活性是應(yīng)激期間編碼er靶向膜和分泌蛋白的mrna的調(diào)節(jié)型ire1-依賴性衰解(ridd)，與ire-1α的進(jìn)化同系物rna酶l的辨別性較差但靶向的活性類似(hollien&weissman,science313(5783)104-07,2006)。與xbp-1s表達(dá)組合的這種活性具有改變應(yīng)激細(xì)胞表面組成和胞外蛋白質(zhì)組的潛力。此外，其似乎在不同類型的細(xì)胞中選擇性靶向不同的mrna。底物包括但不限于胰島素(han等，cell138(3)562-75,2009)、cd59(oikawa等，biochembiophysrescommun.360(1)122-127,2007)、blos1(hollien等，jcellbiol.186(3)323-31,2009)、dgat2(thorpe&schwarze,cellstresschaperones.15(5)497-508,2010)和ire-1α的自身mrna(tirasophon等，2000)。ire-1α核糖核酶內(nèi)切酶抑制劑通過包括blos1、dgat2和cd59的ire-1α以及ire-1α自身來選擇性阻斷mrna降解。

下面實(shí)施例43顯示本文公開的選擇性且有效的ire-1α核糖核酶內(nèi)切酶抑制劑可阻斷mrna靶在未施加應(yīng)激和er應(yīng)激的rpmi8226骨髓瘤細(xì)胞中的ridd。與er應(yīng)激有關(guān)的疾病包括神經(jīng)變性疾病、糖尿病、炎癥和癌癥。這對疾病治療具有重要意義。

例如，cd59是gpi相關(guān)的細(xì)胞表面糖蛋白，其是補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子家族(包括cd46和cd55)的成員。補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子通過抑制膜攻擊復(fù)合體形成來抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解。對cd59的下調(diào)可在很多具有免疫補(bǔ)體的疾病中起作用，所述疾病例如巴-西二氏綜合征(barraquer-simonssyndrome)、哮喘、紅斑狼瘡、腎小球性腎炎、各種形式的關(guān)節(jié)炎、自身免疫性心臟病、多發(fā)性硬化、炎性腸病和缺血-再灌注損傷、自身免疫性吞噬血細(xì)胞癥(autoimmunehemocytopenias)和移植器官的排斥(song,autoimmunity39(5)403-10,2006；ruiz-argüelles&llorente,autoimmunrev.6(3):155-61,2007；arumugam等，shock21(5)401-06,2004；asgari等，curropinorgantransplant15(4):486-91,2010)。

blos1是溶酶體相關(guān)的細(xì)胞器復(fù)合體-1(bloc-1)的集中于內(nèi)涵體的生物發(fā)生的補(bǔ)體。該復(fù)合體的補(bǔ)體的變更與精神分裂癥相關(guān)?？梢韵胂蟮氖牵捎趀r應(yīng)激所致的ire-1α活化對blos1(bloc1s1)的下調(diào)可能影響正常的突觸傳遞(ryder&faundez,scisignal.2(93):66,2009)。

本文公開的ire-1α抑制劑(或ire-1α抑制劑的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽)可用于阻斷blos1mrna、dgat2mrna、cd59mrna和ire-1αmrna的降解。在一些實(shí)施方案中，將包含選自由blos1mrna、dgat2mrna、cd59mrna和ire-1αmrna組成的組的mrna的細(xì)胞與ire-1α抑制劑或ire-1α抑制劑的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽接觸。在一些實(shí)施方案中，該細(xì)胞是體外細(xì)胞。在其它實(shí)施方案中，該細(xì)胞是體內(nèi)細(xì)胞。

在一些實(shí)施方案中，施用ire-1α抑制劑或ire-1α抑制劑的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽以治療巴-西二氏綜合征、哮喘、紅斑狼瘡、腎小球性腎炎、各種形式的關(guān)節(jié)炎、自身免疫性心臟病、多發(fā)性硬化、炎性腸病和缺血-再灌注損傷、自身免疫性吞噬血細(xì)胞癥和移植器官的排斥。

在一些實(shí)施方案中，施用ire-1α抑制劑或ire-1α抑制劑的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽以治療精神分裂癥。

施用途徑

構(gòu)成實(shí)施方案的藥物制劑可以局部或全身性施用。合適的施用途徑包括口服、肺部、直腸、經(jīng)粘膜、小腸、胃腸外(包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)途徑)、結(jié)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、透皮、局部和陰道途徑。如上文所詳述，劑型包括但不限于片劑、含片(troches)、分散劑、混懸液、栓劑、溶液劑、膠囊、乳膏、貼劑、微泵等。還可使用靶向遞送系統(tǒng)(例如，包被有靶標(biāo)特異性抗體的脂質(zhì)體)。

劑量

藥物組合物實(shí)施方案包含治療有效劑量的至少一種活性成分(ire-1α抑制劑化合物或其前藥)。“治療有效劑量”指在治療期間施用于患者時能導(dǎo)致存活時間和/或生活質(zhì)量的可檢測改善的ire-1α抑制劑化合物或其前藥的量。這些改善包括，例如癌癥進(jìn)展的延遲或停止、部分或完全消退、減輕的一種或多種現(xiàn)有癥狀的嚴(yán)重性、延緩或預(yù)防一種或多種癥狀的發(fā)展以及一種或多種改善的實(shí)驗(yàn)室值(包括但不限于生物學(xué)標(biāo)記物，例如xbp-1剪接和下游靶點(diǎn)(如edem、vegf-a、erdj4)。各種方法和試驗(yàn)可用于評估改善是否發(fā)生或改善發(fā)生至何種程度。

本領(lǐng)域技術(shù)人員能很好地測定治療有效劑量。首先可從體外酶試驗(yàn)、細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和/或動物模型估計(jì)治療有效劑量。例如，可在動物模型中設(shè)計(jì)劑量以達(dá)到循環(huán)濃度范圍至少為體外酶試驗(yàn)或細(xì)胞培養(yǎng)中測定的ic50(即，達(dá)到ire-1α活性的半數(shù)最大抑制的測試化合物濃度)。可利用這種信息更精確地測定有用的人用劑量。參見fda指導(dǎo)文件“在成人健康志愿者的治療劑臨床試驗(yàn)中評估安全起始劑量的工業(yè)和審查指南”(guidanceforindustryandreviewersestimatingthesafestartingdoseinclinicaltrialsfortherapeuticsinadulthealthyvolunteers)”(hfa-305)，其提供了用于根據(jù)動物體內(nèi)研究計(jì)算人等效劑量(hed)的等式。

本領(lǐng)域已知相關(guān)疾病的合適動物模型。參見，例如lupus.1996年10月；5(5b)：451-5(抗磷脂綜合征)；blood.1974年7月；44(1)：49-56(再生障礙性貧血)；autoimmunity.2001；33(5)：265-74(自身免疫性垂體炎)；methods.2007年1月；41(1)：118-22(自身免疫性心肌炎)；clinexprheumatol.2003年11月-12月；21(6增刊32)：s55-63(丘-施二氏綜合征、韋格納肉芽腫病)；jclininvest.2005年4月；115(5)：870-8(后天性大皰性表皮松解)；circulation.2005年6月14日；111(23)：3135-40.epub2005年6月6日(巨細(xì)胞動脈炎；高安氏動脈炎)；intjimmunopatholpharmacol.2005年10月-12月；18(5)：701-8(iga腎病)；vetrec.1984年5月12日；114(19)：479(落葉型天皰瘡)；j.neuroimmunol.98，130-35，1999(多發(fā)性肌炎)；am.j.pathol.120，323-25，1985(皮肌炎)；cell.mol.immunol.2，461-65，2005(重癥肌無力)；arthritisrheum.50，3250-59，2004(紅斑狼瘡)；clin.exp.immunol.99，294-302，1995(格雷夫斯病)；j.clin.invest.116，961-973，2006(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)；expmolpathol.77，161-67，2004(橋本甲狀腺炎)；rheumatol.32，1071-75，2005(斯耶格侖綜合征)；brainpathol.12，420-29，2002(格-巴二氏綜合征)；vet.pathol.32，337-45，1995(結(jié)節(jié)性多動脈炎)；immunol.invest.3，47-61，2006(尋常天皰瘡)；arch.dermatol.res.297，333-44，2006(硬皮病)；j.exp.med.191，899-906，2000(古德帕斯徹綜合征)；clin.exp.immunol.99，294-302，1995(格雷夫斯病)；j.clin.invest.91，1507-15，1993(膜性腎病)；j.immunol.169，4889-96，2002(自身免疫性肝炎)；surgery128，999-1006，2000(艾迪生病)；eur.j.immunol.32，1147-56，2002(自身免疫性溶血性貧血)；和haematologica88，679-87，2003(自身免疫性血小板減少性紫癜)。

可通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法在細(xì)胞培養(yǎng)和/或?qū)嶒?yàn)動物中測定ld50(50％群體致死的劑量)和ed50(在50％群體中治療有效的劑量)?？衫脧募?xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)或動物研究獲得的數(shù)據(jù)測定初始人用劑量。如本領(lǐng)域所知的，劑量可因劑型和所用的施用途徑而有所不同。

全身性施用于人患者的有用劑量范圍是1μg/kg-100mg/kg(例如，1-10μg/kg、20-80μg/kg、5-50μg/kg、75-150μg/kg、100-500μg/kg、250-750μg/kg、500-1000μg/kg、1-10mg/kg、5-50mg/kg、25-75mg/kg、50-100mg/kg、5mg/kg、20mg/kg或50mg/kg)。在一些實(shí)施方案中，治療方案可能要求ire-1α抑制劑化合物的血漿濃度維持一段時間(例如，數(shù)天或一周)，然后在停藥一段時間(例如，1、2、3或4周)后衰減。當(dāng)然，組合物的施用量將取決于所治療的受試者、受試者的體重、病癥的嚴(yán)重程度、施用方式和開處方醫(yī)師的判斷。

提供這些以下具體實(shí)施例只是為了說明的目的而非意欲限制上述主題的范圍。

實(shí)施例

實(shí)施例1-20中所用的分析lc/ms方法采用于220nm提取的具有可變波長檢測器的agilent1200和agilent6140單四級桿質(zhì)譜儀。hplc柱為zorbaxsb-c18,3.5μm,2.1mm×30mm，保持在40℃。hplc梯度為0.4ml/min，95:5:0.1水：乙腈：甲酸(0.1min)，然后5:95:0.1水：乙腈：甲酸(3.9min)，保持0.5min。

實(shí)施例1

7-羥基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲醛氫溴酸鹽

在氬氣下于-78℃向攪拌的7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醛鹽酸鹽(91mg,0.40mmol)在無水ch2cl2(5ml)中的懸液加入三溴化硼(0.42g,1.68mmol)。使反應(yīng)攪拌1h，允許升溫至室溫并攪拌2h。在加入異丙醇和乙醚后收集沉淀的產(chǎn)物并用乙醚洗滌。如此獲得為粉紅色粉末的標(biāo)題化合物(79mg,0.31mmol,77.5％)。lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝178,rt:1.331min.

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.65(s,1h),10.23(s,1h),9.07(br.s.,2h),7.52(s,1h),6.84(s,1h),4.30(s,2h),3.34-3.40(m,2h),2.95(t,j＝6.3hz,2h).

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例2

6-羥基-2-(吡啶-3-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛

向在氬氣下于-78℃攪拌的6-甲氧基-2-(吡啶-3-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛(62mg,0.21mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入三溴化硼(0.12ml,0.31g,1.25mmol)。使反應(yīng)攪拌1h，允許升溫至室溫并攪拌2h。在-78℃下通過加入甲醇(2ml)淬滅反應(yīng)并將混合物攪拌1h。升溫至室溫后，加入乙酸乙酯(3ml)和乙醚(30ml)，刮擦?xí)r產(chǎn)物開始沉淀。將混合物靜置冷卻過夜，收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌并經(jīng)p2o5干燥以得到為米色粉末的標(biāo)題化合物(48mg,0.13mmol,61.9％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝283,rt:2.668min.

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm11.16(br.s.,1h),10.42(s,1h),8.97(s,1h),8.91(dd,j＝5.4,1.1hz,1h),8.42(br.s.,1h),7.94(dd,j＝7.9,5.6hz,1h),7.33(br.s.,1h),6.87(br.s.,1h),4.63(br.s.,2h),3.55(br.s.,2h),3.21(br.s.,2h).

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

*o-脫甲基化期間前體的n-boc保護(hù)基也被去除。

實(shí)施例3

6-羥基-2-(吡啶-3-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲醛

向攪拌的6-羥基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲醛氫溴酸鹽(129mg,0.5mmol)和煙酰氯鹽酸鹽(107mg,0.6mmol)在1,2-二氯乙烷(6ml)中的懸液加入乙基二異丙基胺(259μl,194mg,1.5mmol)并將混合物在室溫下攪拌3h。用1,2-二氯乙烷(30ml)稀釋后用水洗滌混合物(3×5ml)。經(jīng)mgso4干燥和濃縮后獲得標(biāo)題化合物(99mg,0.35mmol,70％)。

lcms/bb_lcms01(-)/:m+1＝281,rt:2.592min.

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(鹽，2組信號a和b，以55:45的比率)ppm10.58(br.s.,1h,a+b),10.20(br.s.,0.55h,a),10.12(br.s.,0.45h,b),8.67(br.s.,2h,a+b),7.88(br.s.,1h,a+b),7.57(br.s.,0.55h,a),7.49(dd,j＝7.8,4.8hz,1h,a+b),7.36(br.s.,0.45h,b),6.81(s,1h,a+b),4.73(br.s.,1.1h,a),4.54(br.s.,0.9h,b),3.82(br.s.,0.9h,b),3.53(br.s.,1.1h,a),2.89(br.s.,2h,a+b).

實(shí)施例4

6-羥基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙?；鵠-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲醛

向攪拌的6-羥基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲醛氫溴酸鹽(82mg,0.46mmol)和三乙胺(322μl,234mg,2.3mmol)在無水四氫呋喃(2ml)中的混合物，以下述順序加入3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酸(80mg,0.46mmol)、(3-二甲氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(98mg,0.51mmol)和1-羥基苯并三唑(69mg,0.51mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?h。蒸發(fā)后，使殘余物溶于氯仿(10ml)中并用飽和nahco3(2×5ml)和鹽水(5ml)洗滌。使有機(jī)相經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜，用chcl3/meoh94/6混合物洗脫來純化所得的粗產(chǎn)物(94mg)。如此獲得標(biāo)題化合物(33mg,0.10mmol,21％)。

lcms/bb_lcms02(+)/:m+1＝332,rt:1.86min.

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.47(br.s.,1h),10.18(s,1h),7.51(s,1h),6.85(s,1h),4.59(s,2h),3.67(t,j＝6.0hz,2h),3.49(s,2h),2.87(br.s.,10h),2.71(s,3h).

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

*用hcl/etoac從etoac分離

實(shí)施例5

6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-和7-甲醛

步驟a

5-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-羧酸叔丁酯和7-甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(hi-227d和hi-227i)

在0℃向二氯甲烷(80ml)滴加四氯化鈦(8.8ml,15.2g,80mmol)，并且然后滴加二氯甲基甲基醚(7.2ml,9.2g,80mmol)，隨后分批加入6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(4.0g,20mmol)并使混合物在0℃攪拌3h。通過緩慢加入2nhcl(50ml)來淬滅反應(yīng)并使層分離。用1nhcl(2×10ml)萃取有機(jī)層并用二氯甲烷洗滌合并的酸性水層(1×20ml)。將二氯甲烷(100ml)加至水層并在用冰冷卻下用10nnaoh(70ml)將兩相混合物的ph調(diào)節(jié)至10。加入二碳酸二叔丁酯(4.8g,22mmol)后將混合物攪拌過夜。使反應(yīng)用二氯甲烷(120ml)和水(200ml)稀釋，使水層分離并用二氯甲烷萃取(2×100ml)。使合并的有機(jī)層用水洗滌(3×150ml)，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將殘留油狀物通過硅膠(200g)進(jìn)行色譜分析，首先用正己烷和乙酸乙酯的8:1混合物洗脫，然后相同溶劑的4:1混合物、最后用相同溶劑的2:1混合物洗脫。通過合并適當(dāng)級分，濃縮，并用正己烷研磨殘余物，先后獲得為無色固體的5-甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.72g,5.9mmol,29.5％)和7-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(2.88g,9.9mmol,49.5％)。

5a-1:lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝236,rt:3.955min,

5a-2:lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝236,rt:3.811min,

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

*無法分離的混合物

步驟b

6-羥基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛鹽酸鹽

向含5-甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.41g,4.84mmol)的乙酸乙酯(10ml)加入無水hcl在乙酸乙酯中的3.3m溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。收集沉淀的產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌并空氣干燥。如此獲得為白色粉末的標(biāo)題化合物(1.03g,4.52mmol,93.4％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝192,rt:0.654min,

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例6

6-甲氧基-2-(吡啶-3-羰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛

向攪拌的6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛鹽酸鹽(91mg,0.4mmol)和煙酰氯鹽酸鹽(89mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(6ml)中的懸液加入二異丙基乙胺(261μl,194mg,1.5mmol)并將混合物在室溫下攪拌3h。用1,2-二氯乙烷(30ml)稀釋后依次用水(5ml)、1nnaoh水溶液(5ml)然后再用水(3×5ml)洗滌混合物。經(jīng)mgso4干燥和濃縮后，獲得為米色固體的標(biāo)題化合物(110mg,0.38mmol,95％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝297,rt:2.792min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例7

6-甲氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙?；鵠-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛

向攪拌的6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛鹽酸鹽(153mg,0.67mmol)和三乙胺(447μl,324mg,3.2mmol)在無水四氫呋喃(8ml)中的混合物中以下述順序加入3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酸(172mg,1.0mmol)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(192mg,1.0mmol)和1-羥基-苯并三唑(135mg,1.0mmol)并將混合物在室溫下攪拌3h。用乙酸乙酯(20ml)稀釋后用1nnaoh水溶液(3×5ml)和水(3×5ml)洗滌混合物，然后將產(chǎn)物萃取到1nhcl(3×5ml)。用10％naoh水溶液使酸性水層賦予堿性(ph＝10)并用氯仿萃取(3×10ml)。用水洗滌合并的氯仿層(3×5ml)，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。如此獲得為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(206mg,0.60mmol,89.6％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝346,rt:2.085min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例8

5-甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺

步驟a

2-(咪唑-1-羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛

向剛剛干燥的二咪唑-1-基-甲酮(276mg,1.7mmol)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液加入6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛(325mg,1.7mmol)在無水四氫呋喃(10ml)中的溶液并將混合物在80℃油浴下攪拌14h。濃縮溶液并將殘余物在二氯甲烷中溶解，用水洗滌(2×10ml)，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。如此獲得為褐黃色泡沫狀物的標(biāo)題化合物(426mg,1.50mmol,88.2％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝286,rt:2.524min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

步驟b

3-(5-甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-羰基)-1-甲基-3h-咪唑-1-鎓碘化物

將2-(咪唑-1-羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛(426mg,1.50mmol)和甲基碘(475μl,1.05g,7.6mmol)在無水乙腈(10ml)中的混合物在室溫下攪拌24h。蒸發(fā)溶劑后獲得為褐色泡沫狀物的標(biāo)題化合物(640mg,1.50mmol,100％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝300,rt:2.251min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

步驟c

5-甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺

將3-(5-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-羰基)-1-甲基-3h-咪唑-1-鎓碘化物(321mg,0.75mmol)、2-(嗎啉-4-基)-乙胺(99.5μl,99.5mg,0.75mmol)和三乙胺(106μl,76mg,0.75mmol)在無水二氯甲烷(10ml)中的混合物在室溫下攪拌24h。用二氯甲烷(10ml)稀釋后，用鹽水洗滌溶液(2×5ml)，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。通過二氧化硅柱色譜，用氯仿和甲醇的9:1混合物洗脫來純化殘余物。如此獲得標(biāo)題化合物(154mg,0.44mmol,58.7％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝348,rt:2.343min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例9

2-芐基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲醛

向6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲醛鹽酸鹽(114mg,0.5mmol)和剛剛干燥的k2co3(173mg,1.25mmol)在無水二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物加入芐基氯(69μl,76mg,0.6mmol)并將混合物在室溫下攪拌24h。將混合物傾入水(25ml)中并用乙醚萃取(3×10ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(3×5ml)，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。獲得為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(112mg,0.40mmol,80％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝282,rt:2.415min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例10

6-甲氧基-2-[4-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛

步驟a

(2-氯-4-甲基-噻唑-5-基)-嗎啉-4-基-甲酮

將2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸(1.11g,5.0mmol)和亞硫酰氯(11ml,18.2g,0.153mol)的混合物在回流下加熱30min。冷卻后，蒸發(fā)揮發(fā)物，然后加入三份10ml甲苯并將其蒸發(fā)。用甲醇處理殘余物的樣品，并且顯示所得甲酯為2-氯噻唑化合物[lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝192,rt:3.424min]，表明產(chǎn)物(0.91g,4.7mmol,95％)為2-氯-4-甲基-噻唑-5-碳酰氯。

在0℃向上述酰氯(200mg,1.02mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加嗎啉(88μl,89mg,1.02mmol)和二異丙基乙胺(148μl,124mg,1.03mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。用二氯甲烷(20ml)稀釋后，用水洗滌溶液(2×5ml)，經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)以得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(208mg,0.84mmol,由起始酰氯計(jì)算出收率：82％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝247,rt:2.534min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

步驟a′

2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺

向攪拌的1-甲基-4-氨基哌啶(125μl,114mg,1mmol)和三乙胺(570μl,414mg,4.1mmol)在無水四氫呋喃(10ml)中的混合物相繼加入2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸(266mg,1.2mmol)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(232mg,1.2mmol)和1-羥基-苯并三唑(164mg,1.2mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?2h。用二氯甲烷(20ml)稀釋后，用水洗滌混合物(3×10ml)，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。如此獲得為黃色固體的標(biāo)題化合物(277mg,0.87mmol,87％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝318,rt:1.102min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

步驟b

6-甲氧基-2-[4-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛

將6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛鹽酸鹽(82mg,0.36mmol)、無水二甲基甲酰胺(5ml)、(2-氯-4-甲基-噻唑-5-基)-嗎啉-4-基-甲酮(89mg,0.36mmol)和剛剛干燥的碳酸鉀(149mg,1.08mmol)的混合物在氬氣下于120℃攪拌3.5h，然后于150℃攪拌1h。加入水(20ml)并將分離的固體產(chǎn)物濾掉。用乙醚萃取濾液(5×10ml)并將合并的萃取液用水洗滌(2×10ml)，干燥并濃縮。將殘余物和上述固體產(chǎn)物合并，并重復(fù)用二異丙基醚研磨。如此獲得為米色粉末的標(biāo)題化合物(37mg,0.092mmol,26％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝402,rt:3.129min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例11

4-(7-甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-苯甲酰胺

步驟a

4-(7-甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-苯甲腈

將6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲醛鹽酸鹽(1.0g,4.39mmol)、1-氟-4-甲基-苯(2.42g,20.0mmol)和剛剛干燥的k2co3(3.0g,21.7mmol)在無水二甲基甲酰胺(11ml)中的混合物在氮?dú)庀掠?30℃攪拌6h。將混合物傾入水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。將有機(jī)萃取液經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)。通過二氧化硅柱色譜，用正己烷和乙酸乙酯的2:1混合物洗脫來純化殘余物。如此獲得標(biāo)題化合物(0.45g,1.54mmol,35.1％)。

步驟b

4-(5-甲?；?6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-苯甲酰胺

將4-(7-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-苯甲腈(200mg,0.68mmol)和96％(w/w)硫酸(3ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。第二天傾入冰水(10ml)中，用k2co3調(diào)節(jié)ph至9并用乙酸乙酯萃取混合物。通過二氧化硅柱色譜，用氯仿和甲醇的95:5混合物洗脫來純化殘余物。如此獲得為固體的標(biāo)題化合物(85mg,0.27mmol,39.7％)。

實(shí)施例12

6-甲氧基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-5-羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛

步驟a

2-(2-溴-噻唑-5-羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛

向干燥四氫呋喃(20ml)6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛鹽酸鹽(683mg,3.00mmol)和三乙胺(2.1ml,1.52g,15mmol)的混合物相繼加入2-溴噻唑-5-羧酸(655mg,3.15mmol)、1-羥基苯并三唑(446mg,3.30mmol)和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(634mg,3.30mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h并將所得的黃色懸液蒸發(fā)并在氯仿(30ml)與0.1nhcl(15ml)之間分配。將有機(jī)層分離并用飽和碳酸氫鈉(15ml)和鹽水(15ml)洗滌。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)并通過柱色譜(kieselgel60)用氯仿作為洗脫劑來純化。分離出為固體的標(biāo)題化合物(600mg,1.57mmol,53％)。

步驟b

6-甲氧基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-5-羰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛

向2-(2-溴-噻唑-5-羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲醛(229mg,0.60mg)在無水n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液加入n-甲基哌嗪(133μl,120mg,1.20mmol)和干燥碳酸鉀(248mg,1.80mmol)。將所得混合物在密閉小瓶中在氮?dú)庀掠?00℃攪拌2h。冷卻反應(yīng)，加入水(10ml)，并用乙酸乙酯萃取所得溶液(3×15ml)。干燥合并的有機(jī)層(mgso4)并蒸發(fā)以得到為淺黃色晶狀固體的標(biāo)題化合物(92mg,0.23mmol,38％)。

實(shí)施例13

7-羥基-3-[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛

將7-羥基-3-[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-色烯-2-酮(156mg,0.40mmol)和六亞甲基四胺(224mg,1.6mmol)在三氟乙酸(4ml)中的混合物在密閉小瓶中在氬氣下于110℃攪拌40min。冷卻后加入水(15ml)并用二氯甲烷萃取混合物(3×5ml)。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液(3×5ml)，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。通過二氧化硅柱色譜，用氯仿和甲醇的9:1混合物洗脫來純化所得的粗產(chǎn)物(83mg)。如此獲得為黃色固體的標(biāo)題化合物(30.5mg,0.074mmol,18.5％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝414,rt:3.085min.

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.41(s,1h),8.86(s,1h),7.97(d,j＝9.0hz,1h),6.83(d,j＝9.0hz,1h),3.59(br.s.,4h),2.55-2.64(m,4h),2.41(s,3h),2.38(s,3h).

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例14

[4-(6-羥基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮

將3-溴-7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛(142mg,0.50mmol)、4-(4-嗎啉-4-羰基)苯基硼酸頻哪醇酯(175mg,0.55mmol)、磷酸鉀(424mg,2.00mmol)和四(三苯基膦)鈀(17mg,0.015mmol)溶解于4.5ml2-乙氧基乙醇和0.5ml水的脫氣混合物中。將混合物在氬氣下于115℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后加入活性炭(40mg)并攪拌20min。將固體濾掉，用乙醇洗滌并蒸發(fā)合并的濾液。將殘余物懸浮于飽和碳酸氫鈉(20ml)中并用二氯甲烷萃取(3×20ml)。干燥合并的有機(jī)層(na2so4)并蒸發(fā)。通過柱色譜(kieselgel60)用氯仿-甲醇98:2作為洗脫劑來純化固體殘余物。將粗產(chǎn)物用et2o研磨，濾掉并空氣干燥，得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(31mg,0.08mmol,16％)。

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例15

7-羥基-4-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛

步驟a

3-(8-甲?；?7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-丙酸

將3-(7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-丙酸乙酯(100mg,0.36mmol)和六亞甲基四胺(203mg,1.44mmol)在三氟乙酸(3.6ml)中的混合物在密閉小瓶中在氬氣下于110℃攪拌2h。將反應(yīng)物傾倒在碎冰(15ml)上，升溫至室溫，并將固體沉淀濾掉。將甲?；ズ拖鄳?yīng)羧酸的這種混合物溶解于二噁烷-1nnaoh(1:1)中并在室溫下攪拌。2h后，加入15ml二氯甲烷。將水層分離并通過分批加入1nhcl來酸化。收集沉淀，用水洗滌，并干燥以提供為淡褐色粉末的標(biāo)題化合物(15mg,0.043mmol,13％)。

步驟b

7-羥基-4-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛

向干燥四氫呋喃(8.5ml)和n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物依次加入嗎啉(93μl,94mg,1.08mmol)、三乙胺(340μl,247mg,2.45mmol)、3-(8-甲?；?7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-丙酸(148mg,0.49mmol)、1-羥基苯并三唑(146mg,1.08mmol)和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(205mg,1.08mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入5ml2nhcl并繼續(xù)攪拌2h。用二氯甲烷萃取所得溶液(2×10ml)，用飽和碳酸氫鈉(10ml)和鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥有機(jī)相(na2so4)并蒸發(fā)。通過柱色譜(kieselgel60)用氯仿-甲醇20:1作為洗脫劑分離出為白色粉末的標(biāo)題化合物(399mg,1.070mmol,57％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm11.74(br.s.,1h),10.45(s,1h),7.98(d,j＝9.0hz,1h),6.96(d,j＝9.0hz,1h),3.49-3.60(m,4h),3.39-3.45(m,4h),2.75-2.81(m,2h),2.47-2.53(m,2h),2.41(s,3h).

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例16

7-羥基-4-甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙烯基]-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛

將3-溴-7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛(142mg,0.50mmol)、1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯酮(93mg,0.60mmol)、醋酸鈀(4mg,15μmol)、三-鄰甲苯基-膦(9mg,30μmol)和醋酸銀(167mg,1.0mmol)溶解于無水n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中。將混合物在微波反應(yīng)器中在惰性氣氛下于120℃攪拌1h。將反應(yīng)混合物傾入水(10ml)中并用氯仿萃取(3×15ml)。干燥合并的有機(jī)層(na2so4)并蒸發(fā)。通過柱色譜(kieselgel60)用氯仿作為洗脫劑分離出為黃色粉末的標(biāo)題化合物(15mg,0.042mmol,8％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.43(s,1h),8.05(d,j＝9.0hz,1h),7.59(d,j＝15.1hz,1h),7.50(d,j＝15.1hz,1h),6.92(d,j＝9.0hz,1h),3.56-3.66(m,4h),2.55(s,3h),2.38(br.s.,4h),2.27(s,3h).

實(shí)施例17

7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-硫代甲酰胺

向7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-甲腈(7.50g,37.31mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液，加入硫化銨(于水中的40-48wt％溶液；38ml,560mmol)，并將所得混合物在室溫下攪拌一周。隔日加入另外部分的硫化銨(38ml)。蒸發(fā)溶液并將固體殘余物用水研磨，過濾并干燥。通過柱色譜(kieselgel60)用氯仿-甲醇(1:1)作為洗脫劑來純化所得的粗產(chǎn)物。分離出為黃色粉末的標(biāo)題化合物(3.20g,13.6mmol,36％)。

實(shí)施例18

7-甲氧基-3-[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-色烯-2-酮

步驟a

2-(7-羥基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸叔丁酯

向在0℃下攪拌的7-羥基-2-氧代-2h-色烯-3-硫代甲酰胺(221mg,1.0mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的懸液分批加入氫化鈉(60％于油中，44mg,1.1mmol)。添加期間形成澄明溶液并伴有適度泡騰現(xiàn)象。10min后，滴加2-溴-3-氧代-丁酸叔丁酯(474mg,2.0mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)傾入水(20ml)中并用氯仿萃取(3×10ml)。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液(3×5ml)，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將殘余物用乙醚研磨，收集固體產(chǎn)物并用乙醚洗滌。獲得為黃色固體的標(biāo)題化合物(224mg,0.623mmol,62.3％)。

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

步驟b

2-(7-羥基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸

向2-(7-羥基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸叔丁酯(387mg,1.08mmol)和茴香醚(117μl,117mg,1.08mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的懸液加入三氟乙酸(5ml)并將所得的溶液在室溫下攪拌6h。加入乙醚(30ml)，收集沉淀，用乙醚洗滌并空氣干燥。如此獲得為淡褐色固體的標(biāo)題化合物(285mg,0.94mmol,87％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝304,rt:3.297min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例19

步驟a

2-(7-羥基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯

向7-羥基-2-氧代-2h-色烯-3-硫代甲酰胺(66mg,0.3mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的懸液，加入剛剛干燥的k2co3(263mg,1,9mmol)，然后加入2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(79μl,94mg,0.54mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?9h。將混合物傾入水(25ml)中并首先用氯仿萃取(3×10ml)，在用nacl飽和之后再用四氫呋喃萃取(3×10ml)。將合并的有機(jī)萃取液經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將殘余物溶解于氯仿(8ml)中，加入對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(7.5mg,0.03mmol)并將混合物在60℃下攪拌4.5h。冷卻后，用鹽水洗滌溶液(3×5ml)，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。通過二氧化硅柱色譜，用氯仿、甲醇和濃nh4oh的9:1:0.1混合物洗脫來純化殘余物。獲得為黃色固體的標(biāo)題化合物(14.5mg,0.044mmol,14.7％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝332,rt:3.748min.

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

步驟b

2-(7-羥基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-噻唑-5-羧酸)

將2-(7-羥基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-噻唑-5-羧酸乙酯(50mg,0.16mmol)在70％(w/w)硫酸(3ml)中的懸液在100℃攪拌1h。加熱期間固體溶解并在1h后固體析出。收集沉淀，用水洗滌并空氣干燥。如此獲得為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(30.5mg,0.10mmol,62.5％)。

實(shí)施例20

7-羥基-4-甲基-3-[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-色烯-2-酮

在0℃向干燥四氫呋喃(12ml)相繼加入1-甲基哌嗪(61μl,55mg,0.55mmol)、三乙胺(210μl,152mg,1.5mmol)、2-(7-羥基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸(156mg,0.49mmol)、(3-二甲氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(105mg,0.55mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(84mg,0.55mmol)，并將混合物在室溫下攪拌16h。加入水(30ml)后，通過加入5％nahco3水溶液將ph調(diào)節(jié)至8并用四氫呋喃萃取混合物(3×15ml)。干燥(mgso4)和蒸發(fā)后，通過二氧化硅柱色譜(kieselgel60)使用氯仿-甲醇9:1作為洗脫劑來純化殘余物。獲得為黃色固體的標(biāo)題化合物(156mg,0.41mmol,81％)。

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例21

7-羥基-3-[4-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-色烯-2-酮

向在0℃攪拌的1-嗎啉-4-基-丁烷-1,3-二酮(0.53g,3.1mmol)在1,2-二氯乙烷(30ml)中的溶液分批加入n-溴琥珀酰亞胺(0.55mg,3.1mmol)并將混合物攪拌1h。用鹽水洗滌溶液(3×5ml)，經(jīng)mgso4干燥并在低于30℃下濃縮。獲得為淡黃色油狀物的2-溴-1-嗎啉-4-基-丁烷-1,3-二酮0.76g,3.04mmol,98.1％,lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝250,252,rt:1.831min]。

向攪拌的7-羥基-2-氧代-2h-色烯-3-硫代甲酰胺(354mg,1.6mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(7ml)中的懸液加入1,8-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]十一碳-7-烯(480μl,490mg,3.2mmol)，然后加入2-溴-1-嗎啉-4-基-丁烷-1,3-二酮(750mg,3.0mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液并將混合物在室溫?cái)嚢?5h。將反應(yīng)混合物傾入水(100ml)中并首先用氯仿萃取(3×30ml)，在用nacl飽和之后再用四氫呋喃萃取(3×50ml)。將合并的有機(jī)萃取液經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將殘余物溶解于氯仿(16ml)中，加入對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(40.2mg,0.16mmol)并將混合物在60℃下攪拌4.5h。用鹽水(10ml)和5％nahco3溶液(5ml)的混合物，然后用鹽水(2×15ml)洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。通過二氧化硅柱色譜，用氯仿、甲醇和濃nh4oh的9:1:0.1混合物來純化殘余物。獲得為黃色固體的標(biāo)題化合物(34.6mg,0.093mmol,5.8％)。

實(shí)施例22

3-溴-7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮

在室溫下將溴(2.55g,15.96mmol)在乙酸(8ml)中的溶液滴加至攪拌的7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮(3.20g,15.5mmol)在冰乙酸(31ml)中的懸液。將混合物攪拌10min，然后傾倒在碎冰(400ml)上。向所得淺黃色懸液加入1ml飽和亞硫酸氫鈉并將混合物達(dá)到室溫。將沉淀的固體濾掉，用水洗滌，干燥并從冰乙酸重結(jié)晶。所得的白色粉末(3.39g,11.88mmol,76％)不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例23

步驟a

7-羥基-4-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2h-色烯-2-酮(3)

在250ml耐壓容器中將3-溴-7-羥基-4-甲基-2h-色烯-2-酮(1)(7.66g,30mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸鹽酸鹽(2)(10.24g,36mmol)、na3po4(22.14g,135mmol)、乙氧基乙醇(140g)和水(14g)的混合物用氬氣吹掃5分鐘。在氬氣氣氛下加入配體sphos(獲自aldrich,目錄號638072)(739mg,1.8mmol)和pd(oac)2(202mg,0.90mmol)，然后密封容器并在150℃油浴中在強(qiáng)烈攪拌下加熱60min。將該過程重復(fù)一次。冷卻后，將反應(yīng)混合物通過二氧化硅塞子過濾，用ch2cl2和meoh洗滌。將合并的溶液緩慢蒸發(fā)至100ml，用水(100ml)稀釋并在0℃下結(jié)晶。過濾產(chǎn)物，用50％meoh(2×30ml)洗滌并干燥以得到18.52g(81％)標(biāo)題化合物。ms(esi):379(m+h)⁺.1hnmr(δ,dmso(2.5ppm)):10.57(s,br,1h),7.69(d,1h),7.44(d,2h),7.36(d,2h),6.84(dd,1h),6.76(d,1h),3.65-3.30(m,8h),2.23(s,3h),2.20(s,3h).

步驟b

7-羥基-4-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛鹽酸鹽(4)

將7-羥基-4-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2h-色烯-2-酮(3)(9.11g,24.0mmol)和六亞甲基四胺(13.46g,96.0mmol)在tfa(283g)中的混合物在耐壓燒瓶中于120℃油浴中加熱40分鐘。將該過程重復(fù)一次。冷卻后，將合并的溶液蒸發(fā)至182g重量，并在加入ch2cl2(500ml)和水(100ml)后將其冷卻至0℃。將混合物用naoh(2n,400ml)中和，然后在冷卻和攪拌下用nahco3(10％)中和至接近終點(diǎn)。用ch2cl2萃取產(chǎn)物(5×100ml)，用水洗滌(反萃取)，經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)以提供23.5g粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物裝載在33g二氧化硅上并通過收集前級分經(jīng)由使用2-3％meoh的ch2cl2溶液的中壓色譜(4×100g柱+4×100g重復(fù)試驗(yàn))來純化以提供7.00g游離堿。在加熱下將產(chǎn)物溶解于etoh(130ml)和hcl(8ml,6n)中。冷卻至20℃后鹽結(jié)晶。將其過濾并用無水etoh洗滌(2×20ml)，然后在5hgmm真空下于50℃空氣干燥以提供6.65g(34％)標(biāo)題化合物。

ms(esi):407(m+h)⁺.

¹hnmr(δ,dmso(2.5ppm)):11.93(s,br,1h),10.90(s,br,1h),10.50(s,1h),8.04(d,1h),7.55(d,2h),7.43(d,2h),7.04(d,1h),4.4-3.3(m,br,8h),2.79(s,3h),2.28(s,3h)。

對之前空氣干燥的樣品的元素分析很好地對應(yīng)于2個結(jié)晶水：

^a空氣干燥的：于22℃平衡。

^b深度干燥的：在1hgmm下于50℃平衡24小時。

實(shí)施例24

步驟a

4-(7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)苯甲酰胺(6)

在250ml耐壓容器中將3-溴-7-羥基-4-甲基-2h-色烯-2-酮(1)(7.66g,30mmol)、4-(2-嗎啉代乙基氨基甲酰基)苯基硼酸(2)(10.02g,36mmol)、na3po4(17.21g,105mmol)在乙氧基乙醇(140g)和水(14g)中的混合物中的混合物用氬氣吹掃5分鐘。在氬氣氣氛下加入配體sphos(738mg,1.8mmol)和pd(oac)2(206mg,0.90mmol)，然后密封容器并在150℃油浴中在強(qiáng)烈攪拌下加熱60min。將該過程重復(fù)一次。冷卻后，將反應(yīng)混合物通過二氧化硅塞子過濾，用ch2cl2和meoh洗滌。將合并的溶液緩慢蒸發(fā)至100ml，用水(100ml)稀釋并在0℃下結(jié)晶。過濾產(chǎn)物，用50％meoh(2×50ml)洗滌并干燥以提供22.33g(91％)的標(biāo)題化合物。ms(esi):409(m+h)+.1hnmr(δ,dmso(2.5ppm)):10.57(s,br,1h),8.46(t,1h),7.88(d,2h),7.69(d,1h),7.39(d,2h),6.84(dd,1h),6.76(d,1h),3.57(m,4h),3.40和2.48(2q,2×2h),2.43(m,4h),2.22(s,3h).

步驟b

4-(8-甲?；?7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)苯甲酰胺(4)

將4-(7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)苯甲酰胺(3)(8.17g,20.0mmol)和六亞甲基四胺(11.22g,80.0mmol)在tfa(200ml)中的混合物在耐壓燒瓶中于115℃油浴中加熱40分鐘。將該過程重復(fù)一次。冷卻后，將合并的溶液蒸發(fā)至158g重量，并在加入ch2cl2(500ml)和水(100ml)后將其冷卻至0℃。將混合物用naoh(2n,350ml)中和，然后在冷卻和攪拌下用nahco3(10％)中和至接近終點(diǎn)。用ch2cl2萃取產(chǎn)物(5×100ml)，用水洗滌(反萃取)，經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)以提供17.2g粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物裝載在40g二氧化硅上并通過收集前級分經(jīng)由使用1-3％meoh的ch2cl2溶液的中壓色譜(4×100g柱)來純化以提供6.2g(31％)的標(biāo)題化合物。通過將產(chǎn)物溶解于etoh(100ml)中并加入6nhcl(10ml)可將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其hcl鹽。過濾該鹽并用70％etoh(2×20ml)洗滌，然后在5hgmm真空下于50℃空氣干燥以提供6.0g標(biāo)題化合物的hcl鹽。

ms(esi):437(m+h)⁺.

¹hnmr(δ,dmso(2.5ppm)):10.50(s,1h),8.48(t,1h),8.02(d,1h),7.89(d,2h),7.42(d,2h),7.00(d,1h),3.58(t,4h),3.41和2.50(2q,2×2h),2.48(m,4h),2.25(s,3h)。hcl-鹽:11.93(s,br,1h),10.62(s,br,1h),10.50(s,1h),8.96(t,1h),8.04(d,1h),8.00(d,2h),7.45(d,2h),7.04(d,1h),3.98,3.79,3.71,3.55,3.34,3.14(6m,6×2h),2.26(s,3h).

對之前空氣干燥的樣品的元素分析很好地對應(yīng)于1個結(jié)晶水(其經(jīng)進(jìn)一步干燥后丟失)：

^a空氣干燥的：于22℃平衡。

^b深度干燥的：在1hgmm下于50℃平衡24小時。

實(shí)施例25

3-(2-(二乙基氨基)乙基)-7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛鹽酸鹽(2)

將3-(2-(二乙基氨基)乙基)-7-羥基-4-甲基-2h-色烯-2-酮(1(312mg,1.0mmol)和六亞甲基四胺(280mg,2.0mmol)在三氟乙酸(5ml)中的混合物在110℃下微波輻射20min。冷卻后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。用水(10ml)和ch2cl2(30ml)稀釋殘余物，冷卻至0℃，用nahco3溶液中和并用ch2cl2萃取。干燥有機(jī)相并向其加入hcl(1ml,2m乙醚溶液)。蒸發(fā)并從ch2cl2/己烷混合物結(jié)晶，提供標(biāo)題產(chǎn)物。ms(esi):304(m+h)⁺.¹hnmr(δ,dmso(2.5ppm)):10.45(s,1h),8.02(d,1h),7.00(d,1h),3.22(q,4h),3.11(m,2h),2.94(m,2h),2.46(s,3h),1.24(t,6h).

實(shí)施例26

步驟a

6-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-甲醛(2)

將6-羥基喹啉-2(1h)-酮(1)(tci:2,6-二羥基喹啉)(806mg,5.0mmol)和六亞甲基四胺(1.40g,10.0mmol)在三氟乙酸(6ml)中的混合物在100℃下微波輻射20min。以5mmol規(guī)模平行進(jìn)行兩次反應(yīng)。冷卻后，將兩種反應(yīng)混合物洗滌到具有meoh(40ml)的100ml燒瓶中。蒸發(fā)混合物至～10ml并在劇烈攪拌下用水(70ml)稀釋。過濾所沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并空氣干燥以提供1.85g(97％)標(biāo)題化合物。ms(esi):190(m+h)⁺.¹hnmr(δ,dmso(2.5ppm)):11.84(s,1h,oh),11.07(s,1h,nh),10.61(s,1h,cho),8.86,7.51,7.24和6.63(4d,4×1h).

步驟b

2-氯-6-羥基喹啉-5-甲醛(3)

在0℃下將pocl3(973μl,10.4mmol)滴加至6-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-甲醛(658mg,3.48mmol)的dmf(5ml)溶液。將混合物在20℃下攪拌20小時，然后冷卻至0℃。加入冰水后產(chǎn)物析出。將其過濾，用水洗滌并空氣干燥以提供580mg(88％)標(biāo)題化合物。ms(esi):208(m+h)⁺.¹hnmr(δ,dmso(2.5ppm)):11.95(s,1h,oh),10.70(s,1h,cho),9.38,8.10,7.67和7.55(4d,4×1h).

步驟c

6-羥基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-5-甲醛(5)

在微波容器中將2-氯-6-羥基喹啉-5-甲醛(3)(104mg,0.5mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸(4)(198mg,0.7mmol)和k2co3(174mg,1.25mmol)在i-proh和水(6ml10:1)的混合物中的混合物用氬氣吹掃5分鐘。在氬氣氣氛下加入pdoac2(sphos)4(aldrich,目錄號694088)片，然后密封容器并在165℃下輻射45min。冷卻后，使用meoh通過二氧化硅塞子過濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)溶液并通過快速色譜使用0-5％meoh的ch2cl2溶液來純化。將產(chǎn)物從ch2cl2/己烷重結(jié)晶以提供標(biāo)題化合物。ms(esi):376(m+h)⁺.¹hnmr(δ,dmso(2.5ppm)):10.74(s,1h),9.448.25,7.21和7.49(4d,4×1h),8.29和7.54(2d,2×2h),3.64,3.38,2.41和2.33(4個寬單峰，4×2h),2.23(s,3h).

實(shí)施例27

6-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-5-甲醛(7)

在微波容器中將2-氯-6-羥基喹啉-5-甲醛(3)(104mg,0.5mmol)、3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸(6)(198mg,0.7mmol)和k2co3(174mg,1.25mmol)在i-proh和水(6ml10:1)中的混合物中的混合物用氬氣吹掃5分鐘。在氬氣氣氛下加入pdoac2(sphos)4(aldrich,目錄號694088)片，然后密封容器并在165℃下輻射45min。冷卻后，使用meoh通過二氧化硅塞子過濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)溶液并通過快速色譜使用0-5％meoh的ch2cl2溶液來純化。將產(chǎn)物從ch2cl2/己烷重結(jié)晶以提供標(biāo)題化合物。ms(esi):376(m+h)⁺.¹hnmr(δ,dmso(2.5ppm)):10.74(s,1h),9.44(d,1h),8.30(dd,1h),8.27(d,1h),8.24(s,1h),8.23(d,1h),7.61(t,1h),7.49(d,1h),7.47(dd,1h),3.60,3.40,2.40和2.30(4個寬單峰，4×2h),2.23(s,3h).

實(shí)施例28

6-羥基-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-苯基]-苯并噻唑-7-甲醛

步驟a

[4-(6-羥基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮

將2-溴-6-羥基苯并噻唑(400mg,1.74mmol)、4-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基硼酸(472mg,1.91mmol)、磷酸鉀(848mg,6.96mmol)和四(三苯基膦)鈀(60mg,0.05mmol)溶解于13.5ml2-乙氧基乙醇和1.5ml水的混合物中。將混合物在氬氣下于115℃攪拌2h。放置反應(yīng)混合物以達(dá)到室溫，然后加入活性炭并攪拌20min。過濾混合物，用乙醇洗滌固體并蒸發(fā)合并的濾液。通過柱色譜(kieselgel60)用氯仿作為洗脫劑來純化殘余物。用et2o研磨粗產(chǎn)物，收集并空氣干燥，提供標(biāo)題化合物(122mg,0.35mmol,20％)。

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

步驟b

6-羥基-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-苯基]-苯并噻唑-7-甲醛

將[4-(6-羥基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(120mg,0.34mmol)、六亞甲基四胺(190mg,1.36mmol)和三氟乙酸(2ml)的混合物在密閉容器中在氬氣氣氛下于120℃攪拌1h。將反應(yīng)冷卻至室溫并加入10ml水。通過滴加飽和nahco3溶液將混合物的ph調(diào)節(jié)至8，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。干燥合并的有機(jī)層(mgso4)，過濾并蒸發(fā)。通過二氧化硅柱色譜(kieselgel60)用氯仿-甲醇99:1洗脫來純化殘余物。獲得為淺黃色晶體的標(biāo)題化合物(34mg,0.089mmol,26％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm11.20(s,1h),10.35(s,1h),8.13(d,j＝9.3hz,1h),8.08(d,j＝8.3hz,2h),7.52(d,j＝8.3hz,2h),7.13(d,j＝9.3hz,1h),4.66(br.s.,1h),3.76(br.s.,1h),3.03(br.s.,1h),2.80(br.s.,1h),1.81(br.s.,1h),1.57-1.72(m,2h),1.07-1.35(m,2h),1.00(d,j＝6.5hz,3h).

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例29

6-羥基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-基]-苯并噻唑-7-甲醛

步驟a

5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-羧酸

將2-溴-6-甲氧基-苯并噻唑(1.22g,5.00mmol)、2-羧基噻吩-5-硼酸(860mg,5.00mmol)、碳酸鈉(2.65g,25.00mmol)和四(三苯基膦)鈀(300mg,0.25mmol)溶解于80mln,n-二甲基甲酰胺和80ml水的混合物中。將混合物在氬氣下于120℃攪拌2h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘余物分配在100ml水和100ml二氯甲烷之間。在兩層之間析出大量白色固體并濾掉，用乙醚研磨，提供為白色粉末的標(biāo)題化合物(550mg,1.89mmol,38％)。

步驟b

5-(6-羥基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-羧酸

向干燥四氫呋喃(30ml)相繼加入1-甲基哌嗪(834μl,756mg,7.56mmol)、三乙胺(1.05ml,762mg,7.56mmol)、5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-羧酸(550mg,1.89mmol)、1-羥基苯并三唑(510mg,3.78mmol)和1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(726mg,3.78)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)。將殘余物懸浮于飽和碳酸氫鈉(20ml)中并用二氯甲烷萃取(3×20ml)。干燥合并的有機(jī)層(na2so4)，蒸發(fā)并從甲苯重結(jié)晶。分離出為白色粉末的標(biāo)題化合物(399mg,1.070mmol,57％)。

步驟c

[5-(6-羥基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

向在氬氣下于-78℃攪拌的5-(6-羥基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-羧酸(375mg,1.00mmol)在無水二氯甲烷(3ml)中的溶液經(jīng)由注射器加入三溴化硼(769μl,2.00g,8.00mmol)并將混合物攪拌1h，然后允許升溫至室溫并攪拌12h。通過加入甲醇(0.50ml)在-78℃下淬滅反應(yīng)并將混合物攪拌1h，并允許升溫至室溫并攪拌1h。除去揮發(fā)物并將固體殘余物用乙醇重結(jié)晶，過濾，用乙醚洗滌并干燥以得到為灰色固體的標(biāo)題化合物(295mg,0.82mmol,82％)。

步驟d

6-羥基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-基]-苯并噻唑-7-甲醛

將[5-(6-羥基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(290mg,0.81mmol)、六亞甲基四胺(453mg,3.23mmol)和三氟乙酸(3ml)的混合物在密閉容器中在氬氣氣氛下于120℃攪拌1h。將混合物冷卻至室溫并加入10ml水。通過緩慢加入飽和nahco3溶液將混合物的ph調(diào)節(jié)至8，然后用二氯甲烷萃取(3×20ml)。干燥(mgso4)、過濾并蒸發(fā)溶劑后，通過isco二氧化硅柱色譜(kieselgel60)，使用氯仿-甲醇梯度、然后用乙醚研磨來純化殘余物。獲得為橙色固體的標(biāo)題化合物(23mg,0.059mmol,10％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.50(s,1h),8.16(d,j＝9.0hz,1h),7.81(d,j＝3.8hz,1h),7.46(d,j＝3.8hz,1h),7.21(d,j＝9.0hz,1h),3.63-3.70(m,4h),2.34-2.43(m,4h),2.23(s,3h).

實(shí)施例30

6-羥基-2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-7-甲醛

步驟a

2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-6-醇

將2-溴-6-羥基苯并噻唑(345mg,1.5mmol)、1-異丙基-哌嗪鹽酸鹽(271mg,1.65mmol)和干燥碳酸鉀(828mg,6.00mmol)溶解于6ml干燥n,n-二甲基甲酰胺中。將所得的淡褐色溶液在密閉小瓶中在100℃攪拌18h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，懸浮于20ml水中并用二氯甲烷萃取(3×15ml)。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后經(jīng)mgso4干燥。蒸發(fā)后，通過柱色譜(kieselgel60)使用氯仿-甲醇49:1作為洗脫劑來純化殘余物。獲得為白色固體的標(biāo)題化合物(76mg,0.27mmol,18％)。

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

步驟b

6-羥基-2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-7-甲醛

將2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-6-醇(76mg,0.027mmol)、六亞甲基四胺(153mg,1.10mmol)和三氟乙酸(2ml)的混合物在密閉容器中在氬氣氣氛下于120℃攪拌1h。將混合物冷卻至室溫，然后加入10ml水。通過分批加入飽和nahco3溶液將混合物的ph調(diào)節(jié)至8，并用二氯甲烷萃取(3×15ml)。干燥(mgso4)、過濾和蒸發(fā)溶劑后，通過柱色譜(kieselgel60)使用氯仿-甲醇49:1作為洗脫劑、然后用乙醚和正己烷研磨來純化殘余物。獲得為黃色固體的標(biāo)題化合物(14mg,0.040mmol,14％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.66(br.s.,1h),10.44(s,1h),7.62(d,j＝8.5hz,1h),6.97(d,j＝8.5hz,1h),3.48-3.55(m,4h),2.66-2.79(m,1h),2.53-2.59(m,4h),0.99(d,j＝6.5hz,6h).

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例31

4-(7-甲酰基-6-羥基-1h-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯

步驟a

4-(6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯

將4-甲氧基苯-1,2-二胺(1.96g,14.2mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.33g,14.2mmol)和亞硫酸氫鈉(1.55g,14.9mmol)在甲醇(50ml)中回流3h，然后蒸發(fā)至干。將固體殘余物分配于二氯甲烷和水之間。干燥有機(jī)層，蒸發(fā)并通過柱色譜用洗脫來純化。獲得為深色固體的標(biāo)題化合物(2.65g,9.40mmol,66％)。

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

步驟b

4-(7-甲?；?6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯

將4-(6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(1.50g,5.3mmol)、六亞甲基四胺(1.50mg,10.60mmol)和三氟乙酸(12ml)的混合物在密閉容器中在氬氣氣氛下于130℃攪拌3h。將所得褐色溶液傾倒在250ml碎冰上。用氯仿-乙醇95:5萃取混合物(2×100ml)。干燥合并的有機(jī)層(na2so4)，并蒸發(fā)。通過二氧化硅柱色譜(kieselgel60)使用氯仿作為洗脫劑來純化固體殘余物以得到為黃色晶體的標(biāo)題化合物(350mg,1.13mmol,21％)。

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

步驟c

4-(7-甲?；?6-羥基-1h-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯

在-78℃下將4-(7-甲酰基-6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(650mg,2.1mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中的溶液滴加三溴化硼(1.20ml,3.20g,12.60mmol)并將混合物攪拌1h，然后在室溫下攪拌過夜。將黃色懸液冷卻至-78℃并用甲醇(30ml)淬滅，然后蒸發(fā)。將殘余物分配于飽和碳酸氫鈉(30ml)與氯仿(30ml)之間。干燥有機(jī)相(na2so4)并蒸發(fā)。分離出為淺綠色固體的標(biāo)題化合物(360mg,1.22mmol,58％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.69(br.s.,1h),10.54(s,1h),8.38(d,j＝8.5hz,2h),8.09(d,j＝8.5hz,2h),7.84(d,j＝8.8hz,1h),6.87(d,j＝8.8hz,1h),3.89(s,3h).

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例32

4-(7-甲酰基-6-羥基-1h-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸

將4-(7-甲?；?6-羥基-1h-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(360mg,1.22mmol)溶解于二噁烷(6ml)和1nnaoh(6ml)的混合物中并在50℃下攪拌1h。蒸發(fā)混合物至一半體積并用冰乙酸酸化。收集沉淀，用丙酮洗滌并干燥。分離出為褐色固體的標(biāo)題化合物(305mg,1.08mmol,89％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.75(br.s.,1h),10.57(s,1h),8.33(d,j＝8.5hz,2h),8.07(d,j＝8.5hz,2h),7.85(d,j＝8.8hz,1h),6.90(d,j＝8.8hz,1h).

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例33

5-羥基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3h-苯并咪唑-4-甲醛

向干燥四氫呋喃(5ml)以下述順序加入1-甲基哌嗪(69μl,63mg,0.62mmol)、三乙胺(196μl,142mg,1.40mmol)、4-(7-甲?；?6-羥基-1h-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸(80mg,0.28mmol)、1-羥基苯并三唑(84mg,0.62mmol)和1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(120mg,0.62)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將所得褐色溶液懸浮于飽和碳酸氫鈉(60ml)中并用二氯甲烷萃取(3×20ml)。干燥合并的有機(jī)層(na2so4)，蒸發(fā)并通過柱色譜(kieselgel60)用氯仿-甲醇9:1洗脫來純化。分離出為白色粉末的標(biāo)題化合物(35mg,0.096mmol,34％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.71(br.s.,1h),10.51(br.s.,1h),8.28(br.s.,2h),7.83(br.s.,1h),7.53(br.s.,2h),6.87(d,j＝8.8hz,1h),3.50(br.s.,4h),2.33(br.s.,4h),2.21(s,3h).

由上述程序制備下列化合物(包括標(biāo)題化合物)：

實(shí)施例34

(7-甲?；?6-羥基-1h-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸

步驟a

(6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸乙酯

將6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-硫醇(10.00g,55.56mmol)溶解于dmf(300ml)中。在室溫下分批加入nah(2.44g,60w/w％的礦油溶液，61.11mmol)。將所得混合物攪拌1h，然后加入溴-乙酸乙酯(10.21g,61.11mmol)。12h后，蒸發(fā)混合物并所得漿液用hcl(340ml,2n)稀釋并在室溫下攪拌0.5h，然后過濾，分別用水和正己烷洗滌。分離出為淺黃色粉末的標(biāo)題化合物(14.70g,99％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝267,rt:2.586min,純度：99％

步驟b

(7-甲?；?6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸乙酯

將(6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸乙酯(14.70g,55.26mmol)、六亞甲基四胺(15.47g,100.53mmol)和三氟乙酸(61ml)的混合物在氬氣氣氛下于120℃攪拌1h。將溶液冷卻至室溫并加入水(950ml)。將該含水混合物用etoac萃取(3×200ml)。將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并蒸發(fā)。以2個連續(xù)步驟通過柱色譜、隨后用乙醚研磨，獲得標(biāo)題化合物(1.432g,4.87mmol,9％)。

lcms/bb_lcms01(+)/:m+1＝295,rt:3.084min,純度：97％

步驟c

(7-甲?；?6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸

將(7-甲酰基-6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸乙酯(1.432g,4.87mmol)溶解于19.5ml1n氫氧化鈉和15ml二噁烷的混合物中。將溶液在50℃下攪拌2h，冷卻至0℃，并通過滴加6nhcl將ph調(diào)節(jié)至3.5，將溫度保持在0℃。將沉淀的黃色固體過濾，用冰冷的水洗滌并干燥。分離出為黃色粉末的標(biāo)題化合物(1.10g,4.15mmol,85％)。

lcms/bb_lcms01(-)/:m+1＝265,rt:2.390min,純度：100％

步驟d

(7-甲?；?6-羥基-1h-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸

向在氬氣下于-78℃攪拌的(7-甲酰基-6-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸乙酯(500mg,1.88mmol)在無水二氯甲烷(40ml)中的溶液滴加三溴化硼(723μl,1.88g,7.52mmol)并將混合物升溫至室溫，且攪拌2h。在-78℃下加入另外部分的三溴化硼(723μl,1.88g,7.52mmol)并在室溫下攪拌2h。通過緩慢加入120ml水來淬滅混合物。蒸發(fā)混合物至干，懸浮于沸騰的乙酸乙酯中并將固體濾掉。蒸發(fā)濾液并用乙醚研磨。獲得為淡橙色粉末的標(biāo)題化合物(220mg,0.87mmol,46％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.64(br.s.,1h),10.41(s,1h),7.64(d,j＝8.5hz,1h),6.78(d,j＝8.5hz,1h),4.10(s,2h).

實(shí)施例35

ire-1α試驗(yàn)

從500ml桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞培養(yǎng)物中獲得包含谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶(gst)和人ire-1α的融合蛋白(gst-ire-1α)可用于體外檢測ire-1α活性。

將包含1×反應(yīng)緩沖液(5×反應(yīng)緩沖液是100mmhepesph7.5，250mmkoac，2.5mmmgcl2)、3mmdtt和0.4％聚乙二醇水的5μl反應(yīng)混合物加入到384孔板的各孔。將25納升的1mm測試化合物溶液加入測試孔。將3μl的128ng/mlire-1α制劑加入各測試孔和陽性對照孔(終濃度是5.82ng/孔)。陰性對照孔只含有反應(yīng)混合物和測試化合物。

平板以1200rpm離心30秒后，將3μlire-1α人小-xbp-1mrna莖-環(huán)底物5′-caguccgcagcacug-3′(seqidno：1)加入到對照平板的各孔，所述底物在5′端用熒光染料cy5作標(biāo)記，并在3’端用blackholequencher2(bh2)作標(biāo)記。平板再次以1200rpm離心30秒。用于試驗(yàn)的終濃度為：63nmire-1α底物、5.82ngire-1α蛋白質(zhì)和2.5μm測試化合物。

用蓋子覆蓋各平板，并在30℃溫育1小時。然后將平板轉(zhuǎn)移至acquest^tm酶標(biāo)儀(microplatereader)。利用數(shù)據(jù)分析軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)算ire-1α的活性百分比。

實(shí)施例36

測定抑制ire-1α的ic50

如實(shí)施例35所述測量表1鑒定的ire-1α抑制性化合物的ic50。

實(shí)施例37

激酶選擇性試驗(yàn)

在10μm的濃度下檢驗(yàn)化合物抑制86種不同激酶的能力。試驗(yàn)的結(jié)果顯示這些化合物對ire-1α具有選擇性。

實(shí)施例38

基于細(xì)胞的試驗(yàn)

將人骨髓瘤mm.1s細(xì)胞與化合物溫育1.25小時，然后用2mm二硫蘇糖醇(dtt)對細(xì)胞施加應(yīng)激。與化合物和dtt再溫育45分鐘后(總共2小時)，用(苯酚和異硫氰酸胍的單相溶液)收集細(xì)胞，并且按照生產(chǎn)商(invitrogen))的說明制備總rna。通過rt-pcr，利用以下引物擴(kuò)增人xbp-1，所述引物側(cè)接由ire-1α裂解的26個堿基非常規(guī)內(nèi)含子：

cctggttgctgaagaggagg(seqidno:2)(正向)和

ccatggggagatgttctggag(seqidno:3)(反向)。

在未施加應(yīng)激的細(xì)胞中，ire-1α無活性，并且因此26個堿基內(nèi)含子留在xbp-1mrna中。然后，未施加應(yīng)激(u)細(xì)胞的rt-pcr產(chǎn)生了較高的帶。當(dāng)用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)應(yīng)激劑dtt對細(xì)胞施加應(yīng)激時(s)，ire-1α因累積解折疊蛋白而活化，并且所產(chǎn)生的rt-pcr產(chǎn)物短26個堿基對(較低帶)。從較低條帶向較高條帶的轉(zhuǎn)變證明化合物用量增加阻斷了ire-1α介導(dǎo)的xbp-1剪接。在體外酶測定中，化合物效力反映了sar。

測定ire-1α抑制劑的細(xì)胞ec50

在骨髓瘤細(xì)胞中，采用內(nèi)源性xbp-1剪接測定通過特異性試驗(yàn)的化合物的細(xì)胞ec50。通過ire-1α的高度特異性核糖核酸內(nèi)切酶活性從xbp-1mrna上切除26個核苷酸內(nèi)含子來調(diào)節(jié)xbp-1。該剪接事件誘導(dǎo)xbp-1c-末端的orf中發(fā)生框架移位，從而導(dǎo)致翻譯較大的54kd活性轉(zhuǎn)錄因子，而不是無活性的33kd形式。該剪接事件用于測量細(xì)胞和組織中ire-1α對xbp-1mrna的活性。

簡言之，在有或沒有er應(yīng)激劑(例如，dtt)存在下孵育化合物，并且通過rt-pcr定量xbp-1u(未剪接)與xbp-1s(剪接)之比率。ed50測定為相對于總xpb-1水平的50％xbp-1。ec50等于或低于10μm的化合物用于標(biāo)準(zhǔn)凋亡試驗(yàn)，包括膜聯(lián)蛋白v染色和。

利用骨髓瘤細(xì)胞系(u266，rpmi8226和mm.1s)的增殖試驗(yàn)測定ed50?；衔镉米鲉我凰巹┮约芭c其它化療劑聯(lián)用。ire-1α抑制劑化合物抑制rpmi8226骨髓瘤細(xì)胞的增殖，這些細(xì)胞具有內(nèi)源性活化途徑并通過加入硼替佐米而進(jìn)一步誘導(dǎo)。當(dāng)ire-1α抑制劑化合物與mg-132聯(lián)用時，觀察到u266骨髓瘤細(xì)胞凋亡增加。

實(shí)施例39

動物模型/臨床前驗(yàn)證研究

臨床前驗(yàn)證方案利用代表處于化學(xué)應(yīng)激的正常組織和多發(fā)性骨髓瘤異種移植的一組動物模型。利用正常動物模型作為替代模型，其中在對標(biāo)準(zhǔn)upr誘導(dǎo)劑如衣霉素敏感的組織中證實(shí)化合物的劑量相關(guān)靶向活性(wu等，devcell.2007年9月；13(1d)：351-64)。正常小鼠組織未經(jīng)er應(yīng)激，并且因此，xbp-1mrna維持為無活性的未剪接形式。用衣霉素誘導(dǎo)后，組織誘導(dǎo)活性xbp-1mrna剪接，并且ire-1α抑制劑抑制該活性。該靶向er應(yīng)激動物模型是有用的篩選和早期藥代動力學(xué)工具。

在第二替代模型中評價抗體產(chǎn)生。然而，在基于細(xì)胞的模型中，ire-1α抑制劑已顯示強(qiáng)效抑制抗體產(chǎn)生。

在骨髓瘤異種移植模型中進(jìn)行最終效力研究，如下所述。

實(shí)施例40

rpmi8226異種移植效力模型

評估scid小鼠支持所需腫瘤細(xì)胞植入的能力以支持模型開發(fā)和表征。小鼠進(jìn)行靜脈內(nèi)注射(5)或作皮下(sc)或腹膜內(nèi)(ip)植入。如本領(lǐng)域熟知的，為產(chǎn)生模擬人疾病的相關(guān)動物模型，理想的是評估所有三種方法是否能改善植入率和相關(guān)疾病進(jìn)展。sc注射是檢測腫瘤生長和效力的簡便方法，并且iv和ip注射代表生理上更相關(guān)的人腫瘤擴(kuò)散模型。sc注射主要在肋部施用，而iv注射在尾靜施用脈。手動限制小鼠進(jìn)行sc和ip注射，并用布魯姆小鼠限制器(broomemouserestrainer)進(jìn)行iv注射。

實(shí)施例41

在異種移植效力模型中評估ire-1α抑制劑化合物

根據(jù)異種移植模型開發(fā)研究的結(jié)果(上文)，通過ip、iv或sc途徑給scid小鼠植入腫瘤細(xì)胞(人rpmi8226骨髓瘤細(xì)胞)。對小鼠用化合物處理或模擬處理(媒介物)最長達(dá)4-5周?？梢酝ㄟ^iv、ip、po或sc途徑施用化合物。在一些情況中，經(jīng)ip注射施用衣霉素以在動物中刺激應(yīng)激。該應(yīng)激模擬了腫瘤生長期間動物可能經(jīng)受的應(yīng)激。衣霉素注射模擬應(yīng)激期間的腫瘤生長，并且通過rt-pcr、免疫組化方法或蛋白質(zhì)印跡評估表示化合物(例如，xbp-1剪接)效力的生物標(biāo)記。

監(jiān)測小鼠的腫瘤生長、消退和一般健康狀況。收集腫瘤，并通過免疫組化和/或facs分析表征。用卡尺、超聲波或腹部灌洗測量腫瘤生長?？稍u估血液或腫瘤中的生物標(biāo)記(主要是xbp-1剪接)。

在一些實(shí)驗(yàn)中，在給藥期間的各個時間點(diǎn)(即，第1天或第4周)收集血液樣品以評估藥代動力學(xué)分布。血液收集的時間點(diǎn)根據(jù)所測試藥物的藥代動力學(xué)特性而有所不同。每個時間點(diǎn)的血液樣品體積為100微升，并且藥物施用后24小時內(nèi)經(jīng)眶后靜脈竇采血兩次。如果利用同一小鼠，則24小時期間每只眼睛采血一次。

培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，并利用21g針頭通過ip、iv(尾靜脈)或sc(肋部)將約100微升的體積注射入小鼠。通過iv、ip、sc或po途徑用化合物或單用媒介物處理小鼠，每周5天，最長達(dá)4-5周。在2個時間點(diǎn)(不同的眼睛)經(jīng)眶后采血(100μl)收集血液。研究的終點(diǎn)取決于小鼠的總體健康狀況。雖然在大多數(shù)研究中，4-5周結(jié)束時對小鼠施以安樂死，但在少數(shù)研究中，如果一般健康狀況允許，小鼠可維持至第40天。將研究持續(xù)40天的原因是為了測定所測試化合物是否具有抑制腫瘤生長的長期效應(yīng)。是否對觀察到腫瘤消退的小鼠施以安樂死取決于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。在篩選模式中，實(shí)驗(yàn)會在對照/未處理組中的腫瘤達(dá)到1.5cm時，潰爛或在該組中觀察到運(yùn)動性喪失時結(jié)束。在隨后的實(shí)驗(yàn)中，觀察到腫瘤消退的小鼠可維持更長時間，直至它們顯示腫瘤生長或患病的跡象。

每周兩次將0.75mg/kg治療劑量的硼替佐米iv施用至攜帶人骨髓瘤rpmi8226腫瘤異種移植物的scid小鼠可抑制腫瘤生長。然而，硼替佐米治療停止后，腫瘤常復(fù)發(fā)，并生長成大的團(tuán)塊。因此，用硼替佐米(所示的)和每天兩次經(jīng)口服、ip或iv施用10-60mg/kgire-1α/xbp-1抑制劑如化合物17-1聯(lián)合來組合治療小鼠。鑒定了降低腫瘤復(fù)發(fā)率的化合物。

實(shí)施例42

組合治療

xbp-1的剪接形式，例如同源二聚體和異源二聚體連同atf-6在轉(zhuǎn)錄上調(diào)節(jié)參與適應(yīng)er應(yīng)激的基因(wu等，devcell.2007年9月；13(1d)：351-64)。許多這些下游靶標(biāo)是er的主要伴侶分子、輔助伴侶分子和erad組分。例如grp78和grp94等伴侶分子穩(wěn)定且半衰期長達(dá)數(shù)天(wu等，devcell.2007年9月；13(1d)：351-64)。因此，用ire-1α/xbp-1抑制劑治療癌癥的每個周期可能最多需要治療5-6天。

在一些實(shí)施方案中，在周期中施用的組合治療(例如聯(lián)用蛋白酶體抑制劑)包括給予患者2天的ire-1α/xbp-1抑制劑預(yù)治療，并且然后同時施用化療劑直至實(shí)現(xiàn)藥效學(xué)作用(通常是硼替佐米輸注后24小時)。硼替佐米通常按照3周的周期施用，每1、4、8和11天(21天中)施用。通過iv施用給藥1.3mg/m²?？梢罁?jù)pk/pd關(guān)系，在硼替佐米輸注前2天和輸注后24小時，通過iv或口服途徑每日一次、兩次或三次施用10至100mg/kg的ire-1α/xbp-1抑制劑。

可利用使用hsp90或hdac抑制劑的類似方案?；蛘撸鶕?jù)抑制劑的pk/pd關(guān)系，在每個周期中同時施用兩種藥劑。ire-1α/xbp-1抑制劑可與他莫昔芬組合施用于乳腺癌患者(gomez等，fasebj.2007年12月；21(2)：4013-27)或針對各種其它癌癥(包括腎癌和肝細(xì)胞癌)與索拉非尼組合(sorafinib)(rahmani等，molcellbiol.2007年8月；27(15)：5499-513)。

總之，因?yàn)樵S多激酶抑制劑對其靶向激酶常不具選擇性，并且常影響許多其它激酶；它們可導(dǎo)致活化upr的非特異性細(xì)胞應(yīng)激。因此，利用ire-1α/xbp-1抑制劑作為敏化劑的組合方法可能是有用的。

實(shí)施例43

對ridd靶向的降解的抑制

a.實(shí)驗(yàn)程序

細(xì)胞培養(yǎng).在37℃和5％co2下使用補(bǔ)充有10％胎牛血清(fcs)的dulbecco改良的eagle培養(yǎng)基(dmem)使rpmi8226細(xì)胞生長在單層培養(yǎng)中。將化合物在﹣20℃下作為10mm在dmso中的貯備液保持并在培養(yǎng)基中稀釋至10μm。將毒胡蘿卜素(tg)重新懸浮于dmso中并在培養(yǎng)基中稀釋。

rt-qpcr.先前已經(jīng)描述了用于測量xbp-1s和xbp-1umrna的程序(volkmann等，j.biol.chem.286,12743-55,2011)。簡而言之，根據(jù)制造廠商程序使用(invitrogen)從細(xì)胞或組織收集總rna。乙醇沉淀以及重新懸浮rna后，使用(invitrogen)來定量收率并在含有分離的rna的源管中將rna濃度標(biāo)準(zhǔn)化。根據(jù)制造廠商協(xié)議使用amplitaq試劑盒(appliedbiosystems)通過寡聚dt引發(fā)、ii(invitrogen)和反轉(zhuǎn)錄進(jìn)行rt-pcr。人xbp-1的引物為

5′-cctggttgctgaagaggagg-3′(正向,seqidno:2)和

5′-ccatggggagatgttctggag-3′(反向,seqidno:3)。

所有dna寡聚體購自idtdnatechnologies。在bio-radptc-96孔熱循環(huán)儀上運(yùn)行pcr反應(yīng)；在94℃加熱30秒，在58℃退火30秒，在72℃聚合30秒，進(jìn)行35個循環(huán)。

通過rt-qpcr使用相同的rna制劑評價cd59和blos1的水平。cd59引物以及探針和引物序列為

cd59224s:ccagttggtgtaggagttgagacc(seqidno:4)；

cd59354a:aggctatgacctgaatggcaga(seqidno:5)；和

cd59ap:cagccaggacgagcagcagcccg(seqidno:6)。

blos1探針可商購自appliedbiosciences(hs00155241_m1)。

b.結(jié)果

與xbp-1u相比，如少量的xbp-1s所示，在未應(yīng)激的人rpmi8226漿細(xì)胞瘤細(xì)胞中觀察到低水平的ire-1α活化(圖1)。用300nm毒胡蘿卜素(tg)處理rpmi細(xì)胞2小時誘導(dǎo)xbp-1u幾乎完全轉(zhuǎn)化為xbp-1s且10um化合物完全抑制這種轉(zhuǎn)化(圖1)。當(dāng)與tg組合添加化合物b持續(xù)2、4、6、8、16和24小時時，觀察到利用再增殖xbp-1u則完全抑制xbp-1s。使用cd59和blos1的特異性引物使來自這種實(shí)驗(yàn)的rna樣品經(jīng)受rt-qpcr。通過rt-qpcr觀察到blos1(hollien,2009)和cd59(oikawa,2007)對ridd靶向的降解的抑制(圖2)。

實(shí)施例44

響應(yīng)于衣霉素在cb17scid小鼠的肝和腎中的xbp-1剪接抑制的測量和隨后用ire-1α抑制劑的處理

通過在時間0(t＝0)腹膜內(nèi)(ip)注射用1mg/kg衣霉素處理cb17scid小鼠。2小時后，通過ip注射施用于10％羥基β丙基環(huán)糊精hbpcd中配制的化合物a。劑量為50mg/kg、25mg/kg和10mg/kg(每組4只小鼠)。兩小時后處死小鼠(按t＝0計(jì)為4小時)，并收集指定器官(圖3a)。

使用來自從指定器官收集的總rna的鼠特異性xbp-1引物進(jìn)行rt-pcr分析。結(jié)果示于圖4b。相比于pbs處理的小鼠，單獨(dú)衣霉素誘導(dǎo)xbp-1剪接型(xbp-1s)。隨漸增的在肝和腎中經(jīng)ip施用的化合物a的劑量可觀察到靶向抑制(xbp-1s)的劑量響應(yīng)。每個泳道表示單只小鼠，其中收集每只小鼠的rna并進(jìn)行rt-pcr。rna提取和rt-pcr分析的方法描述于volkmann等，j.biol.chem.286,12743-55,2011中。

使用靜脈內(nèi)(iv)施用化合物a(50mg/kg、25mg/kg和10mg/kg)和口服施用化合物a(100mg/kg、50mg/kg或25mg/kg)重復(fù)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果分別示于圖4a和4b。

實(shí)施例45

通過腹膜內(nèi)施用ire-1α抑制劑對xbp-1剪接在荷瘤scid小鼠的rpmi8226人骨髓瘤細(xì)胞的腫瘤中的抑制

在第0天對小鼠皮下植入10⁷個rpmi8226細(xì)胞。腫瘤生長32天后，通過ip施用，用100mg/kg化合物b處理小鼠。在3、6和24小時暴露后，收集腫瘤并制備rna(圖5a)。使用人特異性引物進(jìn)行xbp-1的rt-pcr擴(kuò)增(volkmann等，j.biol.chem.286,12743-55,2011)并通過瓊脂糖凝膠電泳分析剪接。對于未處理的腫瘤、3種腫瘤和2種媒介物處理的腫瘤，分析每個時間點(diǎn)的三種腫瘤(圖5b)。當(dāng)與對照組的內(nèi)源性剪接水平相比，觀察到所有三個時間點(diǎn)(最多24小時)的靶向抑制。

實(shí)施例46

通過口服給藥ire-1α抑制劑對xbp-1剪接在荷瘤scid小鼠的rpmi8226人骨髓瘤細(xì)胞的腫瘤中的抑制

在第0天將小鼠皮下植入10⁷個rpmi8226細(xì)胞。腫瘤生長28天后，通過口服給藥，用200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg和25mg/kg化合物y處理小鼠。在4小時暴露后，收集腫瘤并制備rna(圖6a)。使用人特異性引物進(jìn)行xbp-1的rt-pcr擴(kuò)增(volkmann等，j.biol.chem.286,12743-55,2011)并通過瓊脂糖凝膠電泳分析剪接。對于4種未處理的對照腫瘤，分析每個劑量組的4種腫瘤(圖6b)。對于3個較高劑量組：200、100和50mg/kg觀察到靶向抑制，而較低劑量組25mg/kg與對照組中的內(nèi)源性剪接水平相當(dāng)。

實(shí)施例47

4-溴-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯的合成

在0℃下將br2(58.0g,364.5mmol)在chcl3(50ml)中的溶液滴加至化合物1(50.0g,347.2mmol)在chcl3(320ml)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物緩慢升溫至rt并攪拌16h。在rt向反應(yīng)混合物鼓入空氣2h。用dcm(300ml)稀釋反應(yīng)混合物，用飽和na2so3(150ml)和鹽水(100ml×2)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮，提供為淺黃色油狀物的粗化合物2(50g)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。將粗產(chǎn)物貯存于0℃以下的冷庫中。

4-(溴甲基)-7-羥基-6-甲氧基-3-甲基-2h-色烯-2-酮的合成

在rt下將化合物2(19.0g,85.71mmol)和化合物3(10.0g,71.42mmol)加至ch3so3h(80ml)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌16h，然后傾入冰水(300ml)中，用ea萃取(100ml×3)。將合并的ea用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮，通過硅膠柱(pe:ea＝2:1)純化，提供5.6g粗化合物4。然后用ea研磨粗產(chǎn)物，提供為白色固體的化合物4(2.5g,9.7％)。

化合物5的合成

將化合物4(1當(dāng)量)加至mecn中。在rt下滴加胺(2.5當(dāng)量)在mecn中的溶液并攪拌16h。濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物用h2o稀釋，用dcm萃取。將合并的dcm經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮，在不經(jīng)進(jìn)一步純化下提供粗化合物5。

化合物6的合成

將化合物5(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)加至tfa。將混合物加熱至90℃達(dá)2.5h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物，通過制備-hplc純化提供化合物6。

7-羥基-6-甲氧基-3-甲基-4-(嗎啉代甲基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序以45.7％收率獲得。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.43(s,1h,oh),10.59(s,1h,cho),7.75(s,1h,arh),3.93(s,3h,aroch3),3.68-3.66(m,6h),2.56-2.53(m,4h),2.26(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:334.1

4-((二甲氨基)甲基)-7-羥基-6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛鹽酸鹽通過上述程序以22％收率獲得。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ10.45(s,1h,cho),7.58(s,1h,arh),4.68(s,2h,nch2),4.00(s,3h,och3),2.86(s,6h,2ch3),2.25(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:292.1

實(shí)施例48

4-(溴甲基)-7-羥基-5-甲氧基-3-甲基-2h-色烯-2-酮的合成

在0℃下將化合物2(38.0g,171.1mmol)滴加至化合物7(20.0g,142.8mmol)在h3po4(200ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物緩慢加熱至rt并攪拌16h，然后傾入冰水(500ml)中，用ea萃取(200ml×3)。將合并的ea用飽和nahco3洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱(pe:ea＝3:1)純化，然后用dcm洗滌，在不經(jīng)進(jìn)一步純化下提供粗4-(溴甲基)-7-羥基-5-甲氧基-3-甲基-2h-色烯-2-酮(8g,55％純度)。

化合物9的合成

將化合物8(1當(dāng)量)加至mecn。在rt下滴加胺(2.5當(dāng)量)在mecn中的溶液并攪拌16h。濃縮反應(yīng)混合物。將1nhcl加至殘余物中，攪拌15min。通過過濾除去未溶解的物質(zhì)。將濾液用dcm洗滌，然后用飽和nahco3堿化，用dcm萃取。將合并的dcm經(jīng)na2so4干燥過濾，濃縮，提供為淺綠色固體的化合物9。

化合物10的合成

將化合物9(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)加至acoh。將混合物加熱至120℃達(dá)2h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物，通過制備-hplc和制備-tlc純化，提供為黃色固體的化合物10。

7-羥基-5-甲氧基-3-甲基-4-(嗎啉代甲基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序以19.6％收率獲得。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.57(s,1h,oh),10.41(s,1h,cho),6.30(s,1h,arh),3.94(s,3h,aroch3),3.83(s,2h,ch2),3.61(br,4h,2ch2),2.48(br,4h,2ch2),2.24(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:334.1.

4-((二甲氨基)甲基)-7-羥基-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序以20％收率獲得。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.54(br,1h,oh),10.40(s,1h,cho),6.30(s,1h,arh),3.99(s,3h,aroch3),3.78(s,2h,ch2),2.29(s,6h,2ch3),2.24(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:292.1.

實(shí)施例49

4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯的合成

將nah(7.71g,192.7mmol)懸浮于dmf(110ml)中。在0℃下滴加meoh(2.64g,82.5mmol)在dmf(55ml)中的溶液。之后，將混合物在0℃下攪拌30min。在0℃下滴加化合物1(9.54g,57.9mmol)在dmf(55ml)中的溶液，然后將反應(yīng)混合物緩慢升溫至rt并攪拌16h。將反應(yīng)混合物用1nhcl(400ml)稀釋，用mtbe萃取(250ml×3)。將合并的有機(jī)層用h2o洗滌(200ml×5)，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮，硅膠柱(pe:ea＝10:1)純化提供為淺黃色油狀物的4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(1.4g,15.1％)。

7-羥基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2h-色烯-2-酮的合成

在rt下將化合物2(1.50g,3.61mmol)和化合物3(1.24g,8.85mmol)加至ch3so3h(15ml)。將反應(yīng)混合物在rt攪拌16h，然后傾入冰水(100ml)中，用ea萃取(30ml×3)。將合并的ea用飽和nahco3洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮，通過硅膠柱(pe:ea＝3:1)純化，提供為白色固體的7-羥基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2h-色烯-2-酮(620mg,27.9％)。

7-羥基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛的合成

將化合物4(520mg,2.21mmol)和hmta(1230mg,8.78mmol)加至tfa(30ml)。將混合物加熱回流3h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物，通過制備-hplc純化，提供為黃色固體的7-羥基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛(200mg,34.2％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.55(s,1h,oh),10.61(s,1h,cho),7.20(s,1h,arh),6.43(s,1h,＝ch),4.57(s,2h,och2),3.95(s,3h,aroch3),3.50(s,3h,och3)。ms[esi,mh⁺]:265.2.

實(shí)施例50

化合物6的合成：

將etona(1.48g,21.87mmol)懸浮于etoh(35ml)中。在rt下滴加化合物2(3.50g,21.87mmol)在etoh(15ml)中的溶液并攪拌30min。滴加br(ch2)2cooet(3.93g,21.87mmol)在etoh(15ml)中的溶液并在rt下攪拌16h。將反應(yīng)用2nhcl(10ml)淬滅，濃縮。將殘余物用h2o(50ml)稀釋，用dcm萃取(25ml×3)。將合并的dcm經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮，在不經(jīng)進(jìn)一步純化下提供為黃色油狀物的粗化合物6(5.4g)。

化合物7的合成：

在rt下將化合物6(5.4g,20.76mmol)和化合物3(2.32g,8.85mmol)加至ch3so3h(55ml)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌16h，然后傾入冰水(300ml)中，用ea萃取(100ml×3)。將合并的ea用飽和nahco3洗滌，經(jīng)干燥na2so4，過濾，濃縮，通過硅膠柱(pe:ea＝3:1)純化，提供為白色固體的化合物7(3.0g,42.9％)。

化合物8的合成：

將化合物7加至胺并將反應(yīng)混合物在120℃下攪拌16h。lc-ms顯示起始材料幾乎完全消耗。將溶劑在真空下去除。通過硅膠柱純化殘余物，提供化合物8。

化合物9的合成：

將化合物8(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)加至tfa。將混合物加熱回流2h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物，通過制備-hplc純化，提供為黃色固體的化合物9。

3-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。26.7％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.47(s,1h,oh),10.58(s,1h,cho),7.44(s,1h,arh),5.84(br,1h,nh),4.72(s,2h,och2),3.94(s,3h,aroch3),3.46(s,3h,och3),3.40-3.39(m,4h,2ch2),3.29(s,3h,och3),3.03(t,j＝7.2hz,2h),2.51(t,j＝7.2hz,2h)。ms[esi,mh⁺]:394.2.

7-羥基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-3-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。12.7％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.44(s,1h,oh),10.58(s,1h,cho),7.44(s,1h,arh),4.76(s,2h,och2),3.94(s,3h,aroch3),3.66-3.63(m,4h,2ch2),3.59-3.58(m,2h,ch2),3.50-3.49(m,2h,ch2),3.49(s,3h,och3),3.02(t,2h,j＝7.2hz,ch2),2.65(t,2h,j＝7.2hz,ch2)。ms[esi,mh⁺]:406.2

3-(8-甲酰基-7-羥基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a5獲得。37.9％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ10.58(s,1h,cho),7.44(s,1h,arh),4.72(s,2h,ch2),3.94(s,3h,aroch3),3.73(br,4h,2ch2),3.46(s,3h,och3),3.35(br,2h,ch2),3.04(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.53-2.50(m,8h)；ms[esi,mh⁺]:449.2

實(shí)施例51

5-(7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)噻吩-2-羧酸的合成

將化合物1(15g,46mmol)、硼酸(8.7g,50.6mmol)、pd(pph3)4(1.88g,2.3mmol)、na2co3(12.1g,115mmol)加至dmf(250ml)。將反應(yīng)混合物用n2脫氣三次，并且然后加熱至90℃達(dá)16h。冷卻至rt后，濃縮溶液，將殘余物溶解于飽和na2co3(150ml)。將水溶液用dcm洗滌(100ml×4)，然后用濃hcl將ph酸化至～4。通過過濾收集所得沉淀，用熱ea(50ml)研磨，提供為黃色固體的化合物2(6.5g,42％)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ10.55(s,1h),7.71(d,j＝4.0hz,1h),7.24(s,1h),7.19(d,j＝4.0hz,1h),6.86(s,1h),3.88(s,3h),2.45(s,3h).

化合物3的合成：

將化合物2(1當(dāng)量)、hatu(1.5當(dāng)量)和et3n(2.5當(dāng)量)加至干燥dmf。將混合物在rt下攪拌30min，然后加入胺(1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌過夜。加入2nhcl，此后用dcm萃取。將合并的dcm用飽和nahco3洗滌，經(jīng)干燥na2so4，過濾，濃縮，通過硅膠柱純化，提供化合物3。

化合物4的合成：

將化合物3(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)加至tfa。將混合物加熱回流30min。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物，通過制備-hplc純化，提供化合物4。

7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-3-(5-(嗎啉-4-羰基)噻吩-2-基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。31％收率。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ10.46(s,1h),10.38(s,1h),7.53(s,1h),7.44(d,j＝3.6hz,1h),7.17(d,j＝3.6hz,1h),3.94(s,3h),3.67-3.64(m,8h),2.48(s,3h)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.57(s,1h),10.63(s,1h),7.31(d,j＝3.6hz,1h),7.23(s,1h),7.06(d,j＝3.6hz,1h),3.98(s,3h),3.81-3.74(m,8h),2.48(s,3h)。ms[esi,mh⁺]:430.1.

7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛鹽酸鹽通過上述程序由胺a3獲得。34％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.48(d,j＝4.0hz,1h),7.23(s,1h),7.13(d,j＝4.0hz,1h),6.02(s,1h),4.66-4.62(m,2h),3.94(s,3h),3.61-3.52(m,4h),3.25-3.19(m,2h),2.97(s,3h),2.50(s,3h)。

5-(8-甲酰基-7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽通過上述程序由胺a5獲得。22％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.73(d,j＝4hz,1h),7.27(s,1h),7.14(d,4hz,1h),6.03(s,1h),4.11-4.07(m,2h),3.95(s,3h),3.82-3.76(m,4h),3.70-3.67(m,2h),3.43-3.40(m,2h),3.25-3.21(m,2h),2.50(s,3h)。¹hnmr(dmso,400mhz,t＝273+80k):δ10.49(s,1h),8.88(t,j＝6.0hz,1h),7.90(d,j＝4hz,1h),7.55(s,1h),7.18(d,j＝4hz,1h),3.95(s,3h),3.94-3.92(m,4h),3.74-3.69(m,2h),3.34-3.31(m,4h),3.31-3.10(m,2h),2.48(s,3h)。ms[esi,mh⁺]:473.2.

實(shí)施例52

n-(2,4-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成

將化合物1(38g,249.6mmol)和吡啶(21.7g,275.0mmol)溶解于dcm(750ml)中。在0℃下滴加(cf3co)2o(57.7g,275.0mmol)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌16h。將反應(yīng)混合物用dcm稀釋(500ml)，用1nhcl洗滌，濃縮。將殘余物通過硅膠柱(pe:ea＝10:1)純化，提供為白色固體的化合物2(45g,72％)。

n-(2,4-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺的合成

將nah(2.2g,90.3mmol)懸浮于dmf(25ml)中，冷卻至-20℃。滴加化合物2(15g,60.2mmol)在dmf(50ml)中的溶液并在0℃下攪拌1h。在-20℃下滴加mei(17.1g,120.4mmol)，然后在rt下再攪拌1h。將反應(yīng)混合物用h2o淬滅，用ea萃取，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過硅膠柱(pe:ea＝3:1)純化，提供為白色固體的化合物3(14g,88％)。

n-(2,4-二羥基苯基)-2,2,2-三氟-n-甲基乙酰胺的合成

將化合物3(8g,30.4mmol)溶解于dcm(80ml)中，冷卻至-60℃。在-60℃下加入bbr3(30.4g,121.6mmol)在dcm(40ml)中的溶液。之后，將反應(yīng)混合物在rt下攪拌1h。然后將反應(yīng)用h2o淬滅，用dcm萃取。將合并的dcm經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過硅膠柱(pe:ea＝1:1)純化，提供為白色固體的化合物4(6.1g,85.9％)。

3-(7-羥基-4-甲基-6-(甲基氨基)-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酸乙酯的合成

將化合物4(5g,21.2mmol)和化合物5(5.6g,24.3mmol)在0℃下攪拌。滴加ch3so3h(50ml)。然后將混合物在rt下攪拌16h。將反應(yīng)混合物傾入碎冰中，用dcm萃取。將dcm層用飽和na2hpo4洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過硅膠柱(dcm:etoh＝50:1)純化，提供為淺黃色固體的化合物6(1.2g,18％)。

3-(7-羥基-4-甲基-6-(n-甲基乙酰胺基)-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酸乙酯的合成

將化合物6(0.7g,2.2mmol)和吡啶(0.18g,2.3mmol)溶解于dcm(10ml)中。在0℃下滴加ch3cocl(0.2g,2.5mmol)。之后將反應(yīng)混合物在rt下攪拌2h。將反應(yīng)混合物用dcm稀釋(10ml)，用1nhcl洗滌，濃縮。將殘余物通過硅膠柱(dcm:etoh＝100:1)純化，提供為淺黃色固體的化合物7(0.56g,70％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.38(s,1h,arh),7.00(s,1h,arh),4.13(q,j＝7.2hz,2h,ch2),3.46(s,3h,nch3),2.96(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.61(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.43(s,3h,ch3),1.90(s,3h,ch3),1.24(t,j＝7.2hz,3h,ch3).

3-(8-甲酰基-7-羥基-4-甲基-6-(n-甲基乙酰胺基)-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酸乙酯的合成

將化合物7(516mg,1.48mmol)和hmta(832.8mg,5.94mmol)加至acoh(13ml)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)5h。濃縮反應(yīng)混合物。通過制備-hplc和制備-tlc連續(xù)純化殘余物，提供為黃色固體的3-(8-甲?；?7-羥基-4-甲基-6-(n-甲基乙酰胺基)-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酸乙酯(65mg,11.7％)的合成。ms[esi,mh⁺]:376.1.¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.42(s,1h,oh),10.63(s,1h,cho),7.67(s,1h,arh),4.13(q,j＝7.2hz,2h,ch2),3.21(s,3h,nch3),2.98(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.63(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.46(s,3h,ch3),1.86(s,3h,ch3),1.24(t,j＝7.2hz,3h,ch3).

實(shí)施例53

7-羥基-5-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-2h-色烯-2-酮的合成

將化合物1(0.67g,4.8mmol)和化合物2(1.13g,4.8mmol)在0℃下攪拌。滴加h3po4(15ml)。然后將混合物在rt下攪拌16h。將反應(yīng)混合物傾入碎冰中，用ea萃取。濃縮ea層；加入dcm(15ml)，攪拌15min。通過過濾除去未溶解的物質(zhì)。濃縮濾液。將殘余物通過制備-tlc純化，在不經(jīng)進(jìn)一步純化下提供粗化合物3(687mg,60％純度)。

7-羥基-5-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛的合成

將化合物3(0.58g,1.88mmol)和hmta(1.05g,7.5mmol)加至acoh(25ml)中。在n2下將反應(yīng)混合物加熱至100℃達(dá)3h。在真空下除去溶劑，用h2o稀釋，用ea萃取，濃縮。將殘余物通過制備-tlc純化，提供為黃色固體的7-羥基-5-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛(60mg,15.8％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.58(s,1h,oh),10.38(s,1h,cho),6.26(s,1h,arh),3.93(s,3h,aroch3)3.63-3.60(m,4h),3.53-3.50(m,2h),3.36(s,3h,ch3),2.95(t,j＝7.2hz,2h),2.56(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:337.0

實(shí)施例54

將naoh(2.38g,0.0595mol)在h2o(125ml)中的溶液與化合物1(5g,0.042mol)在thf(200ml)中的溶液混合在一起。然后將混合物冷卻至0℃，滴加tscl(7.38g,0.0388mol)在thf(200ml)中的溶液，同時將內(nèi)部溫度保持于5℃以下。之后，將反應(yīng)混合物在0℃～5℃下攪拌，同時用tlc監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成(～2h)后，將混合物傾入冰水(500ml)中，用dcm萃取(150ml×3)。將合并的dcm用水和鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，在不經(jīng)進(jìn)一步純化下提供為淺黃色針狀固體的化合物2(9.50g，收率：89％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.33(d,j＝8.4hz,2h,arh),4.16(t,j＝4.8hz,2h,ch2),3.68(t,j＝4.8hz,2h,ch2),3.58-3.56(m,2h,ch2),3.48-3.47(m,2h,ch2),3.34(s,3h,och3),2.44(s,3h,arch3).

化合物3的合成：

在0℃下向nah(0.992g,0.0248mol)在dme(25ml)中的懸液滴加ch3coch2cooet(3.07g,0.0236mol)在dme(550ml)中的溶液。之后，將混合物在rt下攪拌30min。在rt下將化合物2(6.79g,0.0247mmol)在dme(100ml)中的溶液和nai(3.72g,0.0248mol)連續(xù)加至反應(yīng)混合物。將所得混合物在rt下攪拌2h直至形成一些沉淀。然后在n2下將混合物加熱至80℃過夜。通過lcms監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束(～16h)后，通過過濾除去未溶解的物質(zhì)。濃縮濾液，用h2o稀釋，用2nhcl酸化至ph＝～3，用dcm萃取(100ml×3)。將合并的dcm濃縮，通過硅膠柱(pe:ea＝6:1)純化以提供為淺黃色油狀物的化合物3(1.8g,32％收率)。hnmr表明摻雜極少ea而不對下一步驟產(chǎn)生影響。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.19-4.16(m,2h,ch2),4.12-4.10(m,1h,ch),3.66(m,1h,ch),3.52-3.48(m,6h,3ch2),3.36(s,3h,och3),2.25(s,3h,coch3),2.17-2.11(m,2h,ch2),1.49(t,j＝7.2hz,3h,ch3)。

化合物5的合成：

將化合物3(2.25g,0.0097mol)和2-羥基-3-甲氧基-苯酚(1.30g,0.0093mol)加至h3po4(200ml)。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌2天。通過lcms監(jiān)控該反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束(～48h)后，將混合物用ea稀釋(100ml)，傾入冰水(1l)中并攪拌15min。然后通過過濾收集固體，連續(xù)用冷的飽和nahco3、鹽水和h2o洗滌。通過與甲苯共沸干燥固體以提供為淺黃色固體的化合物4(1.25g,41％收率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.14(s,1h,arh),6.74(s,1h,arh),3.85(s,3h,ch3),3.49-3.47(m,4h,2ch2),3.41-3.33(m,2h,ch2),3.20(s,3h,ch3),2.78(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.40(s,3h,ch3).

7-羥基-6-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛：將化合物5(2.0g,0.0064mol)和hmta(3.65g,0.026mol)加至tfa(85ml)。將反應(yīng)混合物加熱至95℃達(dá)2h。通過lcms監(jiān)控該反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物用h2o稀釋，用dcm萃取(100ml×3)，將合并的dcm用冷的飽和nahco3、鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮。通過硅膠柱(dcm:meoh＝100:1)純化粗產(chǎn)物，提供1.3g所需產(chǎn)物(94.7％純度，于220nm)。通過從ea重結(jié)晶進(jìn)一步純化產(chǎn)物以提供為黃色固體的7-羥基-6-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛(0.8g,37％收率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ12.46(s,1h,oh),10.66(s,1h,cho),7.30(s,1h,arh),4.01(s,3h,aroch3),3.72(t,j＝6.8hz,2h,ch2),3.65-3.64(m,2h,ch2),3.56-3.55(m,2h,ch2),3.40(s,3h,och3),3.02(t,j＝6.8hz,2h,ch2),2.49(s,3h,ch3)；lcms[m+h]⁺＝337.2.

實(shí)施例55

7-羥基-4-甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙烯基]-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛：將3-溴-7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛(142mg,0.50mmol)、1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯酮(93mg,0.60mmol)、醋酸鈀(4mg,15μmol)，三-鄰甲苯基-膦(9mg,30μmol)和醋酸銀(167mg,1.0mmol)溶解于無水n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中。在惰性氣氛下將混合物于120℃在微波反應(yīng)器中輻射1h。將反應(yīng)混合物傾入水(10ml)并用氯仿萃取(3×15ml)。將合并的有機(jī)層干燥(na2so4)并蒸發(fā)。通過柱色譜(kieselgel60)、用氯仿作為洗脫劑分離出為黃色粉末的標(biāo)題化合物(15mg,0.042mmol,8％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.43(s,1h),8.05(d,j＝9.0hz,1h),7.59(d,j＝15.1hz,1h),7.50(d,j＝15.1hz,1h),6.92(d,j＝9.0hz,1h),3.56-3.66(m,4h),2.55(s,3h),2.38(br.s.,4h),2.27(s,3h).

實(shí)施例56

化合物2的合成：

在0℃下向化合物1(3.0g,21.0mmol)和化合物2(4.0g,25.0mmol)緩慢加入h2so4(9ml)的混合物。將混合物在rt下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入h2o(10ml)中并攪拌30min，過濾所形成的沉淀并用水洗滌，干燥以得到為淺黃色固體的化合物3(2.0g,41％收率)。

化合物7-羥基-4-異丙基-6-甲氧基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛的合成

在n2下將化合物3(500mg,2.1mmol)和hmta(1.1g,9.4mmol)在tfa(50ml)中的混合物加熱至90℃達(dá)2h。lc-ms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，將溶劑在真空下去除。通過制備-hplc純化殘余物，提供7-羥基-4-異丙基-6-甲氧基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛(150mg,26％)。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.91(s,1h,oh),10.42(s,1h,cho),7.50(s,1h,arh),6.23(s,1h,arh),3.90(s,3h,ch3),3.29(s,1h,ch),1.24(d,6h,j＝6.8hz,2ch3)。ms[esi,mh⁺]:263.1.

實(shí)施例57

將化合物2(11g,105mmol)和化合物1(2g,6.8mmol)的懸液加熱至120℃達(dá)16h。將反應(yīng)混合物用dcm(300ml)稀釋，用1nhcl水溶液(20ml×3)、飽和nahco3(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并濃縮以得到殘余物，然后在meoh中重結(jié)晶以得到為白色固體的化合物6(1.5g,63.0％)。

2-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)乙酰胺：將化合物3(750mg,1.98mmol)和hmta(1.11g,7.92mmol)在acoh(50ml)中的溶液加熱至100℃達(dá)2h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后用dcm(200ml)稀釋，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到2-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)乙酰胺(200mg,26.7％)。¹hnmr:(dmso,400mhz)δ11.78(s,1h,oh),10.41(s,1h,cho),7.88(s,1h,arh),7.45(br,1h,nh),3.90(s,3h,och3),3.46(s,2h,ch2),3.37-3.33(m,2h,ch2),3.08(d,j＝6.0,2h,ch2),2.36(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:336.2.

2-(8-甲酰基-7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-羥基乙基)乙酰胺：將2-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)乙酰胺(400mg,1.06mmol)在chcl3(40ml)和濃hcl(20ml)的溶液加熱回流1h，并且然后濃縮以得到殘余物并通過制備型hplc純化以得到為黃色固體的2-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-羥基乙基)乙酰胺(40mg,11.3％)。¹hnmr:(cdcl3,400mhz)δ12.47(d,j＝0.4hz,1h,oh),10.02(s,1h,cho),7.22(s,1h,arh),6.60(br,1h,nh),4.63(s,2h,ch2),3.97(s,3h,och3),3.60(t,j＝5.4hz,4h,ch2),3.45(m,2h,ch2),3.36(d,j＝0.4hz,2h,ch2),2.57(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:380.2.

實(shí)施例58

化合物3的合成：

將化合物1(30g,0.209mol)和化合物2(41g,0.313mol)的懸液加入ch3so3h(200ml)，同時保持內(nèi)部溫度低于25℃。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌16h，并且然后傾入冰水中，過濾并將濾餅用水(50ml×3)洗滌，真空干燥以得到為白色固體的化合物3(30g,68％)。

化合物4的合成：

在60℃下向化合物3(30g,0.143mol)在acoh(300ml)中的懸液滴加br2(22.7g,0.143mol)30min。冷卻至rt后，過濾反應(yīng)混合物并將濾餅用水洗滌(50ml×4)，真空干燥以得到為白色固體的化合物4(30g,73％)。

化合物5的合成：

將化合物4(30g,0.104mol)在ac2o(200ml)中的懸液加熱至130℃達(dá)2h。冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物并將濾餅用水洗滌(50ml×3)，真空干燥以得到為白色固體的化合物5(28g,81.1％)。

化合物7的合成：

將化合物5(1g,3.0mmol)、化合物6(1.41g,6.0mmol)、pd(dppf)2cl2(110mg,0.15mmol)和na2co3(0.636g,6.0mmol)在dmf(50ml)和水(5ml)中的懸液加熱至100℃達(dá)10h。在減壓下除去溶劑并然后通過硅膠柱色譜純化以得到為黃色固體的化合物7(600mg,50％)。

化合物9的合成：

將化合物7(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)在tfa中的溶液加熱至70℃達(dá)16h。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后通過制備型hplc純化以得到化合物9。

4-(6-氯-8-甲?；?7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺通過上述程序由胺a1獲得。7.0％收率。¹hnmr(cdcl3400mhz):δ12.74(s,1h,oh),10.65(s,1h,cho),7.89(d,j＝8hz,3h,arh),7.38(d,j＝8.8hz,2h,arh),6.55(br,1h,nh)，3.68(t,j＝7.2hz,2h,ch2),3.58(t,j＝7.2hz,2h,ch2),3.40(s,3h，och3),2.30(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:416.2.

6-氯-7-羥基-4-甲基-3-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。9.4％收率。¹hnmr:(cdcl3400mhz)δ12.7(s,1h,oh),10.66(s,1h,cho),7.90(s,1h,arh),7.53(t,j＝8hz,2h,arh),7.37(t,j＝12hz,2h,arh)3.77-3.55(m,8h),2.30(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:428.2

4-(6-氯-8-甲?；?7-羥基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)苯甲酰胺通過上述程序由胺a5獲得。9.5％收率。¹hnmr(dmso400mhz)δ10.46(s,1h,cho),8.78(br,1h.nh),8.23(s,1h,arh),7.94(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.45(d,j＝8.4hz2h,arh)3.82(s,4h,2ch2),3.65(d,j＝4.0hz，2h,ch2),2.53(d,j＝4.0hz2h,ch2),2.26(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:471.3.

在0℃下于1h內(nèi)向化合物8(1.0當(dāng)量)和dmf(5ml)在dcm(1l)中的懸液滴加(cocl)2(2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜并然后除去溶劑以得到酰氯。于0℃向酰氯在dcm(1l)中的溶液滴加嗎啉(1.0當(dāng)量)和tea(2.0當(dāng)量)。2h后，除去溶劑以得到化合物6。

實(shí)施例59

化合物2的合成：

在0℃下于20min內(nèi)向化合物1(50g,0.4mol)和2-甲氧基-乙醇(200ml)在二噁烷(800ml)和meoh(200ml)中的溶液鼓入hcl氣體，并且然后加熱至90℃達(dá)16h。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物以除去二噁烷，并且然后通過硅膠柱色譜純化殘余物以得到為蠟狀固體的化合物2(30g,40.8％)。

ms[esi,mh⁺]:185.2

化合物4的合成：

在0℃下于30min內(nèi)向化合物2(15.5g,0.084mol)和化合物2(23.5g,0.101mol)的混合物滴加h3po4(100ml)，并且然后加熱至rt達(dá)16h。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并將沉淀過濾，并且從etoac重結(jié)晶以得到為白色固體的化合物4(9.5g,32.3％)。

化合物5的合成：

將化合物4(1當(dāng)量)和胺加熱至120℃達(dá)16h。濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后通過硅膠柱色譜純化以得到粗產(chǎn)物，并且從meoh重結(jié)晶以得到化合物5。

化合物6的合成：

將化合物5(1當(dāng)量)和hmta(4.0當(dāng)量)在tfa中的溶液加熱至100℃達(dá)3h。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后通過制備-hplc純化以得到化合物6。

3-(8-甲?；?7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。15％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.58(s,1h,oh),10.40(d,j＝2.8hz,cho),6.25(d,j＝2.4,1h,arh),6.04(br,1h,nh),4.21(d,j＝2.4hz,aroch2),3.79(d,j＝2.8hz,och2),3.44(s,7h),3.33(s,3h,och3),2.97(s,2h,ch2),2.64(s,3h,ch3),2.44(s,2h,ch2)；ms[esi,mh⁺]:408.3.

7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。52.2％收率。¹hnmr(cdcl3400mhz):δ12.55(d,j＝3.2hz,oh),10.37(d,j＝3.2hz,1h,cho),6.23(d,j＝3.2hz,1h,arh),4.20(t,j＝3.0hz,2h,aroch2),3.81-3.79(m,2h,och2),3.66(s,4h,2ch2),3.62(s,2h,ch2),3.54(s,2h,ch2),3.43(d,j＝3.6hz,3h,och3),2.96-2.92(m,2h,ch2),2.63(d,j＝3.2hz,3h,ch3),2.56-2.51(m,2h,ch2)。ms[esi,mh⁺]:420.2.

7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。28％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ9.69(s,1h,cho),6.01(s,1h,arh),4.42(s,1h,ch2),4.12(s,1h,ch2),3.98(s,1h,aroch2),3.72(s,2h,och2),3.50-3.32(m,3h,ch2),3.31(s,3h,och3),3.07-2.93(m,3h,ch2),2.81(s,3h,nch3),2.57(d,j＝7.6hz,2h,ch2),2.45(t,j＝7.4hz,2h,ch2),2.23(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:433.2.

n-乙基-3-(8-甲?；?7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。9.3％收率。¹hnmr(cdcl3400mhz):δ12.59(s,1h,oh),10.40(s,1h,cho),6.26(s,1h,arh),5.71(s,1h,conh),4.23-4.21(m,2h,aroch2),3.82-3.79(m,2h,och2),3.45(d,j＝2.4hz,3h,och3),3.29(t,j＝5.6hz,2h,ch2),2.98(t,j＝7.4hz,2h,ch2),2.65(s,3h,ch3),2.41(t,j＝7.6hz,2h,ch2),1.15-1.12(m,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:378.1

3-(8-甲?；?7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a5獲得。23％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ9.74(s,1h,cho),6.06(s,1h,arh),4.01(s,2h,aroch2),3.97(s,2h,och2),3.75-3.69(m,4h,ch2),3.49(s,4h,ch2),3.32(s,3h,och3),3.19(t,j＝6.0hz,ch2),3.12-3.08(m,2h,ch2),2.63(d,j＝8.4hz,2h,ch2),2.26(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:463.2.

n-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲?；?7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a6獲得。9.5％收率。¹hnmr(d2o400mhz):δ9.95(s,1h,cho),6.25(s,1h,arh),4.20(s,2h,aroch2),3.91(s,2h,och2),3.59(t,j＝6.0hz,2h,ch2),3.48(s,3h,och3),3.32(t,j＝6.0hz,2h,ch2),2.95(s,6h,2nch3),2.81(t,j＝7.8hz,2h),2.45(s,5h)；ms[esi,mh⁺]:421.2

實(shí)施例60

化合物3的合成：

在0℃下于30min分鐘向化合物1(15.5g,0.084mol)和化合物2(21.8g,0.101mol)的混合物滴加h3po4(100ml)，并且然后升溫至rt達(dá)16h。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并過濾沉淀，從etoac重結(jié)晶以得到為白色固體的化合物3(5.5g,19.5％)。

ms[esi,mh⁺]:337.1

化合物4的合成：

向化合物4(2.0g,6.0mmol)和胺(20ml)的混合物加熱至120℃達(dá)16h。濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后通過硅膠柱色譜純化以得到粗產(chǎn)物，并且然后在mecn中重結(jié)晶以得到為白色固體的化合物5(0.4g,18.4％)。

化合物5的合成：

將化合物4(1當(dāng)量)和hmta(4.0當(dāng)量)在acoh中的溶液加熱至100℃達(dá)3h。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后通過制備-hplc純化以得到化合物5。

2-(8-甲?；?7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)乙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。3.5％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.61(s,1h,oh),10.40(s,1h,cho),6.43(br,1h,nh),6.27(s,1h,arh),4.22(t,j＝4.4hz,2h,aroch2),3.79(t,j＝4.4hz,2h,och2),3.58(s,3h,ch2),3.43(m,7h),3.35(d,j＝4.0hz,3h,och3),2.72(s,3h,ch3).ms[esi,mh⁺]:394.1

7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。14％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.62(s,1h,oh),10.41(s,1h,cho),6.27(s,1h,arh),4.22(t,j＝4.4hz,2h,aroch2),3.81-3.76(m,4h,och2andch2),3.70(d,j＝3.6hz,6h,ch2),3.65(d,j＝4.8hz,2h,ch2),3.43(s,3h,och3),2.61(s,3h,ch3)ms[esi,mh⁺]:406.1

7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。3.9％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ9.89(s,1h,cho),6.18(s,1h,arh),4.60(d,j＝12.4hz,1h),4.41(d,j＝14.8hz,1h),4.14(s,2h,aroch2),3.88-3.62(m,8h),3.45(s,3h,och3),3.33(d,j＝2.8hz,1h),3.19(d,j＝12.8hz,2h,ch2),3.01(s,3h,nch3),2.37(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:419.3.

n-乙基-2-(8-甲酰基-7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)乙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。9.6％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ10.35(s,1h,cho),6.46(s,1h,arh),4.30-4.28(m,2h,aroch2),3.82-3.80(m,2h,och2),3.59(s,2h,ch2),3.41(s,3h,och3),3.22-3.20(m,2h,ch2),2.59(s,3h,ch3),1.12(t,j＝4.0hz,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:364.1

2-(8-甲?；?7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)乙酰胺通過上述程序由胺a5獲得。5.0％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ10.40(s,1h,cho),6.83(br,1h,nh),6.27(s,1h,arh),4.22(t,j＝4.4hz,2h,aroch2),3.79(t,j＝4.4hz,2h,och2),3.74(s,4h,ch2),3.63(s,2h,ch2),3.43(s,3h,och3),3.38(d,j＝5.2hz,2h,ch2),2.71(s,3h,ch3),2.56(s,6h,ch2).ms[esi,mh⁺]:449.1

n-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲酰基-7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)乙酰胺通過上述程序由胺a6獲得。10％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.12(s,1h,cho),6.40(s,1h,arh),4.29(d,j＝4.0hz,2h,aroch2),3.96(t,j＝2.0hz,2h,och2),3.70-3.65(m,4h,2ch2),3.50(s,3h,och3),3.36(t,j＝6.2hz,2h,ch2)2.97(s,6h,2nch3),2.54(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:407.1

2-(8-甲?；?7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)乙酸乙酯：¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.62(s,1h,oh),10.41(s,1h,cho),6.27(s,1h,arh),4.23-4.18(m,4h),3.80(t,j＝4.6hz,2h,och2),3.72(s,2h,ch2),3.44(s,3h,och3),2.56(s,3h,ch3),1.27(t,j＝4.0hz,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:365.2.

實(shí)施例61

化合物3的合成：

在0℃下于30min內(nèi)向化合物1(1.0g,5.43mmol)和化合物2(0.94g,6.52mmol)的混合物滴加meso3h(20ml)，并且然后升溫至rt達(dá)16h。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并過濾沉淀，且從etoac重結(jié)晶以得到為白色固體的化合物3(830mg,55.8％)。

7-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛：將化合物3(800mg,3.14mmol)和hmta(1.76g,12.6mmol)在acoh(50ml)中的溶液加熱至100℃達(dá)2h。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后通過制備-hplc純化以得到目標(biāo)化合物(32mg,3.5％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.57(s,1h,oh),10.41(s,1h,cho),6.24(s,1h,arh),4.23-4.21(m,2h,aroch2),3.82-3.80(m,2h,och2),3.44(s,3h,och3),2.57(d,j＝0.8hz,3h,ch3),2.17(d,j＝0.8hz3h,ch3).lc-msms[esi,mh⁺]:293.0.

實(shí)施例62

化合物1的合成：

在冰浴，向化合物a(300g,1.98mol)和seo2(17.4g,0.156mol)在dcm(4l)中的溶液滴加h2o2(512ml)。將混合物溶液在rt下攪拌16h。期間將反應(yīng)混合物變?yōu)榘岛稚Ｍㄟ^tlc(pe:ea＝1:1)監(jiān)控反應(yīng)。材料完全消耗后(～12h)，分離有機(jī)相并用10％nahso3(1l)洗滌、之后用na2co3(1l)和鹽水(1l)洗滌，然后經(jīng)naso4干燥，除去溶劑以得到粗化合物2并直接用于下一步驟。

在rt，將粗化合物b于meoh(3l)和10％koh(2l)的混合物中水解過夜。除去meoh后，將混合物用6mhcl酸化至ph＝3并用dcm萃取(2l×8)。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并經(jīng)naso4干燥。除去溶劑后，通過色譜(ea:pe＝6:1至ea:pe＝4:1)純化殘余物以得到為淺黃色固體的化合物3(140g,50.5％)。¹hnmr(meod,400mhz):δ6.70(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.29(d,j＝3.2hz,1h,arh),6.18(dd,j＝8.8,2.8hz,1h,arh),3.73(s,3h,ch3).

化合物3的合成：

向化合物1(120g,0.86mol)在乙酰琥珀二乙酯(220g,1.03mol)中的懸液一次性加入ch3so3h(1200ml)。將混合物在rt下攪拌過夜。lc-ms顯示起始材料完全消耗。將反應(yīng)混合物傾入冰水(1000ml)中并攪拌30min。過濾所形成的沉淀并用水和ea洗滌，干燥以提供為白色固體的粗產(chǎn)物(150g,60％)。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.15(s,1h,arh),6.75(s,1h,arh),4.18-4.12(q,2h,ch2),3.93(s,3h,ch3),2.41(s,3h,ch3),1.25(t,3h,ch3).

化合物4的合成：

將化合物3(180g,0.6mol)一次性加至4mnaoh(500ml)中并在rt攪拌過夜。tlc(ea/meoh＝10/1)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用5mhcl酸化至ph＝3。過濾所形成的沉淀，其用ea過濾并真空干燥以得到為白色固體的化合物4(140g,67％)

化合物5a的合成：

向化合物4(1當(dāng)量)在dmf中的懸液，相繼加入胺和pybop(1.2當(dāng)量)。將混合物冷卻至0℃，然后滴加dipea(1.2當(dāng)量)，同時控制溫度低于10℃。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌過夜。lcms顯示起始材料完全消耗，過濾沉淀并用水和ea洗滌，真空干燥以得到為白色固體的化合物5a。5a2、5a3使用該方法。

化合物5b的合成：

將化合物3(1.0當(dāng)量)加至胺。將反應(yīng)混合物在120℃攪拌48h。lc-ms顯示起始材料幾乎完全消耗。將溶劑在真空下去除。用dcm洗滌殘余物(3×5ml)并在真空下濃縮，提供化合物5b，5a1、5a4、5a5使用該方法

化合物6的合成：

將化合物5(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)在hoac中的混合物在120℃于氮?dú)庀录訜?.5h。期間反應(yīng)混合物變?yōu)樯铧S色。lcms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，在減壓下除去溶劑，通過制備-hplc純化產(chǎn)物以得到化合物6。

2-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)乙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。18％收率

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.48(s,1h,oh),10.61(s,1h,cho),7.22(s,1h,arh),6.61(br,1h,nh),3.97(s,3h,och3),3.61(s,2h,ch2),3.46-341(m,4h,2ch2),3.36(s,3h,ch3),2.55(s,3h,ch3),ms[esi,mh⁺]:350.1

7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-3-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。46％收率

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.45(s,1h,oh),10.59(s,1h,cho),7.24(s,1h,arh),3.95(s,3h,och3),3.78-3.62(m,10h)2.46(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:362.2.

7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。7.7％收率。¹hnmr(d2o,400mhz)δ10.10(s,1h,cho),7.11(s,1h,arh),4.44(d,1h,j＝12.0hz,ch),4.29(d,1h,j＝14.4hz,ch),3.74-2.98(m,11h),2.85(s,3h,och3),2.19(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:375.1.

n-乙基-2-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)乙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。18％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ12.49(s,1h,oh),10.61(s,1h,cho),7.22(s,1h,arh),6.48(br,1h,nh),3.97(s,3h,och3),3.60(s,2h,ch2),3.28-3.23(m,2h,ch2),2.57(s,3h,ch3),1.13(t,3h,j＝7.2hz,ch3)；ms[esi,mh⁺]:320.2.

n-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)乙酰胺通過上述程序由胺a6獲得。9.2％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):10.61(s,1h,cho),7.26(s,1h,arh),3.90(s,3h,och3),3.69-3.64(m,4h,2ch2),3.56(t,2h,j＝6.0hz,ch2),2.95(s,6h,2nch3),2.39(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:363.3.

實(shí)施例63

化合物3的合成：

向化合物1(8.8g,0.063mol)在化合物2(18g,0.078mol)中的懸液一次性加入ch3so3h(144ml)。將混合物在rt下攪拌12h。lc-ms顯示起始材料完全消耗。將反應(yīng)混合物傾入冰水(300ml)中并攪拌30min。過濾所形成的沉淀并用水和ea洗滌，干燥以提供為白色固體的粗化合物3(11.2g,59％)；ms[esi,mh⁺]:306.9.

化合物4的合成：

將化合物3(1.0當(dāng)量)加至胺，將反應(yīng)混合物在120℃攪拌48h。lc-ms顯示起始材料幾乎完全消耗。將溶劑在真空下去除。將殘余物用dcm洗滌并在真空下濃縮以提供化合物4。

化合物5的合成：

在氮?dú)庀?，將化合?(1.0當(dāng)量)和hmta(4.0當(dāng)量)在tfa中的混合物加熱至90℃達(dá)2h。lc-ms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，將溶劑在真空下去除。通過制備-hplc純化殘余物，提供化合物5。

3-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。23.5％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.42(s,1h,oh),10.61(s,1h,cho),7.20(s,1h,arh),3.41(m,4h,2ch2),3.30(s,3h,ch3),2.99(t,2h,j＝7.2hz,ch2),2.52-2.48(m,5h)；ms[esi,mh⁺]:364.2.

7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-3-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。39.6％收率

¹hnmr(meod,400mhz):δ7.20(s,1h,cho),6.01(s,1h,arh),3.93(s,3h,och3),3.63-3.60(m,4h,2ch2),3.58-3.55(m,4h,2ch2),2.92(t,2h,j＝7.6hz,ch2),2.61(t,2h,j＝7.6hz,ch2),2.48(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:376.2.

7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。4.6％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ10.61(s,1h,cho),7.21(s,1h,arh),3.96(s,3h,ch3),3.60-3.59(m,3h,och3),2.97(t,2h,j＝7.6.hz,ch2),2.64(t,2h,j＝7.6hz,2h,ch2),2.50-2.34(m,11h)；ms[esi,mh⁺]:389.2.

n-乙基-3-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。1.2％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.39(s,1h,oh),10.58(s,1h,cho),7.20(s,1h,arh),5.71(s,1h,nh),3.95(s,3h,och3),3.25(t,2h,j＝5.6hz,ch2),2.98(t,2h,j＝6.8hz,ch2),2.47(s,5h,),1.11-1.07(m,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:334.1

n-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a6獲得。16％收率。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):10.44(s,1h,cho),8.24(s,1h,oh),7.46(s,1h,arh),3.92(s,3h,ch3),3.41-3.36(m,2h,ch2),2.83-2.79(m,2h,ch2),2.76-2.74(m,6h),2.49(s,3h,ch3),2.45-2.30(m,2h,ch2)；¹hnmr(meod,400mhz):7.20(d,1h,j＝12.8hz,arh),5.99(s,1h,cho),3.93(s,3h,ch3),3.53-3.50(m,2h,ch2),3.26-3.23(m,2h,ch2),2.99-2.96(m,8h),2.47(s,3h,ch3),2.45-2.43(m,2h,ch2).

實(shí)施例64

化合物3的合成：

在rt攪拌下，向化合物1(1000g,7.93mol)在1,4-二噁烷(2l)中的溶液一次性加入hcl/meoh(8l，在0℃用干燥hcl飽和)。將所得的溶液在80℃攪拌過夜。通過tlc(pe:ea＝1:1)和hplc監(jiān)控反應(yīng)?！?6h后(注釋1)，除去溶劑并通過硅膠色譜法(pe:ea＝12:1-8:1)純化殘余物，以得到為白色固體的化合物2(514g,46％)。

注釋1：hplc顯示材料并未消耗。然而，如果反應(yīng)延長，則雙取代的副產(chǎn)物將增加。

化合物3的合成：

在rt攪拌下，向化合物2(112g,0.8mol)在乙酰琥珀二乙酯(208g,0.96mol)中的懸液一次性加入zncl2(112g,0.82mol)。將混合物溶液在100℃攪拌過夜。lc-ms顯示起始材料完全消耗。然后加入冰水(400ml)，之后加入meoh(1000ml)并將所得的混合物攪拌30min。過濾沉淀并用ea和meoh(1:1，800ml)洗滌以提供為白色固體的所需產(chǎn)物(35g,15％，含有～10％異構(gòu)體)。ms[esi,mh⁺]:293

化合物4的合成：

將化合物3(100g,0.34mol)分批加至4nnaoh(256ml,1.03mol)中，并在rt下攪拌過夜。tlc顯示起始材料完全消耗，加入5nhcl直至ph＝2。過濾沉淀并用ea洗滌，真空干燥以得到為白色固體的化合物4(60g,67％)

化合物5的合成：

向化合物4(1當(dāng)量)在dmf中的溶液一次性加入cdi(1.4當(dāng)量)。將溶液在rt下攪拌3h。tlc顯示起始材料完全消耗。將胺(1.4當(dāng)量)一次性加至溶液中。將混合物溶液在rt下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并將殘余物用ea和dcm處理以得到懸液。過濾沉淀以得到為固體的產(chǎn)物。

化合物6的合成：

在氮?dú)庀?，將化合?(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)在tfa中的混合物在90℃加熱1.5h。該期間反應(yīng)混合物變?yōu)樯铧S色。lcms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，在減壓下除去溶劑，通過制備-hplc純化產(chǎn)物以得到化合物6。

2-(8-甲?；?7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)乙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。12％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.56(s,1h,oh),10.34(s,1h,cho),6.23(s,1h,arh),3.88(s,3h,ch3),3.51(s,2h,ch2),3.37-3.33(m,4h,ch2),3.28(s,3h,ch3),2.61(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:350.1

7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。46％收率。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.60(s,1h,oh),10.38(s,1h,cho),6.27(s,1h,arh),3.92(s,3h,ch3),3.75-3.62(m,10h),2.53(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:362.2

7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。9.2％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ9.65(s,1h,cho),5.99(s,1h,arh),4.41(d,1h,j＝12.4hzch2),4.22(d,1h,j＝14.4hz,ch2),3.65(s,3h,ch3),3.59-3.15(m,8h),2.83(s,3h,ch3),2.15(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:375.1.

2-(8-甲?；?7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)乙酰胺通過上述程序由胺a6獲得。9.3％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ9.89(s,1h,cho),6.23(s,1h,arh),4.16-3.23(m,17h),2.41(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:405.3

n-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲?；?7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)乙酰胺通過上述程序由胺a5獲得。11％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ10.42(s,1h,cho),6.75(br,1h,nh),6.31(s,1h,arh),3.97(s,3h,ch3),3.61(s,2h,ch2),3.37(t,2h,j＝3.2hz,ch2),3.28(s,3h,ch3),2.52(t,2h,j＝3.2hz,ch2)2.33(s,6h,2nch3)；ms[esi,mh⁺]:363.2.

實(shí)施例65

化合物1的合成：

將化合物a(200g,1.44mol)、bnbr(345ml,2.88mol)和k2co3(300g,2.16mol)在丙酮中的混合物回流過夜。過濾反應(yīng)混合物并濃縮濾液以得到化合物b(421g,91.5％)。在攪拌下于室溫將85％間全氯苯甲酸(348g,1.72mol)加至化合物b(421g,1.32mol)在4000ml無水二氯甲烷中的溶液。攪拌30分鐘后，過濾混合物并將濾液用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用nahso3溶液洗滌，并最后用水洗滌。在硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于甲醇(2000ml)和水(2000ml)，加入naoh(263.8g,6.60mol)并進(jìn)行攪拌30分鐘，之后用濃hcl酸化混合物。用二氯甲烷萃取一次，并且然后用水洗滌直至中性。經(jīng)硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑，獲得化合物c(300g,74％)。將化合物c(22g,71.89mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(13.4ml,14.38mmol)和k2co3(30g,21.57mmol)在dmf中的混合物在80℃攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物并濃縮濾液以得到化合物d(20g,84％)。在2atmh2(30psi)下，將化合物d(20g,54.94mmol)和pd/c(4.0g)在甲醇(500ml)中的漿液在室溫下攪拌4小時。過濾混合物并濃縮濾液，通過柱色譜法純化殘余物以得到化合物1(9.7g,95％)。

化合物3的合成：

在rt將化合物1(9.7g,52.7mmol)和化合物2(12.1g,52.7mmol)加至ch3so3h(500ml)。將混合物在rt下攪拌12h。lc-ms顯示起始材料完全消耗。將反應(yīng)混合物傾入冰水(300ml)中并攪拌30min。過濾所形成的沉淀并用水和ea洗滌，干燥，提供為白色固體的粗化合物3(19.5g,100％)。

化合物4的合成：

將化合物3(1.0當(dāng)量)加至胺。將反應(yīng)混合物在120℃攪拌48h。lc-ms顯示起始材料幾乎完全消耗。將溶劑在真空下去除。將殘余物用dcm洗滌并在真空下濃縮，提供化合物4。

化合物5的合成：

在氮?dú)庀?，將化合?(1.0當(dāng)量)和hmta(4.0當(dāng)量)在tfa(100ml)中的混合物加熱至90℃達(dá)2h。lc-ms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，將溶劑在真空下去除。通過制備-hplc純化殘余物，提供化合物5。

7-羥基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。40％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.56(s,1h,cho),7.36(s,1h,arh),4.24-4.21(m,2h,ch2),3.83(t,j＝5.4hz,2h,ch2),3.76-3.66(m,8h),3.47(s,3h,ch3),2.95-2.91(m,2h,,ch2),2.69-2.65(m,2h,ch2),2.43(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:420.1.

7-羥基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。20％收率。¹hnmr(d2o,400mhz)δ10.06(s,1h,cho),7.12(s,1h,arh),4.57(d,j＝10.4hz,1h),4.26(d,j＝14.0hz,1h),4.14(d,j＝0.8hz,2h,ch2),3.85(s,2h,ch2),3.67-3.54(m,3h),3.45(s,3h,och3),3.24-3.18(m,1h),3.14-3.07(m,5h),2.97-2.94(m,2h),2.76-2.74(m,2h),2.28(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:433.2.

n-乙基-3-(8-甲?；?7-羥基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。12％收率。

¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ12.36(s,1h,oh),10.58(s,1h,cho)7.38(s,1h,arh),4.25-4.22(m,2h,ch2),3.79-3.77(m,2h,ch2),3.44(s,3h,och3),3.26-3.23(m,2h,,ch2),2.96(t,j＝7.6hz,2h,ch2),2.48-2.42(m,5h),1.08(t,j＝7.2hz,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:378.1.

3-(8-甲酰基-7-羥基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。12％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ12.41(d,j＝16.8hz,1h,oh),10.59(s,1h,cho)7.38(s,1h,arh),4.24(t,j＝4.6hz2h,ch2),3.79(t,j＝4.6hz,2h,ch2),3.45(s,3h,och3),3.41(d,j＝2.4hz,4h,2ch2),3.30(s,3h,och3),2.97(t,j＝7.6hz,2h,ch2),2.43(t,j＝7.6hz,2h,ch2),2.26(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:408.1.

n-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲?；?7-羥基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a6獲得。9％收率。¹hnmr(d2o,400mhz)δ9.66(s,1h,cho),6.76(s,1h,arh),3.89(s,2h,ch2),3.70(s,2h,ch2),3.50(d,j＝5.6hz,2h,ch2),3.35(s,3h,och3),3.24(d,j＝5.6hz,2h,ch2),2.86(s,6h,2nch3),2.58(d,j＝7.2hz,1h),2.32(d,j＝7.2hz,1h),2.05(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:421.2.

3-(8-甲?；?7-羥基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a2獲得。13％收率。¹hnmr(d2o,400mhz)δ9.64(s,1h,cho),6.75(s,1h,arh),4.09(d,j＝12.8hz,2h,ch2),3.88(s,2h,ch2),3.83(d,j＝13.6hz,2h,ch2),3.77(s,4h,ch2),3.70(s,2h,ch2),3.36(d,j＝2.0hz,3h,och3),3.30(d,j＝5.6hz,2h,ch2),3.15(t,j＝11.6hz,2h,ch2),2.58(s,2h,ch2),2.32(s,2h,ch2),2.05(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:463.2.

實(shí)施例66

化合物1的合成：

在hcl(氣體)下將化合物(50g,396.82mmol)在溶劑(甲醇:1,2-二噁烷＝4:1,1000ml)中的溶液在0℃攪拌1小時，然后將混合物回流24小時。將混合物濃縮并通過柱色譜純化以得到化合物1(33g,58.9％)。

化合物3的合成：

在rt，將化合物1(25g,0.178mol)和化合物2(40.7g,0.178mol)加至ch3so3h(500ml)。將混合物在rt下攪拌12h。lc-ms顯示起始材料完全消耗。將反應(yīng)混合物傾入冰水(300ml)中并攪拌30min。過濾所形成的沉淀并用水和ea洗滌，干燥，提供為白色固體的粗化合物3(10.2g,18.6％)。

化合物4的合成：

將化合物3(l當(dāng)量)加至胺(20ml)。將反應(yīng)混合物在120℃攪拌48h。lc-ms顯示起始材料幾乎完全消耗。將溶劑在真空下去除。將殘余物用dcm洗滌并在真空下濃縮，提供化合物4。

化合物5的合成：

在氮?dú)庀?，將化合?(1.0當(dāng)量)和hmta(4.0當(dāng)量)在tfa(100ml)中的混合物加熱至90℃達(dá)2h。lc-ms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，將溶劑在真空下去除。通過制備-hplc純化殘余物，提供化合物5。

7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。15％收率。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ10.38(s,1h,cho),6.27(s,1h,arh),3.93(s,3h,aroch3),3.70-3.56(m,8h,ch2),2.94-2.90(m,2h,ch2),2.58(s,3h,ch3),2.58-2.53(m,2h,ch2)；ms[esi,mh⁺]:376.2.

7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。9.2％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ10.30(s,1h,cho),6.44(s,1h,arh),3.97(s,3h,aroch3),3.29-3.27(m,5h,ch2),2.93(s,3h,ch3),2.92-2.87(m,4h,ch2),2.596-2.593(m,6h,ch2)；ms[esi,mh⁺]:389.2.

3-(8-甲酰基-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。13％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ10.36(s,1h,cho),6.30(s,1h,-nh),6.26(s,1h,arh),3.93(s,3h,aroch3),3.44-3.43(m,4h,2ch2),3.31(s,3h,och3),2.95(t,2h,j＝8hz,ch2),2.56(s,3h,ch3),2.47(t,2h,j＝8.0hz,ch2)。ms[esi,mh⁺]:364.1.

n-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲?；?7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。10％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ9.72(s,1h,cho),6.10(s,1h,arh),6.26(s,1h,arh),3.81(s,3h,aroch3),3.59(t,2h,j＝6.0hzch2),3.32(t,2h,j＝6.0hzch2),2.95(s,6h,2ch3),2.72(t,2h,j＝7.6hz,ch2)。2.39(t,2h,j＝7.6hz,ch2),2.37(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:377.1.

3-(8-甲?；?7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a5獲得。7.8％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ10.26(s,1h,cho),6.42(s,1h,-nh),5.89(s,1h,arh),4.05(s,2h,ch2),3.96(s,3h,aroch3),3.87-3.51(m,8h,ch2),3.14(s,2h,ch2),2.93(t,2h,j＝7.6hz,ch2),2.56(s,3h,ch3),2.43-2.36(m,2h,ch2)。ms[esi,mh⁺]:419.2.

實(shí)施例67

化合物3的合成：

向化合物1(1當(dāng)量)、化合物2(1.2當(dāng)量)的懸液，一次性加入ch3so3h。將混合物在rt攪拌12h。lc-ms顯示起始材料完全消耗。將反應(yīng)混合物傾入冰水(100ml)中并攪拌30min。過濾所形成的沉淀并用水和ea洗滌，干燥以提供粗化合物3并直接用于下一步驟。

化合物4的合成：

在氮?dú)庀?，將化合?(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)在tfa中的混合物在100℃加熱1.5h。期間反應(yīng)混合物變?yōu)樯铧S色。lcms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，在減壓下除去溶劑，通過制備-hplc純化產(chǎn)物以得到化合物4。

7-羥基-6-甲氧基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由介質(zhì)a1獲得。39.6％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.69(s,1h,oh),10.59(s,1h,cho),7.23(s,1h,arh),6.72(s,1h,ch),3.96(s,3h,och3)；ms[esi,mh⁺]:289.0.

7-羥基-8-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氫環(huán)戊烷并[c]色烯-6-甲醛通過上述程序由介質(zhì)a3獲得。8.9％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.47(s,1h,oh),10.63(s,1h,cho),7.01(s,1h,arh),3.95(s,3h,och3),3.08-3.04(m,2h,ch2),2.96-2.92(m,2h,ch2),

2.25-2.22(m,2h,ch2)；ms[esi,mh⁺]:261.1.

7-羥基-6-甲氧基-3,4-二甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由介質(zhì)a3獲得。1.2％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.38(s,1h,oh),10.61(s,1h,cho),7.18(s,1h,arh),3.95(s,3h,och3),2.38(d,3h,j＝8.0hzch3),2.20(d,3h,j＝8.0hzch2)；ms[esi,mh⁺]:249.1.

7-羥基-3-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2h-色烯-8-甲醛通過上述程序由介質(zhì)a4獲得。5％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.38(s,1h,oh),10.61(s,1h,cho),7.24(d,1h,j＝14.8hz,arh),3.96(s,3h,och3),2.38(m,1h,ch),2.41(s,3h,ch3),1.37-1.35(m,6h).

實(shí)施例68

化合物1的合成：

向化合物a(55g,179.74mmol)、2-嗎啉代乙醇(23.5g,179.74mmol)和三苯基膦(56.5g,215.69mmol)在thf中的溶液，分批加入diad(43.5g,215.69mmol)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物并通過柱色譜純化以得到化合物b(52.6g,69.8％)。在2atmh2(30psi)下，將化合物b(52.6g,125.54mmol)、ch3cooh(100ml)和pd/c(14.0g)在甲醇(800ml)中的漿液在環(huán)境溫度下攪拌4小時。過濾混合物并濃縮濾液，通過柱色譜法純化殘余物以得到化合物1(30g,98％)。

化合物3的合成：

將化合物1(6.7g,28.0mmol)和化合物2(7.06g,28.0mmol)在甲磺酸中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并攪拌30分鐘。過濾所形成的沉淀并用水和ea洗滌，干燥以提供化合物3(5.0g,44％)。

化合物4的合成：

將化合物3(1.0當(dāng)量)加至胺(20ml)。將反應(yīng)混合物在120℃攪拌48h。lc-ms顯示起始材料幾乎完全消耗。將溶劑在真空下去除。用dcm洗滌殘余物(3×5ml)并在真空下濃縮，提供化合物4。

化合物5的合成：

在氮?dú)庀?，將化合?(1.0當(dāng)量)和hmta(4.0當(dāng)量)在tfa(100ml)中的混合物加熱至90℃達(dá)2h。lc-ms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，將溶劑在真空下去除。通過制備-hplc純化殘余物，提供化合物5。

3-(8-甲?；?7-羥基-4-甲基-6-(2-嗎啉代乙氧基)-2-氧代-2h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。10％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.11(s,1h,cho),7.31(s,1h,arh),4.39(t,j＝4.4hz,2h,ch2),4.06(d,j＝12.4hz,2h,ch2),3.79(t,j＝12.4hz,2h,ch2),3.64-3.58(m,4h,ch2),3.32-3.25(m,4h,ch2),3.16(t,j＝5.6hz,2h,ch2),3.07(s,3h,och3),2.73(t,j＝7.6hz,2h,ch2),2.32(t,j＝6.8hz,2h,ch2),2.24(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:462.23.

n-乙基-3-(8-甲?；?7-羥基-4-甲基-6-(2-嗎啉代乙氧基)-2-氧代-2h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。7.4％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ9.97(s,1h,cho),7.25(s,1h,arh),4.35(t,j＝4.4hz,2h,ch2),4.03(d,j＝12.8hz,2h,ch2),3.79(t,j＝12.8hz,2h,ch2),3.61-3.55(m,4h,ch2),3.26-3.23(m,2h,ch2),2.95-2.64(m,4h),2.21-2.18(m,5h)，0.82(t，j＝7.2hz，ch3；ms[esi,mh⁺]:433.2.

實(shí)施例69

4-甲氧基苯-1,3-二醇的合成：

在0℃下向化合物1(300g,1.98mol)和seo2(17.4g,0.15mol)在dcm(4l)中的溶液滴加h2o2(512ml)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌16h。通過tlc監(jiān)控反應(yīng)。stm完全消耗后，用10％nahso3水溶液(1l)、之后相繼用na2co3(1l)和鹽水(1l)洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到粗化合物2而不經(jīng)進(jìn)一步純化。將粗化合物2溶解于meoh(3l)和10％koh水溶液(2l)的混合物中并在rt下攪拌過夜。除去meoh后，用6mhcl酸化混合物至ph＝3并用dcm萃取(2l×8)。將合并的dcm相用鹽水洗滌并經(jīng)naso4干燥，濃縮。通過硅膠柱(ea:pe＝6:1至ea:pe＝4:1)純化殘余物以得到為淺黃色固體的4-甲氧基苯-1,3-二醇(140g,50.5％收率)。¹hnmr(meod,400mhz):δ6.70(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.29(d,j＝3.2hz,1h,arh),6.18(dd,j＝8.8,2.8hz,1h,arh),3.73(s,3h,ch3).

4-(2,4-二羥基-5-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成：

向化合物3(15g,0.11mol)和化合物4(21g,0.13mol)在二氯乙烷(300ml)中的懸液一次性加入bf3c2h6o(15g,0.11mol)。將混合物在rt下攪拌4h。靜置過夜后，將反應(yīng)混合物加熱回流4h，然后回流至rt。過濾所形成的沉淀并用水和ea洗滌，干燥以提供為黃色油狀物的粗4-(2,4-二羥基-5-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯(20g,69％收率)。ms[esi,mh⁺]:268.1.

2-(7-乙酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)乙酸乙酯的合成：

將化合物5(20g,0.07mol)、ac2o(31g,0.29mol)和dbu(9g,0.55mol)的混合物加熱回流6h。冷卻至rt后，將反應(yīng)混合物溶解于dcm(400ml)中，然后將溶液用水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并濃縮以得到2-(7-乙酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)乙酸乙酯(12g,48％收率)。ms[esi,mna⁺]:356.9.

2-(7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)乙酸的合成

將化合物6(12.0g,0.036mol)在20％h2so4(80ml)中的懸液加熱回流4h。冷卻至rt后，將所形成的沉淀過濾，用水和ea洗滌，干燥以得到2-(7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)乙酸(8g,85％)。ms[esi,mna⁺]:286.8.

化合物8的合成：

在rt，向化合物7(1當(dāng)量)和hatu(1當(dāng)量)在dmf中的懸液滴加et3n(2當(dāng)量)。將混合物在rt下攪拌1h。加入胺(1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在rt下再攪拌10h。在真空下除去dmf，用meoh稀釋殘余物，過濾所形成的沉淀并用ea洗滌，干燥以得到化合物8。

化合物9的合成：

在n2下將化合物8(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)在hoac中的混合物加熱至90℃達(dá)1.5h。通過lcms監(jiān)控反應(yīng)。冷卻至rt后，在真空下除去溶劑；將殘余物通過制備-hplc純化以得到化合物9。

7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-3-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-4-氧代-4h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。12％收率。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.80(s,1h,oh),10.53(d,1h,j＝1.2hz,cho),7.68(s,1h,arh),3.97(s,3h,aroch3),3.77-3.61(m,10h),2.53(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:362.0.

7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4h-色烯-8-甲醛鹽酸鹽通過上述程序由胺a3獲得。8％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.47(s,1h,arh),6.02(s,1h,cho),3.93(s,3h,ch3),3.58-3.54(m,10h),2.95(s,3h,ch3),2.45(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:375.1.

n-乙基-2-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)乙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。9％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ10.53(d,1h,j＝0.8hz,cho),7.69(s,1h,arh),6.50(br,1h,nh),3.99(s,3h,aroch3),3.42(s,2h,ch2),3.22-3.18(m,2h,ch2),2.62(s,3h,ch3),1.09(t,3h,j＝0.8hz,ch3)。ms[esi,mh⁺]:320.1.

2-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)乙酰胺通過上述程序由胺a5獲得。9％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.21(s,1h,cho),7.26(s,1h,arh),4.14(d,2h,j＝12.4hz,ch2),3.88-3.82(m,6h,3ch2),3.67(t,4h,j＝6.0hz,2ch2),3.53(s,2h,ch2),3.40(d,2h,j＝6.0hz,ch2),3.29-3.22(m,1h),2.47(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:405.1.

n-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲酰基-7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)乙酰胺通過上述程序由胺a6獲得。8％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.26(s,1h,cho),7.32(s,1h,arh),3.88(s,3h,ch3),3.66(t,2h,j＝5.6hz,ch2),3.56(s,2h,ch2),3.37(t,2h,j＝5.6hz,ch2),2.97(s,6h,2ch3),2.50(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:363.1.

實(shí)施例70

化合物3的合成：

向化合物1(15g,0.11mol)和化合物2(21g,0.13mol)在二氯乙烷(300ml)中的懸液一次性加入bf3c2h6o(15g,0.11mol)。首先將混合物在rt攪拌4h，然后加熱至回流4h。冷卻至rt后，過濾所形成的沉淀并用水和ea洗滌，干燥以提供為黃色油狀物的粗化合物3(20g,69％收率)。

化合物4的合成：

向化合物3(38g,0.15mol)在etoh(300ml)中的懸液加入h2so4(1ml)。將混合物加熱回流4h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物并通過硅膠柱純化以得到為黃色油狀物的化合物4(30g,75％收率)。

化合物5的合成：

將化合物4(30g,0.11mol,ac2o(43.4g,0.42mol)和dbu(15g,0.10mol)的混合物加熱回流6h。冷卻至rt后，將反應(yīng)混合物溶解于dcm(400ml)中，然后用水洗滌溶液，經(jīng)na2so4干燥并濃縮以得到化合物5(19g,50％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.62(s,1h,arh),7.14(s,1h,arh),4.10(q,2h,j＝7.2hz,ch2),3.91(s,3h,ch3),2.84(t,2h,j＝7.6hz,ch2),2.60(t,2h,j＝7.6hz,ch2),2.46(s,3h,ch3),1.57(s,3h,ch3),1.22(t,3h,j＝7.2hz,ch3).

化合物6的合成：

將化合物5(19g,0.054mol)在20％h2so4(160ml)中的懸液加熱回流4h，冷卻至rt后，過濾所形成的沉淀，用水和ea洗滌，干燥以得到化合物6(12g,80％)。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.43(s,1h,arh),6.84(s,1h,arh),3.93(s,3h,aroch3),2.81(t,2h,j＝7.6hz,ch2),2.53(q,2h,j＝7.6hz,ch2),2.47(s,3h,ch3).

化合物7的合成：

在rt，向化合物6(1當(dāng)量)和hatu(1.05當(dāng)量)在dmf中的懸液滴加et3n(1.1當(dāng)量)。然后將混合物在rt下攪拌1h。加入胺(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在rt下再攪拌10h。在真空下除去dmf。用meoh稀釋殘余物，過濾所形成的沉淀并用ea洗滌，干燥以得到化合物7。

化合物8的合成：

在n2下，將化合物7(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)在hoac中的混合物在120℃加熱1.5h。通過lcms監(jiān)控反應(yīng)混合物。冷卻至rt后，在真空下除去溶劑；通過制備-hplc純化殘余物以得到化合物8。

3-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。9％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.78(s,1h,oh),10.54(s,1h,cho),7.72(s,1h,arh),6.03(br,1h,nh),4.00(s,3h,aroch3),3.42(s,4h,2ch2),3.31(s,3h,och3),2.89(t,j＝6.8hz,2h,ch2),2.55-2.51(m,5h)。ms[esi,mh⁺]:364.0.

7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-4-氧代-4h-色烯-8-甲醛鹽酸鹽通過上述程序由胺a3獲得。13％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.12(s,1h,cho),7.15(s,1h,arh),4.62(m,1h),4.28(m,1h),3.82(s,3h,aroch3),3.63(m,3h),3.24(m,1h),3.12(m,2h,ch2),2.98(s,3h,nch3),2.66(m,4h),2.43(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:389.3

n-乙基-3-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。9％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.78(s,1h,oh),10.51(s,1h,cho),7.67(s,1h,arh),6.21(br,1h,nh),3.97(s,3h,aroch3),3.25(q,j＝7.2hz,2h,ch2),2.86(t,2h,j＝7.2hz,ch2),2.53(m,5h),1.08(t,3h,j＝7.2hz,ch3)。ms[esi,mh⁺]:334.1.

3-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)丙酰胺鹽酸鹽通過上述程序由胺a5獲得。12％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.07(s,1h,cho),7.10(s,1h,arh),4.13(d,2h,j＝12.0hz,ch2),3.86(d,2h,j＝12.0hz,ch2),3.78(s,3h,aroch3),3.62(m,4h,2ch2),3.34(t,2h,j＝6.0hz,ch2),3.23(q,2h,j＝12.0hz,ch2),2.68(t,2h,j＝8.0hz,ch2),2.43(m,5h)。ms[esi,mh⁺]:419.2

n-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲?；?7-羥基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)丙酰胺鹽酸鹽通過上述程序由胺a6獲得。11％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.10(s,1h,cho),7.15(s,1h,arh),3.80(s,3h,aroch3),3.58(t,j＝6.0hz,2h,ch2),3.30(t,2h,j＝6.0hz,ch2),2.94(s,6h,2ch3),2.70(t,2h,j＝6.8hz,ch2),2.41(m,5h)。ms[esi,mh⁺]:377.1.

實(shí)施例71

化合物3的合成：

將戊二酸酐溶于3000ml1.2-dce中，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，在攪拌下于0℃滴加alcl3(138.3g,1.04mol)，于30分鐘內(nèi)將上述懸液從滴液漏斗加至化合物1(110.4g,0.8mol)在600ml1,2-dce中的溶液。將混合物溶液在rt攪拌30min，tlc(pe:ea＝1:1)顯示起始材料完全消耗。將上述溶液倒入1000ml冰水中，分離有機(jī)層，用dcm萃取水層(500*3)，合并的有機(jī)層用飽和nacl洗滌(500ml*2)，經(jīng)na2so4干燥，除去溶劑以得到粗化合物2并直接用于下一步驟。

將粗化合物2在etoh(1000ml)和h2so4(10ml)中的溶液加熱回流2h，lc-ms顯示起始材料完全消耗。冷卻后，除去溶劑，過濾固體，用pe洗滌(300ml)以得到為白色固體的(160g,65％)化合物3。

ms[esi,mh⁺]:280.

化合物4的合成：

在-70℃攪拌下，向化合物3(160g,0.57mol)在干燥dcm(1900ml)中的溶液分批加入bbr3(1142g,3.42mol)，將反應(yīng)溶液在rt攪拌3h。通過在-70℃加入1000ml乙醇淬滅反應(yīng)，除去溶劑，在硅膠(pe:ea＝5:1)上對殘余物進(jìn)行色譜分析以得到為白色固體的化合物4(80g,56％)。ms[esi,mh⁺]:253.0。

化合物5的合成：

向化合物4(42.8g,0.17mol)在ac2o(69g,0.68mol)中的懸液一次性加入dbu(20.7g,0.14mol)。將溶液在120℃攪拌16h，tlc(pe:ea＝5:1)顯示起始材料完全消耗。冷卻后，將殘余物傾入500ml冰水中，用dcm萃取反應(yīng)混合物(150*3)，干燥合并的有機(jī)層，濃縮并在硅膠(pe:ea＝5:1)上色譜分析，以得到為白色固體的化合物5(40g,76％)。

化合物6的合成：

將化合物5(33g,0.103mol)在20％h2so4(500ml)中的溶液加熱至100℃過夜，冷卻后，過濾固體，用dcm洗滌三次以得到為白色固體的(20g,78％)化合物6。

化合物7的合成：

在rt，向化合物6(1當(dāng)量)和hatu(1.05當(dāng)量)在dmf中的懸液滴加et3n(1.1當(dāng)量)，在將混合物在該溫度下攪拌1h后，加入胺(1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在rt下再攪拌10h，除去dmf后，用meoh稀釋，將所形成的固體過濾并用ea洗滌，干燥以得到化合物7。

化合物8的合成：

在氮?dú)庀?，將化合?(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)在hoac中的混合物在120℃加熱1.5h。期間反應(yīng)混合物變?yōu)樯铧S色。lcms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，在減壓下除去溶劑，通過制備-hplc純化產(chǎn)物以得到化合物8。

3-(8-甲?；?7-羥基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。4.1％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ12.40(s,1h,oh),10.51(s,1h,cho),8.26(d,1h,j＝9.2hz,arh),6.93(d,1h,j＝9.2hz,arh),5.95(s,1h,oh),3.38.3.37(m,4h),3.26(s,3h,ch3),2.83(t,2h,j＝7.2hz,ch2),2.51(s,3h,ch3),2.47(t,2h,j＝7.2hz,ch2)ms[esi,mh⁺]:334.0

7-羥基-2-甲基-3-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-4-氧代-4h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。3.6％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.35(s,1h,oh),10.46(s,1h,cho),8.20(d,1h,j＝8.8hz,arh),6.89(d,1h,j＝9.2hz,arh),3.60-3.47(m,8h),2.76(t,2h,j＝7.2hz,ch2),2.58(t,2h,j＝7.2hz,ch2),2.50(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:346.0

7-羥基-2-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-4-氧代-4h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。9.2％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.95(d,1h,j＝8.8hz,arh),6.89(d,1h,j＝8.8hz,arh),6.06(s,1h,cho),3.61(br,6h),3.01(s,3h,ch3),2.81(t,2h,j＝7.6hz,ch2),2.56(t,2h,j＝3.2hz,ch2)，2.51(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:359.2

n-乙基-3-(8-甲?；?7-羥基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。4.5％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ12.36(s,1h,oh),10.46(s,1h,cho),8.21(d,1h,j＝9.2hz,arh),6.88(d,1h,j＝9.2hz,arh),5.67(d,1h,j＝10hz,oh),3.17(t,2h,j＝5.6hz,ch2),2.78(t,2h,j＝5.6hz,ch2),2.47-2.39(m,5h),1.03-0.99(m,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:304.0

n-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲?；?7-羥基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)丙酰胺通過上述程序由胺a5獲得。5.4％收率。¹hnmr(d2o,400mhz)δ10.06(s,1h,cho),7.78(d,1h,j＝8.8hz,arh),6.74(d,1h,j＝8.8hz,arh),3.56(t,2h,j＝6.0hz,ch2),3.29(t,2h,j＝6.0hz,ch2),2.91(s,6h)。2.64(t,2h,j＝7.2hz,ch2),2.40(t,2h,j＝7.2hz,ch2),2.37(s,3h,ch3,)。ms[esi,mh⁺]:347.0

3-(8-甲?；?7-羥基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a6獲得。9.2％收率。¹hnmr(d2o,400mhz)δ9.78(s,1h,cho),7.50(d,2h,j＝8.8hz,arh),6.78(d,1h,j＝9.2hz,arh),3.91(d,1h,j＝13.2hz,ch2),3.62(t,2h,j＝13.2hz,ch2),3.38(t,2h,j＝14.4hz,ch2),3.12(t,4h,j＝6.0hz,ch2),3.04-2.97(m,4h),2.41-2.13(m,7h)ms[esi,mh⁺]:389.1.

實(shí)施例72

化合物2的合成：

將乙基琥珀酰氯(18g,0.11mol)溶解于1.2-dce(1000ml)中，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，在0℃攪拌下滴加alcl3(17.3g,0.13mol)，于30分鐘的時間內(nèi)將上述懸液從滴液漏斗加入化合物1(13.8g,0.1mol)在200ml1,2-dce中的溶液，將混合物溶液在rt攪拌30min，tlc(pe:ea＝1:1)顯示起始材料完全消耗。將上述溶液傾入1000ml冰水中，分離有機(jī)層，用dcm萃取水層(500*3)，用飽和nacl(500ml*2)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)na2so4干燥，除去溶劑以得到粗化合物2(16g,60％)并直接用于下一步驟。ms[esi,mh⁺]:267.

化合物3的合成：

在-70℃攪拌下，向化合物3(23g,0.086mol)在干燥dcm(1345ml)中的溶液分批加入bbr3(173g,0.692mol)，將反應(yīng)溶液在rt攪拌3h。通過加入1000ml乙醇淬滅反應(yīng)，除去溶劑，在硅膠(pe:ea＝5:1)上對殘余物進(jìn)行色譜分析，以得到為白色固體的化合物4(12.2g,60％))。

化合物4的合成：

向化合物3(7.5g,0.032mol)在ac2o(13g,0.13mol)中的懸液一次性加入dbu(3.8g,0.025mol)。將溶液在120℃攪拌16h，tlc(pe:ea＝1:1)顯示起始材料完全消耗。冷卻后，將殘余物傾入300ml冰水中，用dcm萃取反應(yīng)混合物(150*3)，干燥合并的有機(jī)層，濃縮并在硅膠(pe:ea＝5:1)上色譜分析以得到為白色固體的化合物4(9g,92％)。ms[esi,mh⁺]:305.2

化合物5的合成：

將化合物4(9g,0.030mol)在20％h2so4(200ml)中的溶液加熱至100℃過夜，冷卻后，過濾固體，用dcm洗滌三次以得到(5g,70％)化合物5并直接用于下一步驟。ms[esi,mh⁺]:234.8

化合物6的合成：

在rt，向化合物5(1當(dāng)量)和hatu(1.05當(dāng)量)在dmf中的懸液滴加et3n(1.1當(dāng)量)，在將混合物在該溫度下攪拌1h后，加入胺(1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在rt下再攪拌10h，除去dmf后，用meoh稀釋，將形成的固體過濾并用ea洗滌，干燥以得到化合物6。

化合物7的合成：

在氮?dú)庀?，將化合?(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)在hoac中的混合物在120℃加熱1.5h。期間反應(yīng)混合物變?yōu)樯铧S色。lcms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，在減壓下除去溶劑；通過制備-hplc純化產(chǎn)物以得到化合物7。

2-(8-甲?；?7-羥基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)乙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。9.12％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.38(s,1h,oh),10.47(s,1h,cho),8.23(d,1h,j＝9.2hz,arh),6.91(d,1h,j＝9.2hzarh),3.38-3.29(m,6h),3.26(s,3h,ch3),2.54(s,3h,ch3)ms[esi,mh⁺]:320.0

7-羥基-2-甲基-3-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-4-氧代-4h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。10％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.42(br,1h,oh),10.54(s,1h,cho),8.28-8.25(m,1h,arh),6.97-6.94(m,1h,arh),3.74-3.58(m,10h),2.54(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:332.1

7-羥基-2-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。7.3％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.96(d,1h,j＝8.8hz,arh),6.92(d,1h,j＝8.8hz,arh),6.08(s,1h,cho),4.70-4.40(m,2h,ch2),3.79-3.30(m,8h),2.96(s,3h,ch3),2.47(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:345.1

n-乙基-2-(8-甲酰基-7-羥基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)乙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。9.05％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.40(br,1h,oh),10.48(s,1h,cho),8.22(d,1h,j＝9.2hz,arh),6.92(d,1h,j＝9.2hz,arh),6.43-6.36(br,1h,nh),3.35(s,2h,ch3),3.16-313(q,2h,j＝7.2hz,ch2),2.56(s,3h,ch3),1.03(t,3h,j＝7.2hzch3),ms[esi,mh⁺]:290.0.

n-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲?；?7-羥基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)乙酰胺鹽酸鹽通過上述程序由胺a5獲得。9.2％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.02(s,1h,cho),7.72(d,1h,j＝8.8hzarh),6.66(d,1h,j＝8.8hz,arh),3.47(m,2h,ch2),3.26(m,2h,ch2),3.18(m,2h,ch2),2.79(s,6h),2.28(s,3h,ch3)ms[esi,mh⁺]:333.1

2-(8-甲酰基-7-羥基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)-n-(2-嗎啉代乙基)乙酰胺通過上述程序由胺a6獲得。18.6％收率¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.32(s,1h,cho),8.00(d,1h,j＝9.2hz,arh),6.90(d,1h,j＝9.2hz,arh),4.10(m,2h,ch2),3.72(m,2h,ch2)3.55-3.09(m,8h),2.40(s,3h,ch3),ms[esi,mh⁺]:375.

實(shí)施例73

化合物2的合成：

將乙基琥珀酰氯(13.2g,0.08mol)溶解于1.2-dce(270ml)中，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，在0℃攪拌下滴加alcl3(10.7g,0.08mol)，在30分鐘的時間內(nèi)將上述懸液從滴液漏斗加至化合物1(9g,0.054mol)在1,2-dce(30ml)中的溶液，將混合物溶液在rt攪拌30min，tlc(pe:ea＝1:1)顯示起始材料完全消耗。將上述溶液傾入冰水(200ml)中，分離有機(jī)層，用dcm萃取水層(500*3)，用飽和nacl洗滌合并的有機(jī)層(500ml*2)，經(jīng)na2so4干燥，除去溶劑以得到粗化合物2并直接用于下一步驟。ms[esi,mh⁺]:297.2.

化合物3的合成：

將化合物2(46g,0.145mol)、alcl3(43g,0.324mol)在干燥dcm(240ml)中的溶液加熱至60℃達(dá)15min并加入另外的alcl3(43g,0.324mol)，然后另外加熱15min。將反應(yīng)混合物在60℃加熱2h，lc-ms檢測到起始材料完全消耗。將上述懸液傾入冰水(1000ml)中，分離有機(jī)層，將水層用dcm萃取(500ml×3)，干燥合并的有機(jī)層，濃縮并在硅膠(pe:ea＝5:1)上進(jìn)行色譜分析以得到為白色固體的化合物3(8g,21％)。ms[esi,mh⁺]:269.2

化合物4的合成：

向化合物3(17g,0.063mol)在ac2o(25.5g,0.25mol)中的懸液一次性加入dbu(8.5g,0.056mol)。將溶液在120℃攪拌16h，tlc(pe:ea＝1:1)顯示起始材料完全消耗。冷卻至rt后，將殘余物傾入300ml冰水中，用dcm萃取反應(yīng)混合物(150*3)，干燥合并的有機(jī)層，濃縮并在硅膠(pe:ea＝5:1)上進(jìn)行色譜分析，以得到為白色固體的化合物4(10g,47.5％)。ms[esi,mh⁺]:334.8.

化合物5的合成：

將化合物4(10g,0.030mol)在20％h2so4(200ml)中的溶液加熱至100℃過夜，冷卻后，過濾固體，用dcm洗滌三次以得到(5g,63％)化合物5并直接用于下一步驟。ms[esi,mh⁺]:265.2.

化合物6的合成：

在rt，向化合物5(1當(dāng)量)和hatu(1.05當(dāng)量)在dmf中的懸液滴加et3n(1.1當(dāng)量)，在將混合物在該溫度下攪拌1h后，加入胺(1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在rt下再攪拌10h，除去dmf后，用meoh稀釋，過濾所形成的固體并用ea洗滌，干燥以得到化合物6。

化合物7的合成：

在氮?dú)庀拢瑢⒒衔?(1當(dāng)量)和hmta(4當(dāng)量)在hoac中的混合物于120℃加熱1.5h。期間反應(yīng)混合物變?yōu)樯铧S色。lcms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，在減壓下除去溶劑；通過制備-hplc純化產(chǎn)物以得到化合物6。

2-(8-甲?；?7-羥基-5-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)乙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。1.55％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.80(s,1h,oh),10.29(s,1h,cho),6.68(br,1h,nh),6.29(s,1h,arh),4.00(s,3h,och3),3.40-3.30(m,9h),2.53(s,3h,ch3),ms[esi,mh⁺]:350.2.

7-羥基-5-甲氧基-2-甲基-3-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-4-氧代-4h-色烯-8-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。3.95％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.85(br,1h,oh),10.29(s,1h,cho),6.29(s,1h,arh),3.94(s,3h,och3),3.75-3.63(m,8h),3.53(s,2h,ch2),2.47(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:362.2.

n-乙基-2-(8-甲?；?7-羥基-5-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-3-基)乙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。9.2％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.83(br,1h,oh),10.29(s,1h,cho),6.88(br,1h,nh),6.31(s,1h,arh),4.00(s,3h,och3),3.37(s,2h,ch2),3.18(q,2h,j＝7.2hz,ch2),2.55(s,3h,ch3),1.07(t,3h,j＝7.2hz,ch3),ms[esi,mh⁺]:320.2.

實(shí)施例74

化合物2的合成：

將化合物1(1當(dāng)量)和胺的混合物加熱至90℃達(dá)16h。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物以得到化合物2。

化合物3的合成：

依次向化合物1(1.0當(dāng)量)在dmf/水(4：1)中的溶液加入naoh(2.0當(dāng)量)和mei(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌3h，并且然后用etoac(200ml)和水(500ml)稀釋，用etoac萃取(200ml×2)，用鹽水洗滌(200ml)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到殘余物，并且然后通過硅膠色譜純化以得到化合物3。

化合物4的合成：

在-78℃，于10分鐘內(nèi)向化合物3(1.0當(dāng)量)在dcm中的溶液滴加bbr3(2.0當(dāng)量)在dcm中的溶液，并且然后升溫至rt并攪拌1h。在-78℃將反應(yīng)混合物用meoh淬滅，濃縮以得到殘余物，并用水(100ml)稀釋，用dcm洗滌。通過10％naoh溶液中和水層至ph＝8-9，然后用etoac萃取(200ml×3)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到化合物4。

化合物5的合成：

將化合物4(1.0當(dāng)量)和hmta(4.0當(dāng)量)在acoh中的溶液加熱至90℃達(dá)16h。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后通過制備-hplc純化以得到化合物5。

6-羥基-1-甲基-2-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-7-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。7.4％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.70(s,1h,cho),7.94(d,j＝9.2hz,1h,arh),7.22(d,j＝8.8hz,1h,arh),4.24(s,3h,nch3),3.78(t,j＝4.8hz,2h,ch2),3.73(t,j＝5.0hz,2h,ch2),3.63(t,j＝4.8hz,2h,ch2),3.57(t,j＝4.8hz,2h,ch2),3.50(t,j＝6.8hz,2h,ch2),3.18(t,j＝6.8hz,2h,ch2)。ms[esi,mh⁺]:318.2

n-乙基-3-(4-甲酰基-5-羥基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。2.0％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ10.63(s,1h,cho),7.75(d,j＝9.2hz,1h,arh),6.91(d,j＝9.2hz,1h,arh),3.87(s,3h,nch3)3.25(t,j＝7.2hz,2h,ch2),3.19-3.14(m,2h,ch2),2.76(t,j＝4.8hz,2h,ch2),1.06(t,j＝6.8hz,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:276.2.

實(shí)施例75

化合物2的合成：

于50℃將化合物1(33.6g,0.020mol)和pd/c(6.72g)在meoh(400ml)中的混合物在50psi的h2下氫化3h。濾出催化劑并濃縮濾液以得到殘余物，然后通過硅膠柱色譜純化以得到為微紅色固體的化合物2(20g,72.5％)。

化合物3的合成：

將化合物2(11g,79.7mmol)和琥珀酸酐(9.57g,95.7mmol)在二噁烷(250ml)中的混合物加熱至80℃達(dá)16h。濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后用etoh(300ml)稀釋并加入濃h2so4(5ml)。將懸液加熱至80℃達(dá)16h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，用水(200ml)稀釋，通過1mnaoh溶液中和至ph＝7-8，用dcm萃取(500×3)，用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到殘余物，并且然后通過硅膠色譜純化以得到為黃色固體的化合物3(13g,65.7％)。¹hnmr(th02877-062-1d2o,400mhz):δ7.43(d,j＝8.4hz,1h,arh),7.01(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.87-6.84(m,1h,arh),4.20-4.15(m,2h,ch2),3.83(s,3h,aroch3),3.19-3.16(m,2h,ch2)2.86-2.83(m,2h,ch2)1.26(t,j＝7.2hz,4h,ch2)。

化合物4的合成：

將化合物3(1當(dāng)量)和胺的混合物加熱至90℃達(dá)16h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物以得到化合物4(1.9g,95.4％)。

化合物5的合成：

在-78℃，于10分鐘內(nèi)向化合物4(1當(dāng)量)在dcm中的溶液滴加bbr3(2.0當(dāng)量)，并且然后升溫至rt并攪拌1h。在-78℃用meoh淬滅反應(yīng)混合物，濃縮以得到殘余物，用水(100ml)稀釋，用dcm洗滌(50ml×3)。將水層用10％naoh溶液中和至ph＝8-9，然后用etoac萃取(200ml×3)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到化合物5。

化合物6的合成：

將化合物5(1當(dāng)量)和hmta(4.0當(dāng)量)在tfa中的溶液加熱至90℃達(dá)1h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后通過制備-hplc純化以得到化合物6。

3-(4-甲?；?5-羥基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。15.4％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.33(s,1h,cho),7.82(d,j＝9.2hz,1h,arh),7.11(d,j＝8.8hz,1h,arh),3.50-3.44(m,4h,2ch2),3.38(d,j＝5.2,hz,ch2),3.27(s,3h,och3),2.92(t,j＝7.0hz,2h,ch2)ms[esi,mh⁺]:292.2

5-羥基-2-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-4-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。10.1％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ10.47(s,1h,cho),7.77(d,j＝8.8hz,1h,arh),7.05(d,j＝8.8hz,1h,arh),5.06(br,1h,nh),3.54(d,j＝4.4,4h,2ch2),3.44(t,j＝4.6hz,4h,2ch2),3.24(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.96(t,j＝7.2hz,4h,ch2)ms[esi,mh⁺]:304.2.

5-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-4-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。16％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.40(s,1h,cho),7.86(d,j＝8.8hz,1h,arh),7.17(d,j＝9.2hz,1h,arh),4.57(d,j＝7.0hz,1h),4.21(d,j＝15.6hz,1h),3.63-3.58(m3h,ch2),3.47(t,j＝6.6hz,2h,ch2),3.21(m,3h,ch2),3.11-3.09(m,2h,ch2),2.95(s,3h,nch3)；ms[esi,mh⁺]:317.2.

n-乙基-3-(4-甲?；?5-羥基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。7.2％收率。¹hnmr(md2o,400mhz):δ10.38(s,1h,cho),7.85(d,j＝8.8hz,1h,arh),7.16(d,j＝9.2hz,1h,arh),3.45(t,j＝2.8hz,2h,ch2),3.15(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.86(t,j＝7.2hz,2h,ch2),1.03-1.01(t,j＝7.2hz,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:262.0.

3-(7-甲?；?6-羥基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(2-嗎啉代乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a5獲得。14.0％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.36(s,1h,cho),7.84(d,j＝9.2hz,1h,arh),7.15(d,j＝9.2hz,1h,arh),4.10(d,j＝13.6hz,2h,ch2),3.81(d,j＝12.0hz,2h,ch2),3.64-3.57(m,4h,ch2),3.46(t,j＝7.2hz,2h,ch2),3.33(t,j＝6.2hz,2h,ch2),3.22(d,j＝5.2hz,2h,ch2),2.96(t,j＝7.0hz,2h,ch2)；ms[esi,mh⁺]:347.3.

n-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-甲?；?5-羥基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺通過上述程序由胺a6獲得。5.5％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.54(d,j＝8.8hz,1h,arh),7.07(d,j＝8.8hz,1h,arh),5.89(s,1h,conh),3.58(t,j＝5.8hz,2h,ch2),3.44(t,j＝7.0hz,2h,ch2),3.29-3.27(m,2h,ch2),2.94(t,j＝4.8hz,2h,ch2),2.92(s,6h,2nch3)；ms[esi,mh⁺]:305.2.

實(shí)施例76

化合物2的合成：

在0℃下，于30分鐘內(nèi)向nah(1.93g,48mmol)在thf(100ml)中的懸液滴加含化合物1(10g,40mmol)的thf(100ml)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌1h，并在0℃下于10分鐘內(nèi)滴加mei(6.81g,48mmol)。將混合物在rt下攪拌16h，然后傾入冰水中并用etoac萃取(1l×3)，用鹽水洗滌(100ml×3)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到為黃色固體的(9.8g,86％)化合物2。ms[esi,mh⁺]:263.1

化合物3的合成：

在-78℃下，于20分鐘內(nèi)向化合物2(10g,38mmol)在dcm(150ml)中的溶液滴加含bbr3(19g,76mmol)的dcm(50ml)。將反應(yīng)混合物升溫至rt并在rt攪拌2h，然后在-78℃下用etoh淬滅。用水(50ml)稀釋混合物，然后通過加入飽和nahco3中和至ph＝7-8，用dcm萃取(300ml×4)，用鹽水洗滌(100ml)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到殘余物，并且然后通過硅膠柱色譜純化以得到為黃色固體的化合物3(4.8g,51％)。

化合物4的合成：

將化合物3(2.47g,10mmol)和hmta(5.58g,40mmol)在tfa(120ml)中的混合物加熱至90℃達(dá)18h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，并且然后用水稀釋(100ml)，用etoac萃取(500ml×2)，用鹽水洗滌(100ml×2)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到粗產(chǎn)物，然后通過硅膠柱色譜純化以得到黃色固體并通過sfc進(jìn)一步純化以得到為黃色固體的化合物4(0.5g,18％)。

化合物5的合成：

將化合物4(0.9g,3.26mmol)和6mhcl(30ml)溶液的混合物加熱至100℃達(dá)2h。在真空下除去溶劑以得到為微紅色固體的化合物5(0.8g,86.5％)。

化合物6的合成：

向化合物5(1.0當(dāng)量)在dcm中的懸液加入pybop(1.2當(dāng)量)和diea(2.5當(dāng)量)。將混合物在rt下攪拌30min，并且然后加入胺(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌1h。除去溶劑以得到殘余物，通過制備-hplc純化以得到化合物6

3-(7-甲?；?6-羥基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。25％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ10.68(s,1h,cho),7.73(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.81(d,j＝8.4hz,1h,arh),4.02(s,3h,nch3),3.43-3.40(m,2h,ch2),3.36-3.33(m,2h,ch2),3.31-3.29(m,3h,och3),3.19(t,j＝7.4hz,2h,ch2),2.76(t,j＝7.6hz,2h,ch2)ms[esi,mh⁺]:306.2

3-(7-甲?；?6-羥基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(2-嗎啉代乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a3獲得。28.6％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.70(s,1h,cho),7.95(d,j＝9.2hz,1h,arh),7.23(d,j＝8.8hz,1h,arh),4.23(s,3h,nch3),4.12(d,j＝6.4hz,2h,ch2),3.81(t,j＝12.6hz,2h,ch2),3.64(m,4h,2ch2),3.58-3.51(m,2h,ch2),3.34(t,j＝6.2hz,2h,ch2),3.26-3.20(m,2h,ch2),2.97(t,j＝7.4hz,2h)ms[esi,mh⁺]:361.1.

6-羥基-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-7-甲醛通過上述程序由胺a5獲得。14.1％收率。¹hnmr(md2o,400mhz):δ10.69(s,1h,cho),7.93(d,j＝9.2hz,1h,arh),7.20(d,j＝9.2hz,1h,arh),4.53(t,j＝5.4hz,1h),4.22(s,4h),3.69(d,j＝8.0hz,3h,ch2),3.51(t,j＝6.2hz,2h,ch2),3.21(t,j＝7.0hz,3h,ch2),3.10(t,j＝5.2hz,2h,ch2),2.95(s,3h,nch3)；ms[esi,mh⁺]:331.3.

3-(7-甲?；?6-羥基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸:

¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.60(s,1h,cho),7.86(d,j＝9.2hz,1h,arh),7.11(d,j＝9.2hz,1h,arh),4.17(s,3h,nch3),3.48(t,j＝7.0hz,2h,ch2),3.03(t,j＝7.0hz,2h,ch2)；ms[esi,mh⁺]:249.1.

實(shí)施例77

化合物2的合成：

在℃，于1h內(nèi)向nah(14.9g,0.373mol)在dmf(1l)中的懸液滴加含化合物1(50g,0.298mol)的dmf(200ml)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌1h，并且然后加入mei(46.5g,0.328mol)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌16h，并且然后傾入冰水中。濃縮混合物以得到殘余物，用dcm(3l)稀釋，用水(200ml×2)、鹽水(200ml×2)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到為微紅色固體的化合物2(50g,92.6％)。

化合物3的合成：

于30℃下，將化合物2(40g,0.22mol)和pd/c(9.0g)在meoh(1.0l)中的混合物在40psih2下氫化16h。濾去催化劑并濃縮濾液以得到殘余物，然后通過硅膠柱色譜純化以得到為褐色固體的化合物3(30g,91％)。

化合物4的合成：

將化合物3(30g,0.197mol)和琥珀酸酐(23.7g,0.237mol)在二噁烷(500ml)中的混合物加熱至80℃達(dá)16h。濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物。將殘余物用etoh(500ml)稀釋并加入濃h2so4(10ml)。將懸液加熱至90℃達(dá)16h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，用水(400ml)稀釋，通過加入1mnaoh溶液中和至ph＝7-8，用dcm萃取(500ml×3)，用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到殘余物，并且然后通過硅膠色譜純化以得到為黃色固體的化合物4(23g,44％)。ms[esi,mh⁺]:263.2.

化合物5的合成：

在-78℃下，于20分鐘內(nèi)向化合物4(22g,0.084mol)在dcm(250ml)中的溶液滴加bbr3(42g,0.168mol)，并且然后升溫至rt并攪拌1h。將反應(yīng)混合物在-78℃用meoh淬滅，濃縮以得到殘余物，用10％naoh溶液中和至ph＝8-9，然后用etoac萃取(200ml×3)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到為黃色固體的化合物5(5.0g,24％)。¹hnmr(meod,400mhz):δ17.21(d,j＝8.4hz,1h,arh),6.94(d,j＝2.0hz,1h,arh),6.78-6.75(m,1h,arh),3.72(s,3h,nch3),3.09(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.88(t,j＝7.2hz,2h,ch2),1.18(t,j＝7.0hz,3h,ch3).

化合物6的合成：

將化合物5(5.0g,0.020mol)和hmta(11.3g,0.080mol)在tfa(150ml)中的溶液加熱至90℃達(dá)16h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物以得到殘余物，用水(100ml)稀釋，并且然后用etoac(500ml)萃取，用水(50ml×3)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)干燥na2so4以得到粗產(chǎn)物，并且然后通過硅膠柱色譜純化以得到為黃色固體的化合物6(1.3g,23.6％)。

化合物7的合成：

將化合物6(1.3g,4.71mmol)在6mhcl溶液(40ml)中的混合物加熱至90℃達(dá)1h。濃縮反應(yīng)混合物以得到為紅色固體的產(chǎn)物(1.05g,68％)。

化合物8的合成：

將化合物7(1.0當(dāng)量)、pybop(1.2當(dāng)量)和diea(2.5當(dāng)量)在dcm(3ml)中的懸液在rt下攪拌30min，然后加入胺(1.0當(dāng)量)。將混合物在rt下攪拌16h，用dcm(200ml)稀釋，用水洗滌(20ml×3)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到殘余物，然后通過制備型tlc純化以得到化合物8

3-(4-甲?；?5-羥基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。18.5％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.45(s,1h,oh),10.74(s,1h,cho),7.43(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.84(d,j＝8.4hz,1h,arh),6.65(br,1h,nh),3.76(s,3h,nch3),3.41(t,j＝3.8hz,2h,ch2),3.29(s,3h,och3),3.19(t,j＝6.8hz,2h,ch2),2.88(t,j＝6.6hz,2h,ch2)；ms[esi,mh⁺]:306.2.

5-羥基-1-甲基-2-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-4-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。24.7％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.69(s,1h,oh),10.46(s,1h,cho),8.09(d,j＝8.8hz,1h,arh),7.28(d,j＝8.8hz,1h,arh),3.98(s,3h,nch3),3.56(t,j＝4.6hz,2h,ch2),3.51(t,j＝5.0hz,2h,ch2),3.39(s,4h,2ch2),3.31(t,2h,j＝5.2hz,ch2),2.98(t,2h，j＝5.2hz,ch2)；ms[esi,mh⁺]:318.2.

3-(4-甲?；?5-羥基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(2-嗎啉代乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a5獲得。12.6％收率。¹hnmr(cdcl3400mhz):δ11.42(s,1h,oh),10.73(s,1h,cho),7.42(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.84(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.54-6.51(br,1h,nh),3.77(s,3h,nch3),3.68(t,j＝3.8hz,4h,2ch2),3.36(d,j＝5.6hz,2h,ch2),3.20(t,j＝7.0hz,2h,ch2),2.89(d,j＝7.2hz,2h,ch2),2.45(s,6h)；ms[esi,mh⁺]:361.3

5-羥基-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-4-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。6.9％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.45(s,1h,oh),10.73(s,1h,cho),7.43(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.83(d,j＝9.2hz,1h,arh),3.80(s,3h,nch3),3.63-3.58(m,4h,2ch2),3.21(t,j＝6.8hz,2h,ch2),3.03(d,j＝7.0hz,2h,ch2),2.44-2.38(m,4h,2ch2),2.31(s,3h,nch3)；ms[esi,mh⁺]:331.3.

3-(4-甲?；?5-羥基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸乙酯:¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.45(s,1h,oh),10.72(d,j＝0.4hz1h,cho),7.43(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.83(d,j＝8.8hz,1h,arh),4.18-4.13(m,2h,ch2),3.77(s,3h,nch3),3.16(t,j＝4.8hz,2h,ch2),2.99(t,j＝4.8hz,2h,ch2),1.24(t,j＝7.2hz,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:＝277.2

3-(4-甲?；?5-羥基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸:¹hnmr(d2o,400mhz):δ10.35(s,1h,cho),7.91(d,j＝8.8hz,1h,arh),7.19(d,j＝9.2hz,1h,arh),4.03(s,3h,nch3),3.49(t,j＝7.2hz,2h,ch2),3.02(t,j＝7.0hz,2h,ch2)；ms[esi,mh⁺]:249.2.

實(shí)施例78

化合物2的合成：

將化合物1(60.0g,355.0mmol)和pd/c(8g)加至ea/meoh(320ml/480ml)中。在h2(30psi)下將反應(yīng)混合物在rt下攪拌4h并通過celite襯墊過濾。濃縮濾液，提供粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用mtbe(100ml)洗滌，干燥，提供為褐色固體的化合物2(45.0g,91.1％)。

化合物3的合成：

將化合物2(32.5g,233.8mmol)和et3n(23.6g,233.8mmol)加至dcm(650ml)。滴加酰氯(38.5g,234.7mmol)在dcm(200ml)中的溶液。然后將混合物緩慢升溫至rt并攪拌3h。將反應(yīng)混合物用dcm(500ml)稀釋，用1nhcl(100ml)和鹽水(200ml×2)洗滌。將dcm層經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮，提供為褐色油狀物的粗化合物3(52.0g,～40％純度)。

化合物4的合成：

將化合物3(40.0g,149.8mmol)和ppts(12.5g,49.8mmol)加至二甲苯(600ml)。將混合物加熱至140℃達(dá)16h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱(pe:ea＝5:1)純化，提供為淺紅色固體的化合物4(10.0g,66.9％)。

化合物5的合成：

將化合物4(12.6g,50.60mmol)溶解于干燥dcm(225ml)中，冷卻至-60℃。滴加bbr3(75.6g,302.4mmol)在dcm(225ml)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物緩慢升溫至rt并再攪拌2h。在-60℃下將反應(yīng)用etoh(17ml)淬滅。濃縮反應(yīng)混合物。用h2o(200ml)稀釋殘余物，用ea萃取(100ml×3)。將合并的ea用飽和nahco3洗滌(100ml×2)，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮，通過硅膠柱(pe:ea＝3:1)純化，提供為淺黃色固體的化合物5(9.2g,77.3％)。

化合物6的合成：

將化合物5(4.0g,17.02mmol)和hmta(9.53g,68.07mmol)加至tfa(225ml)。將反應(yīng)混合物加熱至90～95℃達(dá)2h。濃縮反應(yīng)混合物。用h2o(100ml)稀釋殘余物，用ea萃取(80ml×2)。將合并的ea用飽和nahco3洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮，通過硅膠柱(pe:ea＝10:1)純化，提供為白色固體的化合物6(2.0g,44.6％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.26(s,1h,oh),10.57(s,1h,cho),7.61(d,j＝9.2hz,1h,arh),6.89(d,j＝9.2hz,1h,arh),4.17(q,j＝7.2hz,2h,ch2),3.27(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.94(t,j＝7.2hz,2h,ch2),1.26(t,j＝7.2hz,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:264.2

化合物7的合成：

將化合物6(2.0g,7.6mmol)加至thf/h2o(25ml/12ml)，加入lioh.h2o(1.16g,27.6mmol)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌30min并用1nhcl(30ml)淬滅。然后用ea(15ml×2)萃取混合物。將合并的ea用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮，提供為白色固體的化合物7(1.6g,89.4％)。¹hnmr(dmso,400mhz):δ12.39(br,1h,cooh),10.92(br,1h,oh),10.48(s,1h,-cho),7.90(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.94(d,j＝8.8hz,1h,arh),3.17(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.83(t,j＝7.2hz,2h,ch2)。ms[esi,mh⁺]:236.1

化合物8的合成：

將化合物7(1當(dāng)量)和cdi(1.1當(dāng)量)加至干燥dcm。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌0.5h。在rt下滴加胺(1eq)在dcm中的溶液。然后將反應(yīng)混合物在rt下攪拌16h。lc-ms顯示反應(yīng)完全。將混合物用dcm稀釋，用h2o洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮。通過硅膠柱純化粗產(chǎn)物，提供化合物8。

3-(4-甲?；?5-羥基苯并[d]噁唑-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a1獲得。26.8％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.25(s,1h,oh),10.57(s,1h,cho),7.60(d,j＝9.2hz,1h,arh),6.88(d,j＝9.2hz,1h,arh),6.14(br,1h,nh),3.45-3.43(m,4h,2ch2),3.33(s,3h,och3),3.30(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.81(t,j＝7.2hz,2h,ch2)。ms[esi,mh⁺]:293.2.

5-羥基-2-(3-嗎啉代-3-氧代丙基)苯并[d]噁唑-4-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。42.6％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.26(s,1h,oh),10.57(s,1h,cho),7.61(d,j＝9.2hz,1h,arh),3.73-3.63(m,4h,2ch2),3.57-3.54(m,2h,ch2),3.34-3.30(m,2h,ch2),3.32(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.96(t,j＝7.2hz,2h,ch2)。ms[esi,mh⁺]:305.2.

5-羥基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)苯并[d]噁唑-4-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。20％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ10.56(s,1h,cho),7.59(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.86(d,j＝8.8hz,1h,arh),3.66-3.63(m,2h,ch2),3.57-3.55(m,2h,ch2),3.30(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.95(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.45-2.44(m,2h,ch2),2.43-2.39(m,2h,ch2),2.31(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:318.2.

n-乙基-3-(4-甲?；?5-羥基苯并[d]噁唑-2-基)丙酰胺通過上述程序由胺a4獲得。38.9％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ10.56(s,1h,cho),7.77(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.93(d,j＝8.8hz,1h,arh),3.32(t,j＝7.2hz,2h,ch2),3.21(q,j＝7.2hz,2h,ch2),2.81(t,j＝7.2hz,2h,ch2),1.11(t,j＝7.2hz,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:263.2.

3-(4-甲?；?5-羥基苯并[d]噁唑-2-基)-n-(2-嗎啉代乙基)丙酰胺通過上述程序由胺a5獲得。10.2％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.24(s,1h,oh),10.57(s,1h,cho),7.61(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.89(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.15(br,1h,nh),3.70-3.67(m,4h,2ch2),3.40-3.35(m,2h,ch2),3.31(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.83(t,j＝7.2hz,2h,ch2),2.48-2.43(m,6h,3ch2)。ms[esi,mh⁺]:348.2.

實(shí)施例79

化合物2的合成：

將化合物1(25g,294.1mmol)和dmf(0.5ml)懸浮于dcm(250ml)中。在0℃下滴加(cocl)2(41g,323.5mmol)。之后將反應(yīng)混合物在rt下攪拌4h。濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解于干燥dcm(250ml)中。在0℃下將酰氯溶液滴加至嗎啉(28.1g,323.5mmol)和et3n(32.7g,323.5mmol)在dcm(100ml)中的溶液。然后將混合物在rt下攪拌16h并濃縮。通過硅膠柱(dcm:meoh＝20:1)純化殘余物，提供為白色固體的化合物2(18.7g,41％)。

化合物3的合成：

將化合物2(18.5g,120.1mmol)和etoh(8.3mmol)加至chcl3(120ml)，冷卻至-20℃。將hcl(氣體)鼓入混合物1h。然后將反應(yīng)混合物在rt下再攪拌1.5h。將溶劑在真空下去除。用mtbe洗滌殘余物，提供為白色固體的化合物3(14.5g,51％)。

化合物5的合成：

將化合物3(12.2g,51.5mmol)溶解于meoh(105ml)中，冷卻至0℃。滴加化合物4(6g,43.1mmol)在meoh(60ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌16h。濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱(pe:ea＝2:1)純化，提供為白色固體的化合物5(8.7g,73.1％)。

化合物6的合成：

將t-buok(4.2g,38.7mmol)懸浮于thf(100ml)，冷卻至0℃。滴加化合物5(8.7g,32.2mmol)在thf(75ml)中的溶液并攪拌1h。在0℃下滴加mei(4.7g,33.8mmol)在thf(25ml)中的溶液，然后在rt再攪拌4h。將反應(yīng)混合物用h2o淬滅，用2nhcl酸化至ph＝4，用ea萃取，濃縮。通過硅膠柱(pe:ea＝2:1)純化殘余物，提供為白色固體的化合物6(7.3g,80.2％)。

化合物7的合成：

將化合物6(5.8g,20mmol)溶解于dcm(120ml)中，冷卻至-60℃。在-60℃加入bbr3(30g,120mmol)在dcm(40ml)中的溶液。之后，將反應(yīng)混合物在rt下攪拌1h。然后用h2o淬滅反應(yīng)，用ea萃取。將合并的ea經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱(pe:ea＝1:2)純化殘余物，提供為白色固體的化合物7(3.3g,47.8％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.28(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h,arh),7.16(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.82(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h,arh),4.30(q,j＝6.8hz,1h,ch),3.75-3.55(m,8h,4ch2),1.70(d,j＝6.8hz,3h,ch3).

5-羥基-2-(1-嗎啉代-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲醛的合成：

將化合物7(1g,3.62mmol)和hmta(2.1g,14.5mmol)加至tfa(45ml)中。將反應(yīng)混合物加熱至95℃達(dá)1h。濃縮反應(yīng)混合物。相繼通過制備-hplc和制備-tlc純化殘余物，提供黃色固體的5-羥基-2-(1-嗎啉代-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲醛(200mg,12.1％)。ms[esi,mh⁺]:305.2。

實(shí)施例80

化合物2的合成：

將化合物1(100g,657mmol)和nh2oh.hcl(137g,1973mmol)加至etoh(1.5l)。將反應(yīng)混合物回流16h。濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物從dcm/pe(4:1)重結(jié)晶，提供化合物2(95g,86.4％收率)。¹hnmr(meod,400mhz):δ6.88(q,j＝1.2hz,1h,arh),6.688-6.682(m,2h),2.25(s,3h).

化合物3的合成：

將化合物2(20.0g,119.7mmol)溶解于dmf(300ml)中，冷卻至0℃。滴加pocl3(20g,131.6mmol)，保持內(nèi)部溫度低于10℃。然后將反應(yīng)混合物再攪拌1h。將h2o(1l)加至反應(yīng)混合物，用ea萃取(300ml×3)。將合并的ea濃縮。將殘余物溶解于mtbe(800ml)中，用h2o洗滌(200ml×3)。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，濃縮。將殘余物用dcm/pe(4:1)(250ml)洗滌，提供化合物3(13.5g,75.6％)。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.32(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.95(s,1h,arh),6.79(d,j＝8.8hz,1h,arh),2.56(s,3h).

5-羥基-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲醛2:將化合物3(1.5g,10.06mmol)和hmta(5.6g,40.0mmol)加至tfa(100ml)。將混合物加熱至90℃達(dá)1h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物，相繼通過制備-hplc和制備-tlc純化，提供為黃色固體的5-羥基-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲醛(20.0mg,1.1％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.27(s,1h,oh),10.58(s,1h,cho),7.60(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.88(d,j＝8.8hz,1h,arh),2.67(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:178.0.

實(shí)施例81

化合物5的合成：

將化合物4(33g,217mmol)和nh2oh.hcl(45.2g,650.3mmol)加至etoh(500ml)。將反應(yīng)混合物回流16h。濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱(pe:ea＝4:1)純化，提供化合物5(5.2g,14.3％)。

化合物6的合成：

將化合物5(5.2g,31.1mmol)溶解于dma/mecn(6ml/18ml)中，冷卻至0℃。滴加pocl3(5.2g,34.2mmol)以保持內(nèi)部溫度低于10℃，然后在rt攪拌1h。通過tlc監(jiān)控反應(yīng)。將反應(yīng)混合物傾入含有naoac(7.5g,91.4mmol)的碎冰(200ml)，攪拌5min，然后靜置30min。通過過濾收集沉淀，干燥，提供化合物6(2.9g,63％)。

6-羥基-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲醛:將化合物6(0.5g,3.3mmol)和hmta(1.88g,13.4mmol)加至tfa(40ml)。將混合物加熱至70℃達(dá)16h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物，通過制備-tlc純化，提供為黃色固體的6-羥基-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲醛(40.0mg,6.7％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.14(s,1h,oh),10.41(s,1h,cho),7.77(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.91(d,j＝8.8hz,1h,arh),2.66(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:178.0.

實(shí)施例82

化合物2的合成：

將化合物1(3.0g,23.0mmol)和原甲酸三乙酯(50ml)回流5h。冷卻至rt后，在高真空下除去原甲酸三乙酯。通過硅膠柱純化殘余物以得到為白色固體的化合物2(1.3g,38％收率)。

化合物3的合成：

將化合物2(1.2g,8.0mmol)在dcm(50ml)中的溶液冷卻至-60℃。滴加bbr3(10.0g,40.0mmol)在dcm(30ml)中的溶液以保持溫度低于-50℃。在rt將再攪拌2h后，將反應(yīng)混合物在-60℃用meoh淬滅。用dcm(200ml)稀釋反應(yīng)混合物，并且用飽和nahco3、鹽水洗滌溶液，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到為白色固體的化合物3(0.6g,60％收率)。ms[esi,mh⁺]:136.2.

5-羥基苯并[d]噁唑-4-甲醛：將化合物3(350mg,1.05mmol)和hmta(560mg,4mmol)在acoh(35ml)中的混合物在n2下加熱至90℃達(dá)1.5h。通過lcms監(jiān)控反應(yīng)。冷卻至rt后，將溶劑在真空下去除。通過制備-hplc純化殘余物以得到5-羥基苯并[d]噁唑-4-甲醛(152mg,25％收率)。¹hnmr(dmso,400mhz):δ10.99(s,1h,oh),10.53(s,1h,cho),8.86(s,1h,arh),8.00(d,1h,j＝9.2hz,arh),7.05(d,1h,j＝8.8hz,arh)。ms[esi,mh⁺]:164.1.

實(shí)施例83

化合物2的合成：

將攪拌的羅丹寧(31g,232mmol)、醋酸鈉(1.76g,21mmol)、化合物1(28.2g,232mmol)、冰醋酸(5.3ml)和甲苯(300ml)的混合物在裝備有dean和stark水分離器的圓底燒瓶中加熱回流4小時。在此期間，收集總共45ml水，并產(chǎn)生黃色沉淀。將該混合物濃縮至約其體積一半后，冷卻至5℃。過濾并收集分離出的黃色固體，提供化合物2(54.8g,100％)，而不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接進(jìn)入下一步驟。

化合物3的合成：

將化合物2(54.8g,231mmol)溶解于氫氧化鈉(46.2g,1155mmol)在水(750ml)中的溶液并保持在60-70℃達(dá)30分鐘。最后15分鐘期間，其用木炭處理并過濾。將濾液冷卻至5-10℃并在攪拌下通過滴加濃hcl酸化。收集所沉淀的固體，用水洗滌并真空干燥以得到黃色固體的化合物3(38.6g,85.7％收率)。

化合物4的合成：

將攪拌的化合物3(38.6g,195.94mmol)和碘(62.5g,244.92mmol)在干燥thf中的溶液加熱回流26h。幾乎去除thf后，將殘余物傾入水中。通過逐漸加入固體naoh將ph調(diào)節(jié)至12，并將水相用ea洗滌3次，然后將水相用濃hcl酸化至ph2。通過過濾收集所得沉淀，用水洗滌，干燥以得到為淺黃色固體的化合物4(13.5g,35％)。

化合物5的合成：

將化合物4(1.0當(dāng)量)、pybop(1.0當(dāng)量)、胺(1.0當(dāng)量)和dipea(2.0當(dāng)量)的混合物加至干燥thf。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌16h。濃縮混合物并通過柱色譜純化以得到化合物5。

化合物6的合成：

在氮?dú)庀聦⒒衔?(1.0當(dāng)量)和hmta(4.0當(dāng)量)的混合物在tfa加熱至80℃達(dá)16h。lc-ms顯示反應(yīng)完全。冷卻至rt后，將溶劑在真空下去除。通過制備-hplc純化殘余物，提供化合物6。

4-甲?；?5-羥基-n-(2-甲氧基乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺通過上述程序由胺a1獲得。10％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.02(s,1h,oh),10.56(s,1h,cho),9.00(t,1h,j＝5.6hz,nh),8.80(d,1h,j＝0.4hz,arh),8.13(dd,1h,j＝8.8,0.4hz,arh),7.14(d,1h,j＝8.8hz,arh),3.48-3.40(m,4h,ch2),3.28(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:280.1.

5-羥基-2-(嗎啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。10％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.15(s,1h,-oh),10.56(s,1h,cho),8.34(s,1h,arh),8.16(dd,1h,j＝9.2,0.8hz)7.14(d,1h,j＝8.8hz,arh),3.64(d,8h,j＝4.4hz,ch2)。ms[esi,mh⁺]:292.1.

5-羥基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-4-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。10％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ10.53(s,1h,cho),8.30(s,1h,arh),8.10(d,1h,j＝8.8hz,arh),7.10(d,1h,j＝8.8hz,arh),3.61(t,4h,j＝4.4hz,ch2),2.32(s,4h,ch2),2.17(s,3h,ch3)。ms[esi,mh⁺]:305.2.

n-乙基-4-甲酰基-5-羥基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺通過上述程序由胺a4獲得。10％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.00(s,1h,oh),10.58(s,1h,cho),8.92(t,1h,j＝5.6hz,nh),8.77(s,1h,arh),8.12(d,1h,j＝8.8hz,arh),7.14(d,1h,j＝8.8hz,arh),3.29-3.24(m,2h,ch2),1.12(t,3h,j＝7.2hz,ch3)。ms[esi,mh⁺]:250.1.

4-甲?；?5-羥基-n-(2-嗎啉代乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺通過上述程序由胺a5獲得。10％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ10.40(s,1h,cho),8.73-8.72(m,3h,arh),7.88(d,1h,j＝9.2hz,arh),6.90(d,1h,j＝9.2hz,arh),3.53(t,6h,j＝4.4hz,ch2),2.38(s,6h,ch2)。ms[esi,mh⁺]:335.2.

n-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲?；?5-羥基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺通過上述程序由胺a6獲得。10％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ10.54(s,1h,cho),8.84(t,1h,j＝5.6hz,nh),8.75(s,3h,arh),8.09(d,1h,j＝8.8hz,arh),7.12(d,1h,j＝9.2hz,arh),3.35-3.30(m,2h,ch2),2.44-2.41(m,2h,ch2),2.18(s,6h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:293.2.

實(shí)施例84

化合物2的合成：

向化合物1(5g,0.028mol)在etoh(250ml)中的溶液加入h2so4(0.5ml)。將混合物加熱回流12h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物并溶解于dcm(100ml)中。將dcm層用飽和nahco3洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到為白色固體的化合物2(5.0g,86％收率)。

化合物4的合成：

在n2下將化合物2(5g,0.024mol)和化合物3(3.7g,0.024mol)的混合物加熱至160-180℃達(dá)2h。冷卻至rt后，將反應(yīng)混合物在70℃溶解于meoh(5ml)中。然后將混合物冷卻至rt，過濾所形成的沉淀并用meoh洗滌，干燥以得到為黃色固體的化合物4(3.0g,40％收率)。

化合物5的合成：

將化合物4(3.0g,9.7mmol)在5mhcl(100ml)中的懸液在70℃下加熱2h。冷卻至rt后，將反應(yīng)混合物用水(50ml)稀釋，過濾所形成的沉淀并用水洗滌，干燥以得到化合物5(2.0g,90.5％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.72(s,1h,oh),δ10.40(s,1h,cho),9.08(br,1h,nh),7.58(d,1h,j＝9.2hz,arh),7.44(s,1h,arh),6.97(d,1h,j＝9.2hz,arh),4.41(q,2h,j＝7.2hz,ch2),1.41(t,3h,j＝7.2hz,ch3).

化合物6的合成：

向化合物5(2.0g,8.0mmol)在meoh(30ml)中的溶液加入lioh-h2o(0.5g,12.0mmol)在h2o(15ml)中的溶液。將混合物加熱至60℃達(dá)2h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物，然后用3mhcl酸化至ph＝2。過濾所形成的沉淀并用水洗滌，干燥以得到化合物6(1.6g,91.4％收率)。ms[esi,mh⁺]:206.1.

化合物7的合成：

在0℃下向化合物6(1當(dāng)量)、胺(1當(dāng)量)和pybop(1當(dāng)量)在dmf中的溶液滴加dipea(2當(dāng)量)。然后將反應(yīng)混合物在rt下攪拌過夜。lcms顯示起始材料完全消耗，濃縮反應(yīng)混合物并通過制備-hplc純化以得到化合物7。

4-甲?；?5-羥基-n-(2-甲氧基乙基)-1h-吲哚-2-甲酰胺通過上述程序由胺a1獲得。18％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ10.45(s,1h,cho),7.60(dd,1h,j＝0.8hz,j＝8.8hz,arh),7.47(d,1h,j＝1.2hz,arh),6.81(d,1h,j＝9.2hz,arh),3.53(m,4h,2ch2),3.34(s,3h,och3)；

ms[esi,mh⁺]:263.2.

5-羥基-2-(嗎啉-4-羰基)-1h-吲哚-4-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。25％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.80(s,1h,oh),10.53(s,1h,cho),10.51(s,1h,nh),7.59(dd,1h,j＝0.8hz,j＝8.8hz,arh),7.26(dd,1h,j＝0.8hz,arh),6.87(d,1h,j＝8.8hz,arh),3.73(s,4h,2ch2),3.63(m,4h,2ch2)。ms[esi,mh⁺]:275.2.

5-羥基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1h-吲哚-4-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。23.6％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ9.97(s,1h,cho),7.42(d,1h,j＝9.2hz,arh),6.91(s,1h,arh),6.63(d,1h,j＝9.2hz,arh),4.53(d,2h,j＝14.8hz,ch2),3.55-3.41(m,4h),3.09(m,2h,ch2),2.85(s,3h,nch3),.ms[esi,mh⁺]:288.2.

n-乙基-4-甲?；?5-羥基-1h-吲哚-2-甲酰胺通過上述程序由胺a4獲得。30％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.68(s,1h,oh),δ10.50(s,1h,cho),δ10.32(s,1h,nh),8.56(br,1h,nh),7.62(d,1h,j＝1.6hz,arh),7.54(d,1h,j＝4.8hz,arh),6.83(d,1h,j＝4.8hz,arh),3.24(m,2h,ch2),1.09(t,3h,j＝7.2hz,ch3)。ms[esi,mh⁺]:233.2.

4-甲?；?5-羥基-n-(2-嗎啉代乙基)-1h-吲哚-2-甲酰胺通過上述程序由胺a5獲得。22％收率。¹hnmr(d2o,400mhz):δ9.93(s,1h,cho),7.37(d,1h,j＝8.8hz,arh),6.96(s,1h,arh),6.63(d,1h,j＝8.8hz,arh),4.03(d,2h,ch2),3.78-3.67(m,4h,2ch2),3.56(d,2h,j＝12.4hz,ch2),3.35(t,2h,j＝6.0hz,ch2),3.17(t,2h,j＝11.2hz,ch2)。ms[esi,mh⁺]:318.3.

n-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲?；?5-羥基-1h-吲哚-2-甲酰胺通過上述程序由胺a6獲得。25％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ10.49(s,1h,cho),7.64(d,1h,j＝8.8hz,arh),7.52(s,1h,arh),6.85(d,1h,j＝8.8hz,arh),3.55(t,2h,j＝6.4hz,ch2),2.64(t,2h,j＝6.4hz,ch2),2.36(s,6h,2nch3).ms[esi,mh⁺]:276.2.

實(shí)施例85

化合物3的合成：

在n2下將化合物1(15.2g,0.1mol)、化合物2(16.6g,0.1mol)和k2co3(27.6g,0.2mol)在dmf(150ml)中的混合物加熱回流2h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物并溶解于dcm(100ml)中，將溶液用飽和nahco3、鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮。通過硅膠柱純化殘余物以得到為白色固體的化合物3(11.8g,62％收率)。

化合物4的合成：

在-60℃下將bbr3(40g,160.0mmol)在dcm(100ml)中溶液滴加至化合物3(9g,40.9mmol)在dcm(300ml)中的溶液。之后將反應(yīng)混合物緩慢升溫至0℃并再攪拌1h。在-60℃下將反應(yīng)混合物緩慢用etoh(10ml)淬滅。將反應(yīng)混合物用水、鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮以得到化合物4(8.8g,100％收率)。ms[esi,mh⁺]:206.1.

4-甲?；?5-羥基苯并呋喃-2-羧酸乙酯：在n2下將化合物4(5.0g,24.3mmol)和hmta(13.5g,97.0mmol)在tfa(500ml)中的混合物加熱至100℃達(dá)2h。通過lcms監(jiān)控反應(yīng)。濃縮反應(yīng)混合物，用h2o(20ml)稀釋并攪拌30min。過濾所形成的沉淀，用水洗滌，干燥以得到mnkd-227(3.0g,53.5％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.45(s,1h,oh),10.26(d,1h,j＝0.4hz,cho),7.72(s,1h,arh),7.68(d,1h,j＝9.2hz,arh),7.02(d,1h,j＝9.2hz,arh),4.40(q,2h,j＝7.2hz,ch2),1.37(t,3h,j＝7.2hz,ch3)。ms[esi,mh⁺]:235.1.

4-甲酰基-5-羥基苯并呋喃-2-羧酸:將lioh-h2o(1.26g,60mmol)在h2o(15ml)中的溶液滴加至4-甲?；?5-羥基苯并呋喃-2-羧基乙酯(4.6g,20mmol)在thf(40ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃達(dá)2h。冷卻至rt后，濃縮反應(yīng)混合物，然后用3mhcl酸化至ph＝2。過濾所形成的沉淀并用水洗滌，干燥以得到4-甲酰基-5-羥基苯并呋喃-2-羧酸(4.1g.87.8％收率)。¹hnmr(dmso,400mhz):δ10.91(s,1h,oh),10.47(s,1h,cho),7.92(d,1h,j＝0.8hz,arh),7.87(dd,1h,j＝9.2hz,0.8hz,arh),7.13(d,1h,j＝9.2hz,arh)；ms[esi,mh⁺]:207.1.

化合物5的合成：

向4-甲酰基-5-羥基苯并呋喃-2-羧酸(1當(dāng)量)、胺(1當(dāng)量)和pybop(1當(dāng)量)在dmf中的溶液滴加dipea(2當(dāng)量)，保持內(nèi)部溫度低于10℃。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌2h。通過lcms監(jiān)控反應(yīng)。濃縮反應(yīng)混合物并通過制備-hplc純化以得到化合物5。

4-甲?；?5-羥基-n-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺通過上述程序由胺a1獲得。17.6％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ10.80(s,1h,oh),10.47(s,1h,cho),8.77(t,1h,j＝5.2hz,nh),7.96(d,1h,j＝0.8hz,arh),7.81(dd,1h,j＝8.8hz,0.8hz,arh),7.06(d,1h,j＝8.8hz,arh),3.41(m,4h,2ch2),3.24(s,3h,och3)。ms[esi,mh⁺]:264.1.

5-羥基-2-(嗎啉-4-羰基)苯并呋喃-4-甲醛通過上述程序由胺a2獲得。21.7％收率。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ11.48(s,1h,oh),10.31(s,1h,cho),7.65(d,1h,j＝1.2hz,arh),7.03(d,1h,j＝9.2hz,arh),3.87-3.78(m,8h)；ms[esi,mh⁺]:276.2.

5-羥基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-4-甲醛通過上述程序由胺a3獲得。30％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.63(s,1h,arh),7.41(d,1h,j＝9.2hz,arh),6.97(dd,1h,j＝8.8hz,0.8hz,arh),5.87(d,1h,j＝0.8hz,nh),4.79(d.2h,j＝14.8hz,ch2),3.63-3.48(m,4h,2ch2),3.25-3.22(m.2h,ch2),2.96(s,3h,ch3)；ms[esi,mh⁺]:289.2.

n-乙基-4-甲?；?5-羥基苯并呋喃-2-甲酰胺通過上述程序由胺a4獲得。18.7％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ10.80(s,1h,oh),10.47(s,1h,cho),8.77(t,1h,j＝5.2hz,nh),7.94(s,1h,arh),7.80(dd,1h,j＝8.8hz,0.8hz,arh),7.08(d,1h,j＝8.8hz,arh),3.26(m,2h,ch2),1.10(t,3h,j＝7.2hz,ch3)；ms[esi,mh⁺]:234.2.

4-甲酰基-5-羥基-n-(2-嗎啉代乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺通過上述程序由胺a5獲得。21.7％收率。¹hnmr(meod,400mhz):δ7.72(d,1h,j＝1.2hz,arh),7.40(dd,1h,j＝8.8hz,1.2hz,arh),6.97(d,1h,j＝8.8hz,arh),5.87(s,1h,nh),4.08(m.2h,ch2),3.80(t,4h,j＝5.6hz,2ch2),3.68(d.2h,j＝12.0hz,ch2),3.25-3.17(m,2h,ch2)；ms[esi,mh⁺]:319.2.

n-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲酰基-5-羥基苯并呋喃-2-甲酰胺通過上述程序由胺a6獲得。25％收率。¹hnmr(dmso,400mhz):δ10.89(s,1h,oh),10.48(s,1h,cho),9.41(br,1h,nh),8.97(br,1h,nh),7.98(s,1h,arh),7.84(d,1h,j＝8.8hz,arh),7.12(d,1h,j＝9.2hz,arh),3.59(d,2h,j＝6.4hz,ch2),3.24(s,2h,ch2),2.81(s,6h,2ch3)；ms[esi,mh⁺]:277.2.

序列表

<110>上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司

<120>ire-1α抑制劑

<130>005184.00061

<150>us61/320,975

<151>2010-04-05

<160>6

<170>fastseq視窗版本4.0

<210>1

<211>15

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>人小-xbp-1mrna莖-環(huán)底物

<400>1

caguccgcaggacug15

<210>2

<211>20

<212>dna

<213>智人

<400>2

cctggttgctgaagaggagg20

<210>3

<211>21

<212>dna

<213>智人

<400>3

ccatggggagatgttctggag21

<210>4

<211>24

<212>dna

<213>智人

<400>4

ccagttggtgtaggagttgagacc24

<210>5

<211>22

<212>dna

<213>智人

<400>5

aggctatgacctgaatggcaga22

<210>6

<211>23

<212>dna

<213>智人

<400>6

cagccaggacgagcagcagcccg23